Propriétés/Effets

Code ATC: J05AX14
Mécanisme d'action
Le daclatasvir est un inhibiteur pan-génotypique de la protéine non structurale 5A (NS5A), une protéine multifonctionnelle constituant un composant essentiel du complexe de réplication du VHC. Le daclatasvir inhibe la réplication de l'ARN viral et l'assemblage des virions.
Activité antivirale en culture cellulaire
Le daclatasvir est un inhibiteur de la réplication du VHC de génotypes 1a et 1b dans les cellules contenant des réplicons, avec des valeurs de concentration efficace
(diminution de 50%, CE50) respectives de 0,003-0,050 et 0,001-0,009 nM, en fonction du test utilisé. Les valeurs de CE50 du daclatasvir dans les systèmes de réplicons étaient de 0,003-1,25 nM pour les génotypes 3a, 4a, 5a et 6a, de 0,034-19 nM pour le génotype 2a et de 0,020 nM pour le génotype 2a (JFH-1) infectieux.
Dans les études d'association utilisant des cellules contenant des réplicons du VHC, des interactions additives à synergiques entre le daclatasvir et les substances suivantes ont été observées: l'interféron alfa, les inhibiteurs de protéase (NS3, la protéine non structurale 3) du VHC, les inhibiteurs non nucléosidiques de la protéine non structurale 5B (NS5B) du VHC, et les analogues nucléosidiques inhibiteurs de NS5B du VHC. Aucun antagonisme de l'activité antivirale n'a été observé.
Aucune activité antivirale cliniquement significative n'a été observée contre une variété de virus à ARN et à ADN dont le VIH. Cela confirme que le daclatasvir inhibe de façon très spécifique et sélective le VHC.
Résistance en culture cellulaire
Des substitutions conférant une résistance des virus de génotypes 1-4 au daclatasvir ont été observées dans la région N-terminale de 100 acides aminés de la protéine NS5A dans un système de réplicons sur cellules.
Les substitutions L31V et Y93H associées à la résistance ont été fréquemment observées dans les virus de génotype 1b, alors que les substitutions de résistance M28T, L31V/M, Q30E/H/R et Y93C/H/N étaient fréquentes dans les virus de génotype 1a. Ces substitutions ont conféré une résistance de faible niveau (CE50 <1 nM) aux virus de génotype 1b et des niveaux plus élevés de résistance aux virus de génotype 1a (CE50 jusqu'à 350 nM). Les variants les plus résistants avec une substitution unique d'acide aminé dans les virus de génotype 2a et de génotype 3a étaient respectivement F28S (CE50 >300 nM) et Y93H (CE50 >1000 nM). Dans le cas des virus de génotype 4a, des substitutions au niveau des acides aminés 30 et 93 (CE50 <16 nM) ont été fréquemment sélectionnées.
Résistance croisée
Les réplicons de VHC exprimant des substitutions associées à une résistance au daclatasvir sont restés pleinement sensibles à l'interféron alfa et à des substances anti-VHC ayant d'autres mécanismes d'action, comme les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de polymérase NS5B (nucléosidiques et non nucléosidiques).
Efficacité clinique et sécurité
Dans les essais cliniques associant Daklinza au sofosbuvir ou au peg-interféron alfa et à la ribavirine, les concentrations plasmatiques de l'ARN du VHC ont été mesurées à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2,0), à utiliser avec le système High Pure. La limite inférieure de quantification (LIQ) du test était de 25 UI/ml. La réponse virale soutenue (RVS) était le critère principal afin de déterminer le taux de guérison virologique au VHC. Elle était définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).
Daclatasvir en association au sofosbuvir
L'efficacité et l'innocuité du daclatasvir (60 mg une fois par jour) en association au sofosbuvir (400 mg une fois par jour) dans le traitement de l'infection chronique par VHC ont été évaluées dans quatre études ouvertes (AI444040, ALLY-3, ALLY-2 et ALLY-1).
