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Fachinformation zu Etoposid Fresenius:Fresenius Kabi (Schweiz) AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Etoposidum.
Hilfsstoffe
Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Ethanolum anhydricum 242 mg/1 ml (1,21 g/5 ml, 2,42 g/10 ml, 6,05 g/25 ml, 12,1 g/50 ml); Antiox.: Acidum citricum anhydricum; Conserv.: Alcohol benzylicus, 30 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit anderen Zytostatika oder als Monotherapie bei akuter myeloischer Leukämie, Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphomen in fortgeschrittenen Stadien, kleinzelligem Lungenkarzinom, Keimzelltumoren; in Reserveschemata bei einer Reihe anderer Malignome wie Chorionkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Etoposid Fresenius soll nur unter der Kontrolle eines erfahrenen Onkologen/Hämatologen verwendet werden.
Etoposid Fresenius wird nach Rekonstitution und eventueller Verdünnung als intravenöse Infusion über 5 Minuten bis 3,5 Stunden verabreicht. Etoposid Fresenius soll nicht als intravenöse Injektion im Bolus verabreicht werden. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Die Dosis hängt von der Indikation, dem Therapieschema und der individuellen Pharmakokinetik ab. Eine vorgängige Bestrahlung oder Chemotherapie mit myelosuppressiver Wirkung sollte berücksichtigt werden. Bei einer Kombinationsbehandlung muss die Dosis im Allgemeinen reduziert werden. Details sind der Spezialliteratur zu entnehmen.
In der Monotherapie beträgt die Dosis im Allgemeinen 56,8-113,6 mg/m2 Etoposidphosphat (entsprechend 50-100 mg/m2 Etoposid) an den Tagen 1-5 oder 113,6 mg/m2 Etoposidphosphat (entsprechend 100 mg/m2 Etoposid) an den Tagen 1, 3 und 5 eines Therapie-Zyklus von 3-4 Wochen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur wenige Erfahrungen vor. Bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 15-50 ml/min) ist die Dosis zu reduzieren, je nach Allgemeinzustand auf 50-75% der üblichen Dosis.
Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <15 ml/Min. gibt es keine Erfahrungen. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrie
Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht durch kontrollierte klinische Studien belegt. Etoposid Fresenius sollte bei Kindern und Jugendlichen nur im Rahmen von klinischen Studien verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Etoposidphosphat, anderen Podophyllotoxinderivaten oder einem der Hilfsstoffe; Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Knochenmarksuppression ist die häufigste unter Etoposid Fresenius beobachtete Nebenwirkung. Diese ist dosislimitierend. Der Nadir wird im Allgemeinen zwischen Tag 7 und 16 erreicht. Das Blutbild normalisiert sich meist innerhalb von drei Wochen.
Vor Therapiebeginn sowie vor und während jedem Behandlungszyklus ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Im Falle einer Thrombozytopenie <50'000/mm³ oder einer Neutropenie <500/mm³ ist die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die hämatologischen Werte normalisiert haben. Im nächsten Zyklus ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Eine Beeinträchtigung des Knochenmarks durch vorangegangene Strahlen- oder Chemotherapie ist zu berücksichtigen.
Überempfindlichkeitsreaktionen, gekennzeichnet durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe, Flush, Krampfanfälle oder Hypotonie, können während oder nach der intravenösen Infusion auftreten und sind bereits bei der ersten Verabreichung möglich. In solchen Fällen ist die Etoposid Fresenius-Infusion einzustellen und mit der sofortigen Verabreichung von Adrenergika oder, je nach Fall, Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Blutexpandern zu beginnen.
In experimentellen Anwendungen wurden, insbesondere bei Kindern, nach Verabreichung supratherapeutischer Dosierungen von Etoposid im Zusammenhang mit einer Strahlenbehandlung Fälle von akutem Nierenversagen berichtet, die in einzelnen Fallberichten über 50% der exponierten Patienten betrafen. Obwohl die Nierenfunktionsstörungen reversibel zu sein schienen, ist eine erhöhte Mortalität nicht auszuschliessen. Es besteht ein möglicher Zusammenhang mit dem in der verwendeten Darreichungsform enthaltenen Hilfsstoff Dextran 40.
