Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX14
Wirkungsmechanismus
Daclatasvir ist ein pan-genotypischer Inhibitor des Nichtstrukturproteins 5A (NS5A), eines multifunktionellen Proteins, das ein wesentlicher Bestandteil des HCV-Replikationskomplexes ist. Daclatasvir hemmt sowohl die virale RNA-Replikation wie auch das Zusammenfügen der Virionen.
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Daclatasvir hemmt die Replikation der HCV-Genotypen 1a und 1b in zellbasierten Replikon-Assays, mit effektiven Konzentrationen (50% Reduktion, EC50) von 0,003-0,050 bzw. 0,001-0,009 nM je nach Assay-Verfahren. Die EC50-Werte von Daclatasvir in den Replikon-Assays betrugen 0,003-1,25 nM für die Genotypen 3a, 4a, 5a und 6a, 0,034-19 nM für den Genotyp 2a sowie 0,020 nM für den infektiösen Genotyp 2a (JFH-1).
In Untersuchungen mittels zellbasierter HCV-Replikationssysteme zeigte Daclatasvir mit folgenden Substanzen additive bis synergistische Interaktionen: Interferon alfa, HCV-Nichtstrukturprotein 3 (NS3) Proteaseinhibitoren, HCV-Nichtstrukturprotein 5B (NS5B) nicht nukleosidische Inhibitoren und HCV-NS5B-Nukleosidanaloga.
Es wurde kein Antagonismus der antiviralen Aktivität oder klinisch relevante antivirale Aktivität gegen eine Reihe von RNA- und DNA-Viren, einschliesslich HIV, beobachtet. Dies bestätigt, dass Daclatasvir ein spezifischer, hochselektiver HCV-Inhibitor ist.
Resistenz in Zellkulturen
Substitutionen, die bei den Genotypen 1-4 zu einer Resistenz gegenüber Daclatasvir führten, wurden in einem zellbasierten Replikonsystem in der N-terminalen 100-Aminosäurenregion von NS5A identifiziert.
L31V und Y93H waren häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1b, während M28T, L31V/M, Q30E/H/R und Y93C/H/N häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1a waren. Diese Substitutionen verursachten eine geringgradige Resistenz (EC50 <1 nM) für den Genotyp 1b und eine höhergradige Resistenz für den Genotyp 1a (EC50 bis zu 350 nM). Die resistentesten Varianten mit einer Einzel-Aminosäuren-Substitution waren beim Genotyp 2a F28S (EC50 >300 nM) und beim Genotyp 3a Y93H (EC50 >1'000 nM). Bei Genotyp 4a wurden Substitutionen an den Amiosäuren 30 und 93 (EC50 <16 nM) häufig selektiert.
Kreuzresistenz
HCV-Replikons mit Substitutionen, die Resistenz gegen Daclatasvir vermitteln, blieben vollständig empfindlich gegenüber Interferon alfa und Anti-HCV-Wirkstoffen mit andersartigen Wirkmechanismen, wie z.B. NS3-Protease- und NS5B-Polymeraseinhibitoren (nukleosidische und nicht-nukleosidische).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In den klinischen Studien von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2,0) zur Verwendung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virologic response) war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate. Diese war definiert als HCV-RNA-Konzentration unter LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12).
Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir (60 mg 1× täglich) in Kombination mit Sofosbuvir (400 mg 1× täglich) zur Behandlung von Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion wurde in vier offenen Studien untersucht (AI444040, ALLY-3, ALLY-2 und ALLY-1).
In der Studie AI444040 erhielten 211 Erwachsene mit einer HCV Genotyp 1, 2 oder 3 Infektion und ohne Zirrhose Daclatasvir und Sofosbuvir, mit oder ohne Ribavirin. Unter den 167 Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 waren 126 therapienaiv und 41 hatten auf eine vorausgegangene Behandlung mit einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir) nicht angesprochen. Alle Patienten mit einer HCV Genotyp 3 Infektion (n = 18) waren therapienaiv.
Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei 82 therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 und 24 Wochen bei den anderen 85 Patienten mit HCV Genotyp 1 und bei den 18 Patienten mit HCV Genotyp 3. Die 211 Patienten in der Studie waren im Mittel (median) 54 Jahre alt (Bereich: 20 bis 70); 83% waren Kaukasier, 12% afro-amerikanischer Herkunft, 2% Asiaten und 20% waren hispanoamerikanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere Score im FibroTest (eine validierte nicht-invasive diagnostische Prüfmethode) betrug 0,460 (Bereich: 0,03 bis 0,89). Die Konversion des FibroTest-Scores in den entsprechenden METAVIR-Score legt nahe, dass 35% aller Patienten (49% der Patienten mit Versagen unter vorausgegangener Protaseinhibitor-Behandlung) eine Leberfibrose Grad ≥F3 hatten. Die meisten Patienten in dieser Studie (71%, einschliesslich 98% mit Versagen unter vorheriger Proteaseinhibitor-Behandlung) wiesen IL28B rs12979860 non-CC-Genotypen auf.
SVR12 wurde von 99% der Patienten mit HCV-Genotyp 1 und von 89% der Patienten mit HCV-Genotyp 3 (siehe auch nachfolgende Tabellen 7 und 8) erreicht. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (die Virenlastbestimmung in der Woche 4 ergab, dass 98% der Patienten auf die Behandlung ansprachen) und war nicht abhängig vom HCV-GT1-Subtyp (1a/1b), dem IL28B-Genotyp oder der Anwendung von Ribavirin. Bei den therapienaiven Patienten mit HCV-RNA-Ergebnissen in den beiden Nachbeobachtungswochen 12 und 24 lag die Übereinstimmung zwischen SVR12 und SVR24, unabhängig von der Behandlungsdauer, bei 99,2%.
Therapienaive Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, die eine 12-wöchige Behandlung erhielten, zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene, die 24 Wochen lang behandelt wurden (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Behandlungsergebnisse: Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 in Studie AI444040
DCV = Daclatasvir SOF = Sofosbuvir RBV = Ribavirin

* Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.
Für einen therapienaiven Patienten fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 als auch zum Zeitpunkt der Woche 24 nach Behandlungsende.
In Studie ALLY-3 wurde die Verabreichung der Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir während 12 Wochen bei 152 Erwachsenen mit einer HCV Genotyp 3 Infektion untersucht. 101 Patienten waren therapienaiv und 51 Patienten waren Therapieversager unter vorausgegangener antiviraler Behandlung.
Das mediane Alter war 55 Jahre (Bereich 24 bis 73), 90% der Patienten waren Kaukasier; 4% waren afro-amerikanischer Herkunft; 5% waren Asiaten; 16% hispanoamerikanischer oder lateinamerikanischer Herkunft.
Die meisten Patienten (71% hatten eine hohe Baseline-Viruslast (HCV RNA Level ≥800,000 I.E./ml). 21% der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose. Die meisten Patienten (61%) hatten IL28B rs12979860 non-CC Genotypen.
SVR12 wurde von 90% der therapienaiven Patienten und von 86% der vorbehandelten Patienten erreicht. Das Ansprechen war schnell (die Viruslast nach 4 Wochen zeigte, dass mehr als 95% der Patienten auf die Therapie ansprachen) und nicht vom IL28B Genotyp beeinflusst. Die SVR12-Rate war bei Patienten mit Zirrhose oder einem NS5A-Y93H Polymorphismus (Baseline) niedriger (siehe Tabelle 8 und «Resistenz in klinischen Studien»).
Tabelle 8: Behandlungsergebnisse, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 12 Wochen, Patienten mit HCV Genotyp 3* in der Studie ALLY-3

* Alle Patienten hatten eine HCV Genotyp 3a Infektion.
** Die meisten der vorbehandelten Patienten hatten eine Interferon-basierte Therapie, aber 7 Patienten erhielten Sofosbuvir + Ribavirin und 2 Patienten wurden mit einem Cyclophilin-Inhibitor behandelt.
*** Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war. Siehe nachfolgenden Abschnitt «Resistenz in klinischen Studien» hinsichtlich SVR-Raten bei Vorliegen oder Fehlen eines Baseline Polymorphismus.
‡ Die Bestimmung der Zirrhose erfolgte durch Leberbiopsie (METAVIR F4) bei 14 Patienten, FibroScan >14,6 kPa bei 11 Patienten oder FibroTest Score ≥0,75 und Aspartat-Aminotransferase (AST): Platelet Ratio Index (APRI) >2 bei 7 Patienten. Bei 11 Patienten fehlte der Zirrhose-Status oder war nicht schlüssig (FibroTest Score >0,48 bis <0,75 oder APRI >1 bis ≤2).