Dans l'étude AI444040, 211 adultes infectés par VHC de génotype 1, 2 ou 3 et sans cirrhose ont reçu du daclatasvir et du sofosbuvir, avec ou sans ribavirine. Parmi les 167 patients infectés par un VHC de génotype 1, 126 étaient naïfs de traitement, et 41 présentaient un échec de traitement antérieur par inhibiteur de protéase (bocéprévir ou télaprévir). Tous les patients infectés par un VHC de génotype 3 (n = 18) étaient naïfs de traitement.
La durée du traitement était de 12 semaines pour les 82 patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement et de 24 semaines pour les 85 autres patients infectés par un VHC de génotype 1 et les 18 patients infectés par un VHC de génotype 3. Chez les 211 patients, l'âge médian était de 54 ans (limites: 20 à 70); 83% étaient caucasiens, 12% étaient afro-américains, 2% étaient asiatiques, et 20% étaient hispaniques ou latino-américains. Le score moyen du FibroTest (une méthode de diagnostic non invasive validée) était de 0,460 (limites: 0,03 à 0,89). La conversion du score FibroTest au score METAVIR correspondant révèle que 35% de l'ensemble des patients (49% des patients en échec sous traitement antérieur par inhibiteur de protéase) avaient une fibrose hépatique de stade ≥F3. La plupart des patients dans cette étude (71%, y compris 98% des patients en échec sous traitement antérieur par inhibiteur de protéase) présentaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.
La RVS12 a été atteinte par 99% des patients avec VHC de génotype 1 et 89% des patients avec VHC de génotype 3 (voir aussi Tableaux 7 et 8 ci-après). La réponse virologique était rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que 98% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le sous-type du VHC-GT1 (1a/1b), le génotype IL28B ou l'utilisation de la ribavirine. Chez les patients naïfs de tout traitement pour lesquels le taux d'ARN du VHC a été documenté à la fois à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 99,2%, indépendamment de la durée du traitement.
Chez les patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1, le taux de réponse observé dans le groupe ayant reçu 12 semaines de traitement était similaire à celui observé dans le groupe ayant reçu 24 semaines de traitement (voir Tableau 7).
Tableau 7: résultats du traitement: daclatasvir en association au sofosbuvir, VHC de génotype 1 dans l'étude AI444040
DCV = daclatasvir SOF = sofosbuvir RBV = ribavirine

* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était <LIQ.
Pour un patient naïf de traitement, les données de la semaine 12 et de la semaine 24 après la fin du traitement n'étaient pas disponibles.
Dans l'étude ALLY-3, l'administration de l'association daclatasvir/sofosbuvir a été évaluée pendant 12 semaines chez 152 adultes avec une infection à VHC de génotype 3. 101 patients étaient naïfs de traitement et 51 patients avaient connu un échec thérapeutique sous un traitement antiviral antérieur.
L'âge médian était de 55 ans (limites 24 à 73), 90% des patients étaient caucasiens; 4% étaient afro-américains; 5% étaient asiatiques, et 16% étaient hispaniques ou latino-américains.
La plupart des patients (71%) avaient une charge virale élevée à l'inclusion (ARN du VHC ≥800'000 UI/ml). 21% des patients avaient une cirrhose compensée. La plupart des patients (61%) avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.
La RVS12 a été atteinte par 90% des patients naïfs de traitement et 86% des patients à traitement antérieur. La réponse était rapide (la charge virale à 4 semaines a montré que plus de 95% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le génotype IL28B. Le taux de RVS12 était inférieur chez les patients avec une cirrhose ou un polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir Tableau 8 et «Résistance dans les études cliniques».
Tableau 8: résultats du traitement, daclatasvir en association au sofosbuvir pendant 12 semaines, patients infectés par le VHC de génotype 3* dans l'étude ALLY-3

* Tous les patients avaient une infection à VHC de génotype 3a.
** Le traitement antérieur chez la plupart des patients était à base d'interféron, mais 7 patients ont reçu du sofosbuvir + ribavirine et 2 patients avaient été traités par un inhibiteur de cyclophiline.
*** Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était <LIQ. Voir section suivante «Résistance dans les études cliniques» pour les taux de RVS en présence ou absence d'un polymorphisme initial.
‡ La détermination de la cirrhose a été réalisée par biopsie du foie (METAVIR F4) chez 14 patients, FibroScan >14,6 kPa chez 11 patients ou le score du FibroTest ≥0,75 et le ratio aspartate aminotransférase (AST): plaquettes (AST to platelet ratio index, APRI) >2 chez 7 patients. Chez 11 patients, le statut de cirrhose manquait ou n'était pas concluant (score FibroTest >0,48 à <0,75 ou APRI >1 à ≤2).
‡‡ L'analyse contient des patients avec des données de séquence NS5A disponibles au début du traitement (initial).
‡‡‡ La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
L'étude ALLY-2 a examiné l'administration de l'association de daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 semaines chez 153 adultes atteints d'une hépatite C chronique avec une co-infection par le VIH; 101 patients n'avaient pas eu de traitement antérieur du VHC, et 52 patients n'avaient pas présenté de réponse au traitement antérieur du VHC. Les patients avec une infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 remplissaient les critères d'inclusion dans l'étude, y compris les patients avec cirrhose compensée (Child Pugh A). La dose de daclatasvir a été adaptée en fonction des antirétroviraux concomitants. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont résumées dans le Tableau 9.
Tableau 9: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ALLY-2

La RVS12 était atteinte chez 97% des patients (149/153) traités durant 12 semaines par daclatasvir et sofosbuvir dans l'étude ALLY-2. Le taux de RVS était >94% pour tous les schémas de traitement d'association d'antirétroviraux (cART), y compris les traitements à base des inhibiteurs de protéases boostés (PI-boostés), de NNRTIs et des inhibiteurs de l'intégrase (Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI).
Les taux de RVS étaient comparables indépendamment de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe, du génotype IL28B ou du taux initial d'ARN du VHC. Les taux de réponse en fonction du traitement préalable figurent dans le Tableau 10.
Tableau 10: Taux de réponse, daclatasvir en association avec sofosbuvir pendant 12 semaines chez des patients avec co-infection VHC/VIH dans l'étude ALLY-2

* La plupart des patients préalablement traités pour le VHC ont reçu un traitement à base d'interféron avec ou sans traitement complémentaire par NS3/4 PI. Trois patients ont reçu du sofosbuvir + de la ribavirine.
** Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si le taux d'ARN du VHC disponible à la prochaine mesure était <LIQ.
*** La cirrhose a été déterminée par une biopsie du foie, un résultat FibroScan >14,6 kPa ou un FibroTest ≥0,75 et un APRI (aspartate-aminotransferase (ASAT): indice platelet Ratio) >2. Le statut cirrhotique n'a pas été déterminé chez 5 patients.
‡‡ Une rechute a été définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi après un taux d'ARN du VHC non détectable à la fin du traitement.
Un troisième bras de traitement de l'étude ALLY-2 incluait 50 patients naïfs de traitement du VHC et co-infectés par le VIH ayant reçu daclatasvir et sofosbuvir pendant 8 semaines. Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de ces 50 patients étaient globalement comparables avec celles des patients ayant été traités pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude.
La RVS chez des patients traités pendant 8 semaines était de 76% (38/50) pour l'ensemble des patients et de 77% (34/44) pour des patients non-cirrhotiques.
Dans l'étude ALLY-1, l'administration pendant 12 semaines d'une association de daclatasvir, sofosbuvir et ribavirine a été examinée chez 113 adultes atteints d'hépatite C chronique et cirrhose de grade Child Pugh A, B ou C (n = 60) ou une récidive du VHC après transplantation hépatique (n = 53). Les patients avec infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 pouvaient être inclus dans l'étude. Les patients ont reçu 60 mg de daclatasvir une fois par jour, 400 mg de sofosbuvir une fois par jour et de la ribavirine (dose initiale de 600 mg) pendant 12 semaines, et ils ont été surveillés pendant 24 semaines après le traitement. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont résumées dans le Tableau 11.