Während der Anwendung von Etoposid Fresenius können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Da die Möglichkeit einer Paravasation besteht, wird während der Arzneimittelverabreichung empfohlen, die Infusionsstelle auf mögliche Infiltration genau zu überwachen. Bei Auftreten eines Paravasates ist die Infusion sofort zu stoppen. Eine spezifische Behandlung bei Paravasation ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.
Für Patienten mit niedrigem Serumalbumin besteht ein erhöhtes Risiko für eine Etoposid-bedingte Toxizität.
Unter der Behandlung mit Etoposid wurden nicht selten Sekundärmalignome beobachtet.
Etoposid Fresenius enthält die Hilfsstoffe Polysorbat 80 und Benzylalkohol. Etoposid Fresenius sollte deshalb bei Neugeborenen, insbesondere bei solchen mit Zeichen der Unreife, nicht angewendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Etoposid Fresenius mit einem Lebendvirusvakzin kann die Replikation des Impfvirus beschleunigen und/oder die unerwünschten Wirkungen des Impfvirus verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch Etoposid Fresenius unterdrückt werden können. Die Impfung eines mit Etoposid Fresenius behandelten Patienten mit einem Lebendvakzin kann zu schweren Infektionen führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Vakzine kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendvakzinen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die Kombination mit anderen Zytostatika erhöht die Myelotoxizität von Etoposidphosphat.
Eine vorangegangene Therapie mit Cisplatin kann zu einer reduzierten Clearance von Etoposid führen.
Arzneimittel mit starker Plasmaproteinbindung wie Phenylbutazon, Natriumsalicylat oder Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Proteinbindung verdrängen.
Eine gleichzeitige Therapie mit Phenytoin oder Carbamazepin ist mit einer verstärkten Clearance und reduzierter Wirksamkeit von Etoposid verbunden, und eine Therapie mit anderen Antiepileptika kann ebenfalls mit einer verstärkten Clearance und reduzierter Wirksamkeit von Etoposid verbunden sein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Antiepileptika und Etoposid Fresenius kann aufgrund von pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu einer verringerten Anfallskontrolle führen.
Eine gleichzeitige Therapie mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) kann zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) führen. Eine genaue Überwachung der INR wird empfohlen.
In präklinischen Versuchen wurde über eine Kreuzresistenz zwischen Anthrazyklinen und Etoposid berichtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lebendvakzinen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlichen systemischen Impferkrankung. Lebendvakzine werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Etoposid Fresenius kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Klinische Erfahrungen liegen nicht vor. Die Verabreichung von Etoposid Fresenius während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
Patienten beiderlei Geschlechts sollten während der gesamten Behandlung sowie den folgenden 6 Monaten ein zuverlässiges Kontrazeptivum anwenden.
Eine genetische Beratung wird empfohlen, wenn sich die Patienten nach dem Ende der Behandlung Kinder wünschen. Da Etoposid die männliche Fruchtbarkeit verringern kann, kann vor Behandlungsbeginn die Spermakonservierung für eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden.
Stillzeit
Vor der Behandlung mit Etoposid Fresenius soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Nausea und Blutdruckabfall kann Etoposid Fresenius die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkung von Etoposid Fresenius ist die dosislimitierende Knochenmarkstoxizität.
Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: akute Leukämie und andere Sekundärmalignome.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie (91%), Neutropenie (88%, Grad 4: 37%), Thrombozytopenie (23%), Anämie (72%, <80 g/l: 19%).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Apnoe, Dyspnoe, Flush, Krampfanfällen oder Blutdruckabfall.
Bei Kindern trat eine solche Überempfindlichkeitsreaktion häufiger auf.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufigkeit nicht bekannt: Tumorlyse-Syndrom (gelegentlich tödlich).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: periphere Neuropathie.