‡‡ Analyse enthält Patienten mit verfügbaren NS5A-Sequenz-Daten bei Behandlungsbeginn (Baseline).
‡‡‡ Der Rückfall war definiert als bestätigte HCV RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach nicht nachweisbarer HCV RNA am Behandlungsende.
In der Studie ALLY-2 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir bei 153 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion untersucht; 101 Patienten waren nicht HCV vorbehandelt und 52 Patienten hatten auf eine vorausgegangene HCV-Therapie nicht angesprochen. Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion waren geeignet für den Einschluss in die Studie, einschliesslich Patienten mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A). Die Dosis von Daclatasvir wurde entsprechend der gleichzeitigen antiretroviralen Therapie angepasst. Patientendemographien und Ausgangscharakteristika der Erkrankung sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Demographien und Ausgangscharakteristika in der Studie ALLY-2

SVR12 wurde insgesamt von 97% (149/153) der Patienten, die 12 Wochen mit Daclatasvir und Sofosbuvir in der Studie ALLY-2 behandelt wurden, erreicht. Die SVR-Raten waren >94% bei allen antiretroviralen Kombinationstherapieregime (cART), einschliesslich der geboosteten PI-, NNRTI- und Integraseinhibitor (INSTI)-basierten Therapien.
Die SVR-Raten waren, unabhängig von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, IL28B-Genotyp oder HCV-RNA-Ausgangslevel vergleichbar. Die Ansprechraten, je nach Vorbehandlung, sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten mit HCV/HIV Koinfektion in der Studie ALLY-2

* Die meisten HCV-vorbehandelten Patienten erhielten eine Interferon-basierte Therapie mit oder ohne NS3/4 PI Zusatztherapie. Drei Patienten erhielten Sofosbuvir + Ribavirin.
** Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.
*** Die Bestimmung der Zirrhose erfolgte durch Leberbiopsie, FibroScan >14,6 kPa oder FibroTest Score ≥0,75 und Aspartat-Aminotransferase (AST): Platelet Ratio Index (APRI) >2. Bei 5 Patienten wurde der Zirrhose-Status nicht ermittelt.
‡‡ Rückfall war definiert als bestätigte HCV RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach nicht nachweisbarer HCV RNA am Behandlungsende.
Ein dritter Behandlungsarm in der Studie ALLY-2 schloss 50 HCV-therapienaive HIV-koinfizierte Patienten ein, die Daclatasvir und Sofosbuvir 8 Wochen lang erhielten. Demographische Charakteristika und Ausgangscharakteristika dieser 50 Patienten waren im Allgemeinen vergleichbar mit denen der Patienten, die eine 12-wöchige Studienbehandlung erhielten. Die SVR-Rate der Patienten, die 8 Wochen lang behandelt wurden, war bei dieser Behandlungsdauer insgesamt 76% (38/50), und 77% (34/44) bei Patienten ohne Zirrhose.
In der Studie ALLY-1 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin bei 113 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C und Zirrhose vom Grad Child-Pugh A, B oder C (n=60) oder einem HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation (n=53) untersucht. Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion konnten in die Studie eingeschlossen werden. Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg einmal täglich, Sofosbuvir 400 mg einmal täglich und Ribavirin (600 mg Anfangsdosis) über einen Zeitraum von 12 Wochen und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach der Behandlung überwacht. Patientendemographien und Ausgangscharakteristika der Erkrankung sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: Demographie und Hauptcharakteristika der Erkrankung in der Studie ALLY-1

SVR12 wurde von 83% (50/60) der Patienten in der Zirrhose-Kohorte erreicht und von 94% (50/53) der Patienten in der Kohorte nach Lebertransplantation (Tabelle 12). Die SVR-Raten waren vergleichbar, unabhängig von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, IL28B-Genotyp oder HCV-RNA-Ausgangslevel. In der Zirrhose-Kohorte unterzogen sich 4 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom 1-71 Tage nach der Behandlung einer Lebertransplantation; 3 der 4 Patienten erhielten nach der Lebertransplantation eine 12-wöchige Verlängerung der Behandlung und 1 Patient, der vor der Transplantation 23 Tage lang behandelt wurde, erhielt keine Verlängerung der Behandlung. Alle 4 Patienten erreichten SVR12.
