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Fachinformation zu Jardiance®:Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BK03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2-Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000-fache höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).
Weiter konnte keine hemmende Wirkung auf Glukosetransporter GLUTs gezeigt werden, welche für die Glukoseversorgung in verschiedenen Geweben verantwortlich sind.
SGLT-2 wird vorwiegend in der Niere exprimiert. Es ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich.
Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glukose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glukose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.
Die erhöhte renale Glukoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/L). Durch die renale Glukoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
Die renale Glukose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal). Nach Einnahme von 25 mg Empagliflozin beträgt die renale Glukose-Ausscheidung ca. 78 g pro Tag (entspricht rund 312 kcal).
Bei T2DM-Patienten steigt die renale Ausscheidung von Zucker im Urin nach der ersten Dosis Empagliflozin an und bleibt über das gesamte 24stündige Dosierungsintervall auf ungefähr dem gleichen Niveau.
Die erhöhte Ausscheidung von Zucker im Urin führte bei T2DM-Patienten zu einer Reduktion der Plasmaglukosespiegel.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin ist unabhängig von der Betazellfunktion und dem Insulinweg.
Klinische Wirksamkeit
Insgesamt 11250 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in 10 doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien behandelt, 3021 dieser Patienten erhielten Empagliflozin 10 mg. In vier Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in Verlängerungen dieser und anderer Studien waren die Patienten bis zu 102 Wochen lang mit Empagliflozin behandelt.
Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, Nüchtern-Plasmaglukose (NPG), Körpergewicht sowie systolischem und diastolischem Blutdruck.
Monotherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten in einer 24-wöchigen doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 1) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.
In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥8,5% führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von -1,44% für Empagliflozin 10 mg, -1,43% für Empagliflozin 25 mg, -1,04% für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01% für Plazebo.
In der doppelblinden, plazebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studie blieben die Reduktionen des HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.
Tabelle 1: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Monotherapie

Plazebo

Empagliflozin
10 mg

Empagliflozin
25 mg

Sitagliptin
100 mg

N

228

224

224

223

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)

7,91

7,87

7.86

7,85

Veränderung gegenüber Baseline1

0,08

-0,66

-0.78

-0,66

Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI)

-0,74*
(-0,90, -0,57)

-0.85*
(-1.01, -0.69)

-0,73
(-0,88, -0,59)3

N

208

204

202

200

Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Wert zu Baseline ≥7%)4

12,0

35,3

43.6

37,5

N

228

224

224

223

Körpergewicht (kg)

Baseline (Mittelwert)

78,23

78,35

77.80

79,31

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,33

-2,26

-2.48

0,18

Unterschied zu Plazebo1
(97,5% KI)

-1,93*
(-2,48, -1,38)

-2.15*
(-2.70,-1.60)

0,52
(-0,04, 1,00)3

N

228

224

224

223

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)

130,4

133,0

129.9

132,5

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,3

-2,9

-3.7

0,5

Unterschied zu Plazebo1
(95% KI)

-2,6*
(-5,2, -0,0)

-3.4*
(-6.0, -0.9)

0,8
(-1,4, 3,1)3

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
2 Last Observation Carried Forward (LOCF), Werte nach antihypertensiver Notfallbehandlung zensiert
3 95% KI
4 aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
* p<0,0001
Kombinationstherapie
Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff
Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 2). Zudem führte es im Vergleich zu Plazebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
In der doppelblinden. plazebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 52 bestehen.
Tabelle 2: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)

Jardiance
als Zusatz zu Metformin

Plazebo

Empagliflozin
10 mg

Empagliflozin
25 mg

N

207

217

213

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)

7,90

7,94

7,86

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,13

-0,70

-0,77

Unterschied zu Plazebo1
(97,5% KI)

-0,57*
(-0,72, -0,42)

-0,64*
(-0,79, -0,48)

N

184

199

191

Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2

12,5

37,7

38,7

N

207

217

213

Körpergewicht (kg)