Tableau 11: Données démographiques et caractéristiques principales de la maladie dans l'étude ALLY-1

La RVS12 a été atteinte chez 83% (50/60) des patients de la cohorte cirrhotique et chez 94% (50/53) des patients de la cohorte post-transplantation hépatique (Tableau 12). La RVS était comparable, indépendamment de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe, du génotype IL28B ou du taux initial d'ARN du VHC. Dans le groupe cirrhotique, 4 patients atteints de carcinome hépatocellulaire ont subi une transplantation hépatique entre 1 et 71 jours suivant le traitement; 3 des 4 patients ont prolongé le traitement pendant 12 semaines après la transplantation hépatique et pour 1 patient qui avait été traité pendant 23 jours avant la transplantation, le traitement n'a pas été prolongé. Les 4 patients ont atteint la RVS12.
Tableau 12: Taux de réponse, daclatasvir en association avec sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines; patients avec cirrhose ou récidive du VHC après une transplantation hépatique dans l'étude ALLY-1

* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si le taux d'ARN du VHC disponible à la prochaine mesure était <LIQ.
** Chez les patients avec le VHC de génotype 1, 10/11 (91%) des patients avec Child-Pugh A, 22/24 (92%) des patients avec Child-Pugh B et 5/10 (50%) des patients avec Child-Pugh C ont obtenu une RVS.
‡ Une rechute a été définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi après un taux d'ARN du VHC non détectable à la fin du traitement.
Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
L'étude de phase 3 randomisée en double aveugle AI444042 a évalué l'efficacité et l'innocuité du daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (pegIFN/RBV) pour le traitement d'une infection chronique à VHC de génotype 4 chez des adultes naïfs de traitement avec une maladie hépatique compensée (y compris cirrhose).
Les patients ont reçu daclatasvir 60 mg une fois par jour (n = 82) ou un placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV pendant 24 semaines. Les patients du groupe daclatasvir qui n’avaient pas atteint aux semaines 4 et 12 des taux d’ARN du VHC indétectables ainsi que tous ceux du groupe placebo ont été ensuite traités pendant 24 semaines par pegIFN/RBV. L’âge médian des patients était de 49 ans (limites: 20 à 71); 77% étaient caucasiens, 19% étaient afro-américains, et 4% étaient hispaniques ou latino-américains. 10% des patients avaient une cirrhose compensée et 75% des patients avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC. Les résultats de l’étude AI444042 sont présentés dans le Tableau 13. La réponse au traitement était rapide (à la semaine 4, 91% des patients traités par daclatasvir avaient un ARN du VHC <LIQ). Les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients avec le génotype IL28B CC que chez ceux à génotypes non CC; ils étaient supérieurs chez les patients avec une charge de VHC (à l’inclusion) inférieure à 800'000 U.I./ml. Dans tous les sous-groupes, les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients traités par daclatasvir que chez ceux traités par placebo.
Tableau 13: résultats du traitement: daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 4 dans l'étude AI444042
DCV = daclatasvir pegIFN/RBV = peg-interféron alfa/ribavirine

* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était <LIQ.
** Le statut de la cirrhose n'a pas été documenté chez 4 patients du groupe daclatasvir plus pegIFN/RBV.
*** L'échec virologique pendant le traitement comprend le rebond virologique (augmentation confirmée de la charge virale supérieure à 1 log10 par rapport à la valeur initiale ou tout titre d'ARN du VHC >LIQ après une indétectabilité confirmée pendant le traitement), les patients qui présentaient les critères d'arrêt de traitement pour futilité définis par le protocole et les patients avec des taux de VHC manquants ou avec des taux de VHC détectables à la fin du traitement. La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme
Une étude de suivi en cours a fourni des données limitées sur la durabilité de la réponse jusqu'à 3 ans après un traitement par daclatasvir. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir et sofosbuvir (avec ou sans ribavirine) avec une durée médiane de suivi de 15 mois après RVS12, aucune rechute n'a été observée. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir + pegIFN/RBV avec une durée médiane de suivi de 22 mois après RVS12, une rechute a été observée chez 1% des patients.
