Präklinische Daten

Ombitasvir
Ombitasvir und seine primären inaktiven humanen Metaboliten (M29, M36) waren in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Assays, beispielsweise in bakteriellen Mutagenitätsassays, Chromosomen-aberrationstests mit Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut und In-vivo-Mikrokerntests bei der Maus, nicht genotoxisch.
In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Ombitasvir bis zur höchsten getesteten Dosis (150 mg/kg/Tag; diese Dosis entsprach einer ca. 26 Mal höheren Exposition (AUC) als beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg) nicht karzinogen. Ebenso war Ombitasvir in einer 2-jährigen Studie an Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (30 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Die Ombitasvir-Expositionen waren ungefähr 16-mal höher als jene beim Menschen nach einer Dosis von 25 mg.
Ombitasvir hatte bei der Maus keinerlei Auswirkungen auf die embryofötale Lebensfähigkeit oder auf die Fertilität und war bei der Maus und beim Kaninchen nicht teratogen. Die AUC-Werte von Ombitasvir waren in diesen Studien 25 bis 28 Mal (Maus) bzw. 4 Mal (Kaninchen) höher als nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen. Auch die primären inaktiven Metaboliten von Ombitasvir beim Menschen waren bei der Maus bei einer ca. 26 Mal höheren Exposition als nach Anwendung der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen nicht teratogen.
In der Milch laktierender Ratten wurde hauptsächlich unverändertes Ombitasvir nachgewiesen, ohne dass ein Einfluss auf die gesäugten Jungen festgestellt wurde. Bei trächtigen Ratten fand eine geringfügige Übertragung von Abbauprodukten von Ombitasvir durch die Plazenta statt.
Paritaprevir/Ritonavir
Bei Paritaprevir-Expositionen, die weit über den entsprechenden klinischen Expositionen lagen, war die Gallenblase in der Maus und im Hund ein Zielorgan.
In einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest beim Menschen war Paritaprevir positiv. In einem bakteriellen Mutationstest und in zwei In-vivo-Assays zur genetischen Toxikologie (Mikrokerntest an Rattenknochenmark und Comet-Tests an Rattenleber) war Paritaprevir negativ.
In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen waren Paritaprevir/Ritonavir bis zur höchsten getesteten Dosis (300 mg/30 mg/kg/Tag; diese Dosis entsprach in Bezug auf Paritaprevir einer ca. 38 Mal höheren Exposition (AUC) als beim Menschen nach Gabe der empfohlenen Dosis von 150 mg) nicht karzinogen. Entsprechend war Paritaprevir/Ritonavir auch in einer 2-jährigen Studie bei Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (300 mg/30 mg/kg/Tag; diese Dosis entsprach in Bezug auf Paritaprevir einer ca. 8 Mal höheren Exposition (AUC) als beim Menschen nach Gabe von 150 mg) nicht karzinogen.
Paritaprevir/Ritonavir hatten bei der Ratte keinerlei Auswirkungen auf die embryofötale Lebensfähigkeit oder auf die Fertilität und waren bei der Ratte und der Maus nicht teratogen. Die AUC-Werte von Paritaprevir waren in diesen Studien ungefähr 2 bis 8 Mal (Ratte) bzw. 98 Mal (Maus) höher als nach Anwendung der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen.
In der Milch laktierender Ratten wurden hauptsächlich Paritaprevir und sein hydrolysiertes Produkt M13 nachgewiesen, ohne dass ein Einfluss auf die gesäugten Jungen festgestellt wurde. Bei trächtigen Ratten fand eine geringfügige Übertragung von Abbauprodukten von Paritaprevir durch die Plazenta statt.