Tabelle 12: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose oder HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation in der Studie ALLY-1

* Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.
** Bei den Patienten mit HCV Genotyp 1 erreichten 10/11 (91%) Patienten mit Child-Pugh A, 22/24 (92%) Patienten mit Child-Pugh B und 5/10 (50%) Patienten mit Child-Pugh C eine SVR.
‡ Rückfall war definiert als bestätigte HCV RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach nicht nachweisbarer HCV RNA am Behandlungsende.
Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin
In der randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studie AI444042 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (pegIFN/RBV) in der Behandlung der chronischen HCV-Genotyp 4-Infektion bei therapienaiven Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung (einschliesslich Zirrhose) untersucht.
Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg 1× täglich (n = 82) oder Placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV während 24 Wochen. Patienten im Daclatasvir-Behandlungsarm, die nicht sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 nicht-nachweisbare HCV-RNA-Titer erreicht hatten, und alle Patienten aus dem Placebo-Behandlungsarm wurden weitere 24 Wochen mit pegIFN/RBV behandelt. Die behandelten Patienten waren im Mittel (median) 49 Jahre alt (Bereich: 20 bis 71); 77% waren Kaukasier, 19% afro-amerikanischer und 4% hispanoamerikanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. 10% der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose und 75% der Patienten wiesen IL28B rs12979860 non-CC Genotypen auf. Die Ergebnisse der Studie AI444042 sind in Tabelle 13 dargestellt. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (in der Behandlungswoche 4 hatten 91% der mit Daclatasvir behandelten Patienten eine HCV RNA <LLOQ). Die SVR12-Raten waren bei Patienten mit dem IL28B CC Genotyp höher als bei Patienten mit non-CC Genotypen und höher bei Patienten mit einer HCV-Ausgangslast unter 800'000 i.E./ml. In allen Untergruppen waren die SVR 12-Raten bei mit Daclatasvir behandelten Patienten höher als bei Patienten unter Placebo.
Tabelle 13: Behandlungsergebnisse: Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 4 in der Studie AI444042
DCV = Daclatasvir pegIFN/RBV = Peginterferon alfa/Ribavirin

* Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der Woche 12 (follow-up) nach Behandlungsende wurden als Responder beurteilt, wenn der nächst verfügbare HCV RNA-Wert <LLOQ war.
** Der Zirrhose-Status lag für 4 Patienten in der Behandlungsgruppe mit Daclatasvir und pegIFN/RBV nicht vor.
*** Virologisches Versagen während der Behandlung beinhaltet virologischen Durchbruch (bestätigter Anstieg der Viruslast um mehr als 1 log10 gegenüber dem Nadir oder jeder bestätigte HCV RNA-Titer >LLOQ nach bestätigtem «nichtnachweisbar» während der Behandlungszeit), Patienten, die durch Protokoll definierte Kriterien der Zwecklosigkeit der Behandlung erfüllten und Patienten mit entweder fehlenden HCV-Titern oder nachweisbaren HCV-Titern am Behandlungsende. Ein Rückfall war definiert als bestätigter HCV RNA-Titer ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach HCV RNA «nicht-nachweisbar» bei Behandlungsende.
Langzeit-Wirksamkeitsdaten
Begrenzte Daten sind aus einer noch laufenden Nachbeobachtungsstudie zur Beurteilung der Nachhaltigkeit des Ansprechens bis zu 3 Jahre nach der Behandlung mit Daclatasvir verfügbar. Bei Patienten, die unter Daclatasvir und Sofosbuvir (mit oder ohne Ribavirin) eine SVR12 erreichten, sind bei einer mittleren (medianen) Beobachtungszeit von 15 Monaten nach SVR12 keine Rückfälle aufgetreten. Bei Patienten, die unter Daclatasvir + pegIFN/RBV eine SVR12 erreichten, sind bei einer mittleren (medianen) Beobachtungszeit von 22 Monaten nach SVR12 bei 1% Rückfälle aufgetreten.