Selten: Somnolenz, Müdigkeit, Krampfanfälle.
Augenerkrankungen
Selten: vorübergehende kortikale Blindheit, Optikusneuritis.
Herzerkrankungen
Häufig: Myokardinfarkt und Arrhythmien
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutdruckabfall, Phlebitis.
Selten: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Selten: interstitielle Pneumonie/pulmonale Fibrose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen (37%), Anorexie (16%), Mucositis (11%).
Häufig: Stomatitis, Obstipation, abdominale Schmerzen, Diarrhöe, Geschmacksstörungen.
Selten: Dysphagie.
Leber-und Gallenerkrankungen
Selten: Erhöhung der Leberenzym-Werte, Lebertoxizität.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (33-44%).
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (ein Fall mit tödlichem Ausgang), Hautpigmentierung, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufigkeit nicht bekannt: Akutes Nierenversagen (wurde während der Post-Marketing Phase berichtet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (39%), Unwohlsein (39%), Schüttelfrost (24%), Fieber (24%).
Es wurde über lokale Gewebetoxizitäten nach Paravasation von Etoposid Fresenius berichtet. Infiltration von Etoposid Fresenius kann zu Schwellungen, Schmerzen, Zellulitis und Nekrosen inklusive Hautnekrosen führen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung äussert sich durch die Verstärkung der unter «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen toxischen Wirkungen, sowie durch Lebertoxizität und das Auftreten einer metabolischen Azidose.
Gesamtdosen von 2,4-3,5 g Etoposid/m2 i.v. über 3 Tage verteilt haben zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität geführt.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In einzelnen Fällen konnten mit einer Dialyse gute Ergebnisse erzielt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01CB01
Wirkungsmechanismus
Etoposidphosphat wird in vivo durch Dephosphorylierung in die aktive Wirksubstanz Etoposid (VP-16) umgewandelt. Etoposid (VP-16) ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat. Es hemmt die Topoisomerase II und blockiert den Zellzyklus im Stadium G2. Etoposid ist experimentell gegen mehrere Tiertumoren und klinisch gegen eine Reihe von Tumoren beim Menschen wirksam. Die Wirksamkeit scheint von der Verabreichungshäufigkeit resp. der Expositionsdauer abhängig zu sein. Die besten Ergebnisse werden bei wiederholter Verabreichung während 3-5 aufeinanderfolgenden Tagen erreicht.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption
Etoposidphosphat wird nach intravenöser Applikation rasch und vollständig im Plasma zu Etoposid hydrolysiert. Wie bei intravenöser Verabreichung von Etoposid bestehen grosse intra- und interindividuelle Schwankungen bei den Parametern AUC und Cmax von Etoposid.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Etoposid liegt zwischen 18 und 29 l (zwischen 7 und 17 l/m2). Nur ein geringer Teil von Etoposid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke. Die Etoposidkonzentrationen sind im normalen Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen. Vergleichbare Konzentrationen finden sich in primären Myometrium-Tumoren und in gesundem Myometrium-Gewebe. Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt. Die Plasmaproteinbindung (an Humanalbumin) liegt bei 97%.
Metabolismus
Etoposid wird in der Leber teilweise metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist die Hydroxysäure, welche durch Öffnung des Lactonrings gebildet wird. Etoposid wird auch mit Glukuronsäure oder Sulfat konjugiert; dieser Anteil beträgt etwa 5 bis 22% der Dosis.
Elimination
Die Elimination erfolgt biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 3-12 Stunden. 56% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, wobei 45% der Dosis als unverändertes Etoposid, und 44% der Dosis mit den Faeces.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz:
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die totale Clearance nicht reduziert.
Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit mässiggradig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte AUC beobachtet.
Pädiatrie:
Die Elimination von Etoposid ist bei Kindern beschleunigt.
Bei Kindern mit Niereninsuffizienz wurden Erhöhungen der SGPT-Werte mit reduzierter totaler Clearance beobachtet.