Baseline (Mittelwert)

79,73

81,59

82,21

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,45

-2,08

-2,46

Unterschied zu Plazebo1
(97,5% KI)

-1,63*
(-2,17, -1,08)

-2,01*
(-2,56, -1,46)

N

207

217

213

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)

128,6

129,6

130,0

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,4

-4,5

-5,2

Unterschied zu Plazebo1
(95% KI)

-4,1* (-6,2, -2,1)

-4.8* (-6.9, -2.7)


Jardiance
als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Plazebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

N

225

225

216

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)

8,15

8,07

8,10

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,17

-0,82

-0,77

Unterschied zu Plazebo1
(97,5% KI)

-0,64*
(-0,79, -0,49)

-0,59*
(-0,74, -0,44)

N

216

209

202

Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2

9,3

26,3

32,2

N

224

225

215

NPG (mg/dl) [mmol/l]

Baseline (Mittelwert)

151,7 [8,42]

151,0 [8,38]

156,5 [8,68]

Veränderung gegenüber Baseline1

5,5 [0,31]

-23,3 [-1,29]

-23,3 [-1,29]

Unterschied zu Plazebo1
(95% KI)

-28,8
(-34,3, -23,4)
[-1,60
(-1,90, -1,30)]

-28,8
(-34,3, -23,3)
[-1,60
(-1,90, -1,29)]

N

225

225

216

Körpergewicht (kg)

Baseline (Mittelwert)

76,23

77,08

77,50

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,39

-2,16

-2,39

Unterschied zu Plazebo1
(97,5% KI)

-1,76*
(-2,25, -1,28)

-1,99*
(-2,48, -1,50)

N

225

225

216

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)

128,8

128,7

129,3

Veränderung gegenüber Baseline1

-1,4

-4,1

-3,5

Unterschied zu Plazebo1
(95% KI)

-2,7
(-4,6, -0,8)

-2,1
(-4,0, -0,2)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
2 aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
* p<0,0001
Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin
Bei Patienten mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin führte eine 24-wöchige Behandlung mit 10 mg Empagliflozin zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Werts, der NPG sowie des Körpergewichts im Vergleich zu Plazebo (Hintergrundtherapie Linagliptin 5 mg und Metformin). (Tabelle 3).
Tabelle 3: Wirksamkeitsparameter zum Vergleich zwischen Empagliflozin und Plazebo als Zusatztherapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg

Metformin + Linagliptin 5 mg

Empagliflozin 10 mg1

Plazebo2

HbA1c (%) – 24 Wochen3

N

109

106

Baseline (Mittelwert)

7,97

7,96

Veränderung gegenüber Baseline
(adjustierter Mittelwert)

-0,65

0,14

Unterschied zu Plazebo adjustierter Mittelwert
(95% KI)2

-0,79
(-1,02, -0,55)
p<0,0001

NPG (mg/dL) – 24 Wochen3

N

109

106

Baseline (Mittelwert)

167,9

162,9

Veränderung gegenüber Baseline
(adjustierter Mittelwert)

-26,3

6,1

Unterschied zu Plazebo adjustierter Mittelwert (95% KI)

-32,4
(-41,7, -23,0)
p<0,0001

Körpergewicht – 24 Wochen3

N

109

106

Baseline (Mittelwert) in kg

88,4

82,3

Veränderung gegenüber Baseline (adjustierter Mittelwert)

-3,1

-0,3

Unterschied zu Plazebo (adjustierter Mittelwert) (95% KI)1

-2,8
(-3,5, -2,1)
p<0,0001

1 Patienten, die in die Gruppe mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
2 Patienten, die in die Plazebogruppe randomisiert wurden, erhielten Plazebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
3 Das für das Full Analysis Set (OC) angewendete MMRM-Modell umfasst HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD-Formel), geographische Region, Untersuchungstermin, Therapie und zeitabhängigen Behandlungseffekt (treatment-by-visit-interaction). Für die NPG ist auch der NPG-Ausgangswert enthalten. Für das Gewicht ist auch der Gewichtsausgangswert enthalten.
Add-on-Therapie zu Insulin
Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert <110 mg/dl zu erreichen.
Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 4).
Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.
Tabelle 4: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)