Resistenz in klinischen Studien
Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir:
Häufigkeit der mit NS5A-Resistenz assoziierten Varianten (RAVs) zu Studienbeginn (Baseline):
In den klinischen Studien mit Daclatasvir plus Sofosbuvir ± Ribavirin wurden zu Studienbeginn häufig NS5A-RAVs beobachtet: ungefähr 11% bei Genotyp 1-Infektion (GT1a: M28, Q30, L31 oder Y93; GT1b: L31 oder Y93), 50% bei Genotyp 2-Infektion (L31M), 8% bei Genotyp 3-Infektion (Y93H) und 71% bei Genotyp 4-Infektion (L28M oder L30R).
Einfluss der NS5A-RAVs zu Studienbeginn auf die Heilungsraten:
Aufgrund der zur Zeit beschränkten Datenlage ist es unklar ob bei gewissen Subgruppen von Patienten mit NS5A RAVs bei Behandlungsbeginn, welche mit Daclatasvir + Sofosbuvir behandelt werden, ein Risiko für ein vermindertes Ansprechen besteht:
Die oben beschriebenen NS5A-RAVs zu Studienbeginn bei 28, 30, 31 oder 93 hatten keinen wesentlichen Einfluss auf die Heilungsraten bei mit HCV Genotyp 1b, 2 oder 4 infizierten Patienten, welche mit Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirin behandelt wurden. Bei Patienten, welche mit HCV Genotyp 1a oder 3 infiziert waren, waren die SVR-Raten abhängig vom Zirrhose-Status.
Genotyp 1a NS5A Polymorphismen: Bei mit HCV Genotyp 1a infizierten Patienten mit Zirrhose war die Anwesenheit eines NS5A Polymorphismus M28T, L31M oder Y93N in den ALLY-1 und ALLY-2 Studien assoziert mit einer reduzierten Wirksamkeit von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin während 12 Wochen. Sechs der 54 Patienten (11%) mit Zirrhose hatten einen der folgenden spezifischen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn: M28V/T (n=2), Q30R (n=1), L31M (n=2) und Y93N (n=1); Zwei Patienten mit M28V oder Q30R erreichten SVR12 während 4 Patienten mit M28T, L31M oder Y93N SVR nicht erreichten.19 von 176 Patienten (11%) ohne Zirrhose welche in den Studien AI444040, ALLY-1 und ALLY-2 mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin während 12 Wochen behandelt wurden, hatten eine oder mehrere der folgenden spezifischen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn: M28T/V (n=9), Q30H/L/R (n=7), L31M (n=2) und Y93C/H/S (n=5); Alle nichtzirrhotischen Patienten mit diesen NS5A Polymorphismen zu Behandlungsbeginn erreichten SVR12.
Genotyp 3 NS5A Polymorphismen: In der ALLY-3 Studie, in welcher HCV Genotyp 3 infizierten Probanden Daclatasvir und Sofosbuvir während 12 Wochen erhielten, war die Präsenz von NS5A-Y93H zu Behandlungsbeginn assoziiert mit einer reduzierten SVR12 Rate (54% [7/13]). In einer gepoolten Analyse von 192 Patienten in den Studien AI444040, ALLY1, -2 und -3, welche mit HCV Genotyp 3 infiziert waren, während 12 oder 24 Wochen behandelt wurden und für welche zu Behandlungsbeginn Nukleotidsequenzdaten verfügbar waren, hatten die Viren von 8% (16/192) der Patienten einen NS5A-Y93H Polymorphismus. Bei Patienten welche mit HCV Genotyp 3 infiziert waren und während 12 Wochen mit Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin behandelt wurden, war zu Behandlungsbeginn kein Y93H Polymorphismus vorhanden und demzufolge können SVR Ergebnisse nicht bewertet werden.
Resistenzentstehung:
In einer gepoolten Analyse von 629 Patienten, die Daclatasvir und Sofosbuvir 12 oder 24 Wochen lang mit oder ohne Ribavirin in Phase 2 und 3 Studien erhielten, waren 34 Patienten für Resistenzanalysen aufgrund von virologischem Versagen oder frühem Studienabbruch und HCV-RNA von mehr als 1'000 I.E./ml qualifiziert. Beobachtete, neu aufgetretene Varianten, die mit NS5A-Resistenz assoziiert sind, sind in Tabelle 14 aufgeführt.