Präklinische Daten

Da Etoposidphosphat nach intravenöser Gabe im Plasma schnell und vollständig zu Etoposid hydrolysiert wird, ist anzunehmen, dass die folgenden Angaben zu Etoposid auf Etoposidphosphat übertragen werden können:
Etoposid wirkt im Tierversuch embryotoxisch und teratogen. Bei männlichen Ratten und Mäusen zeigten sich nach der Gabe von Etoposid Testisatrophie und Spermiogenesestörungen.
Etoposid wirkt im Tierversuch immunsuppressiv.
Zu Etoposid liegen aus in vitro- und in vivo-Tests positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen vor. Die Ergebnisse begründen den Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.
Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass Etoposid ein kanzerogenes Potential besitzt.

Sonstige Hinweise

Eine Durchstechflasche 5 ml enthält 1,21 g Alkohol.
Eine Durchstechflasche 10 ml enthält 2,42 g Alkohol.
Eine Durchstechflasche 25 ml enthält 6,05 g Alkohol.
Eine Durchstechflasche 50 ml enthält 12,1 g Alkohol.
Inkompatibilitäten
Etoposid Fresenius Infusionskonzentrat darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimitteln gemischt werden.
Etoposid Fresenius Infusionskonzentrat kann Hartplastikgefässe aus Acryl oder ABS (ein Polymer aus Acrylnitril, Butadien und Styrol) beschädigen. Dies wurde bei verdünnter Lösung nicht beobachtet.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine Angaben.
Haltbarkeit
Etoposid Fresenius Infusionskonzentrat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Anbruch der Stechampullen ist das Etoposid Fresenius Infusionskonzentrat 4 Wochen bei Raumtemperatur haltbar.
Die mit 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glucoselösung verdünnten Infusionslösungen sind in einer Konzentration von 0,2 mg/ml 96 Stunden und in einer Konzentration von 0,4 mg/ml 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) unter normaler Raumbeleuchtung sowohl in Glas- als auch Plastikbehältern physikalisch und chemisch stabil. Sie enthalten kein Konservierungsmittel und sollten deshalb aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls erforderlich können sie maximal 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Das Etoposid Fresenius Infusionskonzentrat wird mit einer 5% Glukoselösung, einer 0,9% Natriumchloridlösung oder einer Mischlösung auf eine Endkonzentration zwischen 0,2 und 0,4 mg/ml verdünnt. Konzentriertere Lösungen als 0,4 mg/ml zeigen beim Rühren Kristallbildung oder Ausfällung innerhalb von 5 Minuten und sollen nicht verabreicht werden. Etoposid Fresenius in einer Konzentration von 0,4 mg/ml verabreicht durch ein Infusionssystem, welches mit einer Pumpe mit peristaltischem Mechanismus verbunden ist, kann in den Schläuchen auskristallisieren. Bei Verabreichung mit einem solchen System sollte die Endkonzentration 0,2 mg/ml nicht übersteigen.
Die verdünnte Lösung wird als intravenöse Infusion i.a. über 30–60 Minuten verabreicht.
Etoposid Fresenius Infusionskonzentrat darf nicht unverdünnt und nicht als Bolusinjektion oder schnelle Infusion verabreicht werden.
Eine extravasale Verabreichung ist zu vermeiden, da dies zu schmerzhaften Entzündungen führen kann.
Handhabung von Zytostatika:
Bei der Handhabung von Etoposid Fresenius, der Zubereitung der Infusionslösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

62'997(Swissmedic).

Packungen

Etoposid Fresenius 100 mg/5 ml Infusionskonzentrat, Durchstechflasche 1 [A]
Etoposid Fresenius 200 mg/10 ml Infusionskonzentrat, Durchstechflasche 1 [A]
Etoposid Fresenius 500 mg/25 ml Infusionskonzentrat, Durchstechflasche 1 [A]
Etoposid Fresenius 1000 mg/50 ml Infusionskonzentrat, Durchstechflasche 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Fresenius Kabi (Schweiz) AG.

Stand der Information

Mai 2019.

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