Dosierung/AnwendungDie Therapie mit Gazyvaro sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Die Infusion darf nur an einem Ort, an dem alle Einrichtungen zur Durchführung von Wiederbelebungsmassnahmen sofort zur Verfügung stehen, und unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prophylaxe und Prämedikation gegen Tumorlysesyndrom (TLS)
Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
Prophylaxe und Prämedikation gegen Infusionsreaktionen (IRR)
Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden (Vorgehen siehe Tabelle 1).
Während der ersten Infusion wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid für Patienten mit FL empfohlen und ist für Patienten mit CLL und Patienten mit LN zwingend erforderlich.
Bei allen Patienten im ersten Zyklus (CLL: Tag 1 und 2, FL: Tag 1) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl > 25 x 109/l sollte vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird bei CLL nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Wenn am selben Tag wie Gazyvaro eine kortikosteroidhaltige Chemotherapie verabreicht wird, kann das Kortikosteroid oral verabreicht werden, wenn die Gabe mindestens 60 Min. vor der Gabe von Gazyvaro erfolgt. Im Falle einer oralen Verabreichung des Kortikosteroids ist eine zusätzliche Prämedikation mit einem intravenösen Kortikosteroid nicht erforderlich.
Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.
Tabelle 1: Prämedikation vor der Infusion von Gazyvaro zur Reduzierung des Risikos von Infusionsreaktionen
Indikation/ Behandlungstag/ Zyklus Patienten, bei Prämedikation Anwendung
denen eine Prämedika
tion erforderlich
ist
Zyklus 1: CLL Tag 1, Tag 2 FL Alle Patienten Intravenöses Kortiko Mindestens 1 Stunde
Tag 1 steroid1, 2 vor der Infusion
von Gazyvaro.
Orales Analgetikum/Antipyretikum3 Mindestens 30
Minuten vor der
Infusion von Gazyvar
o.
Antihistaminikum4
Alle nachfolgenden Infusionen: Patienten ohne IRR Orales Analgetikum/A Mindestens 30
CLL und FL bei der vorgängigen ntipyretikum3 Minuten vor der
Infusion Infusion von Gazyvar
o.
Patienten mit einer IRR (Grad 1 Orales Analgetikum/A Mindestens 30
oder 2) bei der vorgängigen ntipyretikum3 Minuten vor der
Infusion Infusion von Gazyvar
o.
Antihistaminikum4
Patienten mit einer IRR Grad 3 Intravenöses Kortiko Mindestens 1 Stunde
bei der vorgängigen Infusion ODER steroid1 vor der Infusion
Patienten mit einer Lymphozytenzah von Gazyvaro.
l > 25 x 109/l vor der nächsten
Behandlung
Orales Analgetikum/Antipyretikum3 Mindestens 30
Minuten vor der
Infusion von Gazyvar
o.
Antihistaminikum4
LN Alle Patienten Intravenöses Kortiko 30 bis 60 Minuten
steroid5 vor der Infusion
von Gazyvaro. Ab
Dosis 6 sollte die
Gabe von intravenöse
m Kortikosteroid
nur noch bei Patient
en erfolgen, bei
denen bei der
vorgängigen Infusion
eine IRR aufgetrete
n ist.
Orales Analgetikum/Antipyretikum6
Antihistaminikum4
1 100 mg Prednison/Prednisolon i.
v. oder 20 mg Dexamethason i. v.
oder 80 mg Methylprednisolon i.
v. Hydrocortison sollte nicht
angewendet werden, da es bei der
Senkung der IRR-Rate nicht
wirksam war. 2 Wenn am selben Tag
wie Gazyvaro eine kortikosteroidha
ltige Chemotherapie verabreicht
wird, kann das Kortikosteroid
oral verabreicht werden, wenn die
Gabe mindestens 60 Min. vor der
Gabe von Gazyvaro erfolgt. Im
Falle einer oralen Verabreichung
des Kortikosteroids ist eine
zusätzliche Prämedikation mit
einem intravenösen Kortikosteroid
nicht erforderlich. 3 z.B. 1000
mg Acetaminophen/Paracetamol 4
z.B. 50 mg Diphenhydramin 5 80 mg
Methylprednisolon i. v. 6
650–1000 mg Acetaminophen/Paraceta
mol
Chronische lymphatische Leukämie
Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden. Bei Beginn der Behandlung (erste Infusion) sollte die Gesamtdosis auf zwei Infusionsbeutel verteilt werden (Beutel 1 à 100 mg und Beutel 2 à 900 mg) (siehe "Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung und Entsorgung" ).
Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)).
Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg Obinutuzumab). Traten keine Infusionsreaktionen (IRRs) auf, kann der zweite Beutel direkt im Anschluss (Beutel 2 à 900 mg Obinutuzumab), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, beginnend mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h, verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg Obinutuzumab eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Wenn der Patient während der vorhergehenden Infusion eine IRR entwickelte, wird die Verabreichung in einer Geschwindigkeit von 25 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRRs aufgetreten sind, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um jeweils 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Follikuläres Lymphom
Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden.
Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom
Induktionstherapie
Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15):
und je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin
respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CHOP, gefolgt von 2 zusätzlichen Zyklen nur mit Gazyvaro
respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.
Erhaltungstherapie
Bisher unbehandelte Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen auf die Induktionstherapie (Gazyvaro plus Chemotherapie) sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro (1000 mg Obinutuzumab einmal alle 2 Monate) weiterbehandelt werden.
Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die nach einer Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab enthaltenden Regime ein Rezidiv entwickelt haben oder auf diese Behandlung nicht ansprechen, sollte Gazyvaro in sechs Zyklen à 28 Tage in Kombination mit Bendamustin verabreicht werden. Rezidivierte/refraktäre Patienten, die ein komplettes oder partielles Ansprechen respektive Stable disease erzielen, sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie aus 1000 mg Gazyvaro einmal alle 2 Monate weiterbehandelt werden.
Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
Die empfohlene Dosierung von Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab beträgt 90 mg/m2, intravenös verabreicht am Tag 1 und 2 in jedem der Zyklen 1-6 (Zyklen à 28 Tage).
Alle Patienten mit follikulärem Lymphom
Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6/8, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):
Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRR oder eine IRR vom Grad 1 aufgetreten ist, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR vom Grad 2 oder höher aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Gazyvaro sollte in Zyklus 1 mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit verabreicht werden. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, bei denen in Zyklus 1 keine infusionsbedingte Reaktion (IRR) mit einem Grad ≥3 auftritt, kann Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (etwa 90 Minuten) verabreicht werden.
Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom
Zyklus 2-6 oder 2-8 (Tag 1): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.
Erhaltungstherapie (Alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.
Tabelle 2: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen für die Indikationen CLL und FL
Grad 4 (lebensbedroh Infusion abbrechen und Therapie dauerhaft beenden.
lich)
Grad 3 (schwerwiegen Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. -Falls bei der
d) Standardinfusionsgeschwindigkeit IRR von Grad 3 auftreten, kann nach
Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen
Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum
Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion (IRR) verwendet
wurde) fortgesetzt werden. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis. -Falls bei Patienten mit
follikulärem Lymphom (FL) während einer Kurzinfusion IRR von Grad 3
auftreten, kann nach Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der
Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit
gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion
(IRR) verwendet wurde) und mit maximal 400 mg/h fortgesetzt werden. Wenn die
Infusion abgeschlossen werden kann, ohne dass weitere IRR von Grad 3
auftreten, muss die nächste Infusion in der Standardinfusionsgeschwindigkeit
verabreicht werden. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3
ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen. Bei Patienten mit CLL, bei
welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die
Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h
gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden.
Grad 1-2 (leicht Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln. Nach Abklingen
und mittelschwer) der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome
mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der
Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe
weiter oben: "Weitere Infusionen" ). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die
erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die
Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h
gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.
Verspätete Dosisgabe
Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; die Dosis nicht auslassen und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten. Wenn vor Zyklus 1 Tag 8 oder Zyklus 1 Tag 15 eine Toxizität auftritt, die es erforderlich macht, die Behandlung zu verschieben, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität gegeben werden. In solchen Fällen müssen alle anschliessenden Besuche sowie der Beginn von Zyklus 2 der Verzögerung bei Zyklus 1 entsprechend verlegt werden. Bei der Erhaltungstherapie den ursprünglichen Dosierungsplan beibehalten.
Lupusnephritis
Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro beträgt 1000 mg intravenös nach den Angaben in Tabelle 3.
Gazyvaro sollte in Kombination mit Mycophenolatmofetil angewendet werden.
Tabelle 3: Dosis und Infusionsgeschwindigkeit von Gazyvaro bei Patienten mit LN
Dosis Behandlungs-zeitpunk Dosis Infusionsgeschwindigkeit
t
1 Erste Infusion 1000 mg Die Infusion bei einer
Geschwindigkeit von 50 mg/h
durchführen. Die Infusionsgeschwin
digkeit kann alle 30 Minuten in
Schritten von 50 mg/h auf maximal
400 mg/h erhöht werden. Für
Informationen zur Behandlung von
IRRs, die während der Infusion
auftreten, siehe Tabelle 4.
2 Woche 2 (zwei 1000 mg Die Infusion bei einer
Wochen nach Dosis 1) Geschwindigkeit von 100 mg/h
durchführen. Die Infusionsgeschwin
digkeit kann alle 30 Minuten um
100 mg/h bis auf maximal 400 mg/h
erhöht werden.
3 Woche 24 1000 mg
4 Woche 26 (zwei 1000 mg
Wochen nach Dosis 3)
5* und nachfolgende Alle 6 Monate 1000 mg
Dosen
* Dosis 5 sollte sechs Monate nach Dosis 4 gegeben werden.
Tabelle 4: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen für die Indikation LN
Grad 4 (lebensbedroh Infusion abbrechen und Therapie dauerhaft beenden.
lich)
Grad 3 (schwerwiegen Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. -Falls bei der
d) Standardinfusionsgeschwindigkeit IRR von Grad 3 auftreten, kann nach
Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen
Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum
Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion (IRR) verwendet
wurde) fortgesetzt werden. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis. -Bei Auftreten einer
zweiten IRR von Grad 3 die Infusion abbrechen und die Therapie dauerhaft
beenden.
Grad 1-2 (leicht Die Infusionsgeschwindigkeit auf die Hälfte der Infusionsgeschwindigkeit zum
und mittelschwer) Zeitpunkt des Auftretens der Reaktion reduzieren und Symptome behandeln. Nach
Abklingen der Symptome die Infusion weitere 30 Minuten mit der reduzierten
Geschwindigkeit fortsetzen. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis.
(Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsreaktionen)
Der Zustand und das Ansprechen des Patienten sollten in Woche 76 und darüber hinaus beurteilt werden, und für die Fortsetzung der Therapie sollte eine geeignete Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden.
Versäumte oder ausgelassene Dosen
Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen – nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten. Der Verabreichungsplan ist anzupassen, um den entsprechenden Abstand zwischen den Dosen einzuhalten.
Dosisanpassungen während der Behandlung (alle Indikationen)
Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Bezüglich der Dosisanpassung von Bendamustin beachten Sie bitte die Fachinformation von Bendamustin.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei CLL, FL und LN wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (einer CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Bei Patienten mit CLL und FL ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten mit LN ≥65 Jahre wurden nicht ermittelt (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.
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