Pharmacocinétique

Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui est transformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté ci-après. La Cmax et l'ASC du tédizolide augmentent de façon dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses uniques de 200 mg à 400 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation faible de la substance active d'environ 30% après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour, comme on peut s'y attendre avec une demi-vie d'environ 12 heures.
Tableau 7 Moyennes (écarts-types) des paramètres pharmacocinétiques après une dose unique et après des doses répétées (1× par jour) de 200 mg de phosphate de tédizolide par voie orale ou intraveineuse

* Cmax = concentration maximale; Tmax = temps jusqu'à la Cmax; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL = clairance systémique; CL/F = clairance orale apparente; i.v. = intraveineuse
† Médiane (fourchette)
‡ L'ASC lors d'une dose unique est l'ASC0-∞ (ASC du moment 0, extrapolée à l'infini), l'ASC lors de doses répétées est l'ASC0-24 (ASC de 0 à 24 heures)
Absorption
Les résultats pharmacocinétiques obtenus après une dose unique sont prédictifs pour l'administration répétée (voir le Tableau 7).
Après l'administration orale de Sivextro, les concentrations plasmatiques maximales de tédizolide sont atteintes en l'espace d'environ 3 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 91%. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors du passage de la forme intraveineuse à la forme orale.
Distribution
Le volume de distribution moyen du tédizolide à l'état d'équilibre était compris entre 67 et 80 l après l'administration intraveineuse d'une dose unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez des sujets sains (n=8).
Le tédizolide pénètre rapidement dans l'espace interstitiel des tissus adipeux et des muscles squelettiques, où il atteint des niveaux d'exposition similaires à l'exposition plasmatique au principe actif libre après l'administration de doses uniques. Dans les poumons, le tédizolide semble se concentrer dans le fluide de l'épithélium et des macrophages alvéolaires.
La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 70-90%.
Métabolisme
À part le tédizolide, qui représente environ 95% de la radioactivité totale dans le plasma, aucun autre métabolite important n'a été trouvé en circulation. Le tédizolide n'a pas été métabolisé dans les microsomes hépatiques humains, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est probablement pas un substrat des enzymes du CYP450 hépatique.
Les tests in vitro ont permis d'identifier de multiples isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1) capables de se conjuguer au tédizolide, ce qui indique que ce n'est pas une seule isoenzyme qui est décisive pour l'élimination du tédizolide.
Élimination
Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non circulant dans le plasma. Après administration à jeun d'une dose orale unique de Sivextro marqué au 14C, l'élimination s'est effectuée essentiellement par voie hépatique avec 81,5% de la dose radioactive retrouvés dans les fèces et 18% dans les urines; la majorité de l'élimination (>85%) se produisant dans les 96 heures. Moins de 3% de la dose de Sivextro administrée sont éliminés sous forme de tédizolide actif. La demi-vie d'élimination terminale du tédizolide est de 10 à 12 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients:
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose i.v. unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez 8 patients présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé DFGe <30 ml/min/1,73 m2, la Cmax n'a pas été significativement modifiée et l'ASC0-∞ a été modifiée de moins de 10% par rapport aux valeurs observées chez 8 sujets témoins sains appariés. L'hémodialyse n'entraîne pas une élimination significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m2). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou les patients sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de Sivextro, la pharmacocinétique du tédizolide n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n=8) ou sévère (n=8) (classes B et C de Child-Pugh). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique.
Patients âgés (≥65 ans)
La pharmacocinétique du tédizolide a été examinée dans une étude de phase 1 auprès de sujets sains âgés (d'au moins 65 ans, avec au moins 5 sujets ayant au moins 75 ans; n=14) en comparaison avec une population de contrôle plus jeune (âges de 25 à 45 ans; n=14) après l'administration d'une dose orale unique de 200 mg de Sivextro. Aucun ajustement de la dose de Sivextro n'est requis chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à 17 ans; n=20) après administration d'une dose orale ou i.v. unique de 200 mg de Sivextro. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0-∞ étaient comparables chez les adolescents et les sujets adultes sains après administration par voie orale ou i.v. de tédizolide de 200 mg.
Sexe
L'effet du sexe sur la pharmacocinétique de Sivextro a été évalué chez des hommes et femmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes. Aucun ajustement de la dose de Sivextro n'est nécessaire en fonction du sexe.