Plazebo

Empagliflozin
10 mg

Empagliflozin
25 mg

N

125

132

117

HbA1c (%) in Woche 18

Baseline (Mittelwert)

8,10

8,26

8,34

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,01

-0,57

-0,71

Unterschied zu Plazebo1
(97,5% KI)

-0,56*
(-0,78, -0,33)

-0,70*
(-0,93, -0,47)

N

112

127

110

HbA1c (%) in Woche 78

Baseline (Mittelwert)

8,09

8,27

8,29

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,02

-0,48

-0,64

Unterschied zu Plazebo1
(97,5% KI)

-0,46*
(-0,73, -0,19)

-0,62*
(-0,90, -0,34)

N

112

127

110

Dosis Basalinsulin (IE/Tag) in Woche 78

Baseline (Mittelwert)

47,84

45,13

48,43

Veränderung gegenüber Baseline1

5,45

-1,21

-0,47

Unterschied zu Plazebo1
(97,5% KI)

-6,66**
(-11,56, -1,77)

-5,92**
(-11,00, -0,85)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
* p <0,0001
** p <0,025
Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glukosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glukosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 5).
Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme der NPG und des Körpergewichts.
Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer plazebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin

Plazebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

N

188

186

189

HbA1c (%) in Woche 18

Baseline (Mittel)

8,33

8,39

8,29

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,50

-0,94

-1,02

Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI)

-0,44*
(-0,61, -0,27)

-0,52*
(-0,69, -0,35)

N

115

119

118

HbA1c (%) in Woche 522

Baseline (Mittel)

8,25

8,40

8,37

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,81

-1,18

-1,27

Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI)

-0,38***
(-0,62, -0,13)

-0,46*
(-0,70, -0,22)

N

113

118

118

Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen

26,5

39,8

45,8

N

115

118

117

Insulindosis (IU/Tag) in Woche 522

Baseline (Mittel)

89,94

88,57

90,38

Veränderung gegenüber Baseline1

10,16

1,33

-1,06

Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI)

-8,83#
(-15,69, -1,97)

-11,22**
(-18,09, -4,36)

N

115

119

118

Körpergewicht (kg) in Woche 522

Baseline (Mittel)

96,34

96,47

95,37

Veränderung gegenüber Baseline1

0,44

-1,95

-2,04

Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI)

-2,39*
(-3,54, -1,24)

-2,48*
(-3,63, -1,33)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen
* p-Wert <0,0001
** p-Wert = 0,0003
*** p-Wert = 0,0005
# p-Wert = 0,0040
Spezifische Populationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung, 52-Wochen-Daten aus einer plazebokontrollierten Studie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu einer antidiabetischen Behandlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde in einer doppelblinden plazebokontrollierten Studie über eine Dauer von 52 Wochen untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte in Woche 24 im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c (Tabelle 6) und zu einer klinisch relevanten Verbesserung der NPG. Die Verbesserung von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck blieb bis zu 52 Wochen lang bestehen.
Tabelle 6: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und Nierenfunktionsstörung (Full Analysis Set) nach 24 Wochen (LOCF)

Plazebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin
25 mg

Plazebo

Empagliflozin
25 mg

eGFR ≥60 bis
<90 ml/min/1,73 m²

eGFR ≥30 bis
<60 ml/min/1,73 m²

N

95

98

97

187

187

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

Veränderung gegenüber Baseline1

0,06

-0,46

-0,63

0.05

-0.37

Unterschied zu Plazebo1 (95% KI)

-0,52*
(-0,72; -0,32)

-0,68*
(-0,88; -0,49)

-0.42*
(-0.56, -0.28)

