Pharmakokinetik

Oral und intravenös verabreichtes Tedizolidphosphat ist ein Prodrug, das von Phosphatasen rasch in Tedizolid, die mikrobiologisch aktive Wirkform, umgewandelt wird. Im Weiteren wird ausschliesslich das pharmakokinetische Profil von Tedizolid besprochen. Die Cmax und AUC von Tedizolid steigen im Dosisbereich oraler Einmalgaben von 200 bis 400 mg und im intravenösen Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportional an. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht und weisen auf eine geringfügige Wirkstoffakkumulation von ca. 30% nach wiederholter einmal täglicher oraler oder intravenöser Verabreichung hin, wie bei einer Halbwertszeit von 12 Stunden zu erwarten.
Tabelle 7: Mittelwerte (Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter von 200 mg oral oder intravenös verabreichtem Tedizolidphosphat nach Einmalgabe und wiederholter (einmal täglicher) Verabreichung

* Cmax = maximale Konzentration; Tmax = Zeit bis zur Cmax; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL = systemische Clearance; CL/F = scheinbare orale Clearance; i.v. = intravenös
† Median (Spanne)
‡ AUC ist bei Einmalgabe die AUC0-∞ (AUC vom Zeitpunkt 0 extrapoliert bis unendlich) und bei wiederholter Verabreichung die AUC0-24 (AUC vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden)
Absorption
Die nach Einmalgabe erhobenen pharmakokinetischen Ergebnisse sind für die wiederholte Verabreichung prädiktiv (siehe Tabelle 7).
Bei oraler Verabreichung von Sivextro werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Tedizolid innerhalb von ca. 3 Stunden p.a. erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist ca. 91%. Wenn Patienten von der intravenösen Formulierung auf die orale Darreichungsform umgestellt werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Tedizolid im Steady State lag bei gesunden Erwachsenen (n=8) nach intravenöser Einmalgabe von Tedizolidphosphat 200 mg zwischen 67 und 80 l.
Tedizolid dringt schnell in den interstitiellen Raum des Fettgewebes und der Skelettmuskeln vor und erreicht dort nach Gabe von Einzeldosen Expositionswerte, die mit der Exposition des freien Wirkstoffes im Plasma vergleichbar sind. In der Lunge scheint sich Tedizolid in der Flüssigkeit des Epithels und der alveolaren Makrophagen zu konzentrieren.
Die durchschnittliche Bindung von Tedizolid an menschliche Plasmaproteine beträgt ca. 70-90%.
Metabolismus
Neben Tedizolid, das ca. 95% der totalen Radioaktivität im Plasma ausmacht, wurden keine weiteren nennenswerten zirkulierenden Metaboliten gefunden. Tedizolid wurde in humanen Lebermikrosomen nicht abgebaut, was darauf schliessen lässt, dass Tedizolid vermutlich kein Substrat für CYP450-Enzyme der Leber ist.
Es sind multiple Isoformen von Sulfotransferasen (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 und SULT2A1) in vitro identifiziert worden, welche Tedizolid konjugieren können, was darauf hinweist, dass nicht ein einzelnes Isoenzym für die Elimination von Tedizolid entscheidend ist.
Elimination
Tedizolid wird in Exkreten eliminiert, in erster Linie als ein nicht im Plasma zirkulierendes Sulfatkonjugat. Nach oraler Einmalgabe von 14C-markiertem Sivextro unter Nüchternbedingungen erfolgte die Elimination überwiegend über die Leber, wobei 81,5% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und 18% im Urin wiedergefunden wurden; die Elimination erfolgte dabei zum grossen Teil (>85%) innerhalb von 96 Stunden. Weniger als 3% der verabreichten Sivextro-Dosis werden als aktives Tedizolid ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Tedizolid liegt bei 10 bis 12 Stunden.
Kinetik Spezieller Patientengruppen:
Niereninsuffizienz
Nach intravenöser Einmalgabe von 200 mg Tedizolidphosphat an 8 Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von <30 ml/min/1,73 m2, war die Cmax im Wesentlichen unverändert und die AUC0-∞ um weniger als 10% verändert, jeweils im Vergleich zu 8 entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Durch Hämodialyse lässt sich Tedizolid nicht in nennenswertem Umfang aus dem systemischen Kreislauf entfernen, wie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) ermittelt wurde. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Leberinsuffizienz
Nach oraler Einmalgabe von 200 mg Sivextro ist die Pharmakokinetik von Tedizolid bei Patienten mit mässig (n=8) oder stark (n=8) eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B bzw. C) unverändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Tedizolid wurde in einer Phase-1-Studie an älteren gesunden Freiwilligen (ab 65 Jahren, mindestens 5 Probanden waren mindestens 75 Jahre alt; n=14) im Vergleich zu jüngeren Kontrollpersonen (Alter 25 bis 45 Jahre; n=14) nach oraler Einmalgabe von Sivextro 200 mg untersucht. Bei älteren Patienten ist für Sivextro keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Tedizolid wurde an jugendlichen Probanden (Alter 12 bis 17 Jahre; n=20) nach oraler oder i.v. Einmalgabe von Sivextro 200 mg untersucht. Die mittleren Cmax- und AUC0-∞-Werte bei oraler bzw. i.v. Gabe von Tedizolid 200 mg waren bei jugendlichen und gesunden erwachsenen Probanden vergleichbar.
Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Sivextro wurde an gesunden männlichen und weiblichen Probanden in klinischen Studien und in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die Pharmakokinetik von Tedizolid war bei Männern und Frauen vergleichbar. Aufgrund des Geschlechts ist bei Sivextro keine Dosierungsanpassung erforderlich.