Tabelle 14: Zusammenfassung der beobachteten, neu aufgetretenen HCV NS5A-Substitutionen während der Behandlungszeit oder der Nachbeobachtung bei HCV-Genotyp 1-3 infizierten Patienten, die SVR12 nicht erreichten

* Für einen Patienten liegen keine Daten aus der Nachbeobachtung vor
** Ein Patient, der als Protokollversager (non-SVR) eingestuft war, erreichte eine SVR.
*** NS5A RAVs wurden an den Aminosäurepositionen 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, and 93 kontrolliert.
Die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T trat nur bei einem mit HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten, der SVR12 nicht erreichte, auf.
Es liegen keine Daten vor zur Persistenz von mit Daclatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen später als 6 Monate nach Behandlungsende bei Patienten, die mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit/ohne Ribavirin behandelt wurden. Bei Patienten, die mit anderen Daclatasvir basierten Regimen behandelt wurden, wurde beobachtet, dass neu aufgetretene mit Daclatasvir-Resistenz assoziierte Substitutionen zwei Jahre und mehr über das Behandlungsende hinaus persistierten.
Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin:
Vor der Behandlung bestehende NS5A-Polymorphismen, die dafür bekannt sind, in vitro einen Verlust der Suszeptibilität von Daclatasvir zu bewirken (Genotyp 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; Genotyp 1b: L31M, Y93C/H; Genotyp 4: L28M, L30R, M31V) wurden bei 9/125 (7%) mit Genotyp 1a, bei 8/50 (16%) mit Genotyp 1b und bei 57/94 (61%) mit Genotyp 4 infizierten therapienaiven Patienten nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten (5/9 [56%] Genotyp 1a, 6/8 [75%] Genotyp 1b und 52/57 [91%] Genotyp 4) mit diesen NS5A-RAVs vor der Behandlung erreichte eine SVR.
Bei 210 (153 Genotyp 1a und 57 Genotyp 1b) therapienaiven Patienten und vorherigen Non-Respondern, bei denen ein Therapieversagen auftrat, entwickelten sich im Allgemeinen mit NS5A-Resistenz assoziierte Varianten (139/153 Genotyp 1a und 49/57 Genotyp 1b). Die am häufigsten nachgewiesenen NS5A-Varianten waren Q30E oder Q30R in Kombination mit L31M. Die Mehrheit der Genotyp 1a-Therapieversager hatte NS5A-Varianten, die bei Q30 nachgewiesen wurden (127/139 Patienten [91%,]), und die Mehrheit der Genotyp 1b-Therapieversager hatte NS5A-Varianten, die bei L31 (37/49 [76%]) und/oder bei Y93H (34/49 [69%]) nachgewiesen wurden. Diese NS5A-Varianten wurden gleichzeitig bei 36/49 (74%) der Patienten bei Therapieversagen festgestellt und entwickelten sich entweder gemeinsam (25/36 der Patienten [69%] mit L31M/V-Y93H) oder die eine entwickelte sich, während die andere bereits vorher bestand (11/36 Patienten [31%]).
Bei 133 (103 Genotyp 1a und 30 Genotyp 1b) therapienaiven Patienten und vorherigen Non-Respondern, die SVR24 nicht erreichten und 48 Wochen nach der Behandlung nachbeobachtet wurden, blieben die Signaturen der mit NS5A-Resistenz assoziierten Varianten der Genotypen 1a und 1b im Allgemeinen bestehen. Ein Austausch durch eine Wildtyp-Sequenz wurde bei 2/133 (2%; 2/103 Patienten mit Genotyp 1a; 0/30 Patienten mit Genotyp 1b) der virologischen Therapieversager festgestellt.
Klinische Studien zur Untersuchung des QT-Intervalls
Die Wirkung von Daclatasvir 60 mg und 180 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, teilverblindeten, placebokontrollierten, positiv-kontrollierten umfassenden QT-Studie bei 56 gesunden Probanden untersucht. Einzeldosen von 60 mg oder 180 mg Daclatasvir hatten keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc-Intervall nach Korrektur durch die Fridericia-Methode (QTcF). Es gab keine signifikante Relation zwischen erhöhter Daclatasvir-Plasmakonzentration und Änderung des QTc-Intervalls. Es wird angenommen, dass eine Daclatasvir-Dosis von 180 mg die höchsten klinisch zu erwartenden Plasmakonzentrationen abdeckt.