N

89

94

91

178

175

Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2

6,7

17,0

24,2

7.9

12.0

N

95

98

97

187

187

Körpergewicht (kg)2

Baseline (Mittelwert)

86,00

92,05

88,06

82.49

83.22

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,33

-1,76

-2,33

-0.08

-0.98

Unterschied zu Plazebo1 (95% KI)

-1,43
(-2,09; -0,77)

-2,00
(-2,66; -1,34)

-0.91
(-1.41, -0.41)

N

95

98

97

187

187

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)

134,69

137,37

133,68

136.38

136.64

Veränderung gegenüber Baseline1

0,65

-2,92

-4,47

0.40

-3.88

Unterschied zu Plazebo1 (95% KI)

-3,57
(-6,86; -0,29)

-5,12
(-8,41; -1,82)

-4.28
(-6.88, -1.68)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
2 aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
* p<0,0001
Kardiovaskuläre Ergebnisse in Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung
Die EMPA-REG OUTCOME Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Plazebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 2,6 Jahre und mediane Beobachtungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Plazebo (n=2.333) behandelt.
Die Population war zu 72,4% kaukasisch, zu 21,6% asiatisch und zu 5,1% schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3% der Patienten waren ≥75 Jahre), 71,5% der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81% der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65% Betablocker, 43% Diuretika, 89% Antikoagulantien und 81% eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74% der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48% wendeten Insulin an und 43% erhielten einen Sulfonylharnstoff. Die EMPA-REG OUTCOME Studie war mit Ausnahme der ersten 12 Wochen nicht für die Messung der glykämischen Wirksamkeit konzipiert, sondern als Glukose-Gleichgewichtsstudie zur Bewertung des kardiovaskulären Endergebnisses ausgelegt. In den ersten 12 Wochen musste die glukosesenkende Basistherapie unverändert bleiben. Nach dieser Anfangsperiode konnte die blutzuckersenkende Behandlung gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden. Weitere Begleitmedikationen (z.B. für Hypertonie und Dyslipidämie) konnten während der gesamten Studie hinzugefügt oder verändert werden, um die beste Standardbehandlung zu erzielen.
Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen MI und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]). Alle Endpunktereignisse und Todesfälle wurden von einem unabhängigen, externen, verblindeten Expertengremium (CEC) beurteilt. Gemäss Beurteilungsvorschrift wurden kardiovaskuläre Todesfälle als tödlicher MI, tödlicher Schlaganfall, Tod aufgrund von Herzinsuffizienz (durch Progression oder kardiogenen Schock), plötzlicher Tod oder andere tödliche kardiovaskuläre Ereignisse kategorisiert.
Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Todesfälle und Gesamtmortalität
Empagliflozin war Plazebo hinsichtlich des primären Endpunkts überlegen (d.h. bewirkte eine Senkung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse). Die signifikante Reduktion des primären Endpunkts beruhte grossteils auf der deutlichen Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle (Tabelle 7 und Abbildung 1) und war nicht vollständig durch Unterschiede in der glykämischen Kontrolle der Behandlungsgruppen zu erklären. Ein präventiver Effekt wurde für alle Kategorien kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet. Gleichzeitig wurde das Risiko nicht-tödlicher Myokardinfarkte nicht statistisch signifikant gesenkt. Empagliflozin hatte keinen präventiven Effekt für Schlaganfälle, eine numerische, jedoch nicht signifikante Reduktion wurde bei tödlichen Schlaganfällen (HR 0,72 (95%-KI 0,33-1,55) beobachtet. Für nicht tödliche Schlaganfälle wurde eine numerische, jedoch nicht signifikante Erhöhung beobachtet (HR 1,24 (95%-KI 0,92-1,67) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Resultierend hauptsächlich aus der Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle (Empagliflozin bewirkte keine statistisch signifikante Reduktion der nicht-kardiovaskulären Mortalität) verbesserte sich unter Empagliflozin-Behandlung auch die Gesamtmortalität.
Tabelle 7: Behandlungseffekt in Bezug auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalität (Behandelte Population*)

Plazebo

Empagliflozin
(10 and 25 mg, gepoolt)

N

2333

4687

Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären Todesfalls, nicht-tödlichen MI oder nicht-tödlichen Schlaganfalls

282 (12,1)

490 (10,5)

Hazard Ratio vs. Plazebo (95,02%-KI)**

0,86 (0,74; 0,99)

p−Wert für Überlegenheit

0,0382

Kardiovaskuläre Todesfälle N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI)

0,62 (0,49; 0,77)

p-Wert

<0,0001

Nicht-tödliche MI N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI)

0,87 (0,70; 1,09)

p−Wert

0,2189

Nicht-tödliche Schlaganfälle N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI)

1,24 (0,92; 1,67)

p−Wert

0,1638

Gesamtmortalität N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI)

0,68 (0,57; 0,82)

p-Wert

<0,0001

Nicht-kardiovaskuläre Mortalität N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI)

0,84 (0,60; 1,16)

* d.h. Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten
** Da Daten der Studie in einer Interim-Analyse berücksichtigt wurden, gilt ein zweiseitiges 95,02-%-Konfidenzintervall, das einem p-Wert von kleiner 0,0498 für Signifikanz entspricht.
Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod/nicht-tödlicher MI/nicht-tödlicher Schlaganfall)

In einer randomisierten, plazebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.
Nüchtern-Plasma-Glukose
In vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder Add-on-Therapie zu Metformin oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zu mittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] für Empagliflozin 10 mg und von -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu Plazebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für 76 Wochen an.
Postprandialer 2-Stunden-Glukosewert
Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Plazebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l], Empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl [-2,5 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Plazebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l], Empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl [2 mmol/l].
Körpergewicht
In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (-0,24 kg für Plazebo, -2,04 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,26 kg für Empagliflozin 25 mg), die bis Woche 52 bestehen blieb (-0,16 kg für Plazebo, -1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und -2,25 kg für Empagliflozin 25 mg).
Blutdruck
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, plazebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 8). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
Tabelle 8: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)

Plazebo

Empagliflozin
10 mg

Empagliflozin
25 mg

N

271

276

276

HbA1c (%) in Woche 12

Baseline (Mittelwert)

7,90

7,87

7,92

Veränderung gegenüber Baseline1

0,03

-0,59

-0,62

Unterschied zu Plazebo1
(95% KI)

-0,62* (-0,72, -0,52)

-0,65* (-0,75, -0,55)

24-Stunden-SBD in Woche 12

Baseline (Mittelwert)

131,72

131,34

131,18

Veränderung gegenüber Baseline1

0,48

-2,95

-3,68

Unterschied zu Plazebo1
(95% KI)

-3,44* (-4,78, -2,09)

-4,16* (-5,50, -2,83)

24-Stunden-DBD in Woche 12

Baseline (Mittelwert)

75,16

75,13

74,64

Veränderung gegenüber Baseline1

0,32

-1,04

-1,40

Unterschied zu Plazebo1
(95% KI)

-1,36** (-2,15, -0,56)

-1,72* (-2,51, -0,93)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
* p <0,0001
** p <0,001
In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.
Laboratorparameter
Erhöhter Hämatokrit
In einer Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Daten von Patienten mit Diabetes, n=13402) betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,4% für Empagliflozin 10 mg und 3,6% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu -0,1% für Plazebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
Erhöhte Serumlipide
In einer Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Daten von Patienten mit Diabetes, n=13402) betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Plazebo bei Gesamtcholesterin 4,9% bzw. 5,7% versus 3,5%; bei HDL-Cholesterin 3,3% bzw. 3,6% versus 0,4%; bei LDL-Cholesterin 9,5% bzw. 10,0% versus 7,5%; bei Triglyzeriden 9,2% bzw. 9,9% versus 10,5%.

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