Résistance dans les études cliniques
Daclatasvir en association au sofosbuvir:
Fréquence des variants associés à une résistance NS5A (RAV) au début de l'étude (à l'inclusion):
Dans les études cliniques sur le daclatasvir plus sofosbuvir ± ribavirine, des NS5A-RAV ont souvent été observés au début de l'étude: environ 11% en cas d'infection avec le VHC de génotype 1 (GT1a: M28, Q30, L31 ou Y93; GT1b: L31 ou Y93), 50% en cas d'infection avec le VHC de génotype 2 (L31M), 8% en cas d'infection avec le VHC de génotype 3 (Y93H) et 71% en cas d'infection avec le VHC de génotype 4 (L28M ou L30R).
Influence des NS5A-RAV au début de l'étude sur les taux de guérison:
En raison des données limitées disponibles à ce jour, il n'apparaît pas clairement s'il existe ou non, un risque de diminution de la réponse pour certains sous-groupes de patients avec NS5A RAV au début du traitement et traités par daclatasvir + sofosbuvir:
Les NS5A-RAV au début de l'étude décrites plus haut en 28, 30, 31 ou 93 n'avaient pas d'influence substantielle sur les taux de guérison de patients infectés par le VHC génotype 1b, 2 ou 4 et traités par sofosbuvir + daclatasvir ± ribavirine. Pour les patients infectés par le VHC de génotype 1a ou 3, la RVS était dépendante du statut cirrhotique.
Polymorphismes du NS5A du génotype 1a: Chez les patients cirrhotique infectés par le VHC de génotype 1a, la présence d'un polymorphisme NS5A M28T, L31M ou Y93N était associé, dans les études ALLY-1 et ALLY-2, à une efficacité réduite de daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine durant 12 semaines. Six des 54 patients (11%) avec cirrhose présentaient un des polymorphismes NS5A spécifiques suivants au début du traitement: M28V/T (n = 2), Q30R (n = 1), L31M (n = 2) et Y93N (n = 1); deux patients avec M28V ou Q30R ont atteint la RVS12, tandis que 4 patients avec M28T, L31M ou Y93N n'ont pas atteint la RVS. Sur 176 patients sans cirrhose traités dans les études AI444040, ALLY-1 et ALLY-2 avec daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines, 19 (11%) présentaient un ou plusieurs des polymorphismes NS5A spécifiques suivants au début du traitement: M28T/V (n = 9), Q30H/L/R (n = 7), L31M (n = 2) et Y93C/H/S (n = 5); tous les patients sans cirrhose avec ces polymorphismes NS5A au début du traitement ont atteint la RVS12.
Polymorphismes du NS5A du génotype 3: Dans l'étude ALLY-3 dans laquelle des sujets infectés par le VHC de génotype 3 ont reçu du daclatasvir et du sofosbuvir pendant 12 semaines, la présence de NS5A-Y93H au début du traitement était associée à un taux RVS12 réduit (54% [7/13]). Dans une analyse groupée incluant 192 patients enrôlés dans les études AI444040, ALLY-1, -2 et -3, infectés par le VHC de génotype 3, traités pendant 12 ou 24 semaines et pour lesquels des données des séquences de nucléotides étaient disponibles au début du traitement, les virus de 8% (16/192) des patients présentaient un polymorphisme NS5A-Y93H. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines par sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine, aucun polymorphisme Y93H n'était présent au début du traitement, et il n'est donc pas possible d'évaluer les résultats en termes de RVS.
Développement de la résistance:
Dans une analyse groupée de 629 patients ayant reçu daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 ou 24 semaines avec ou sans ribavirine dans les études de phases 2 et 3, 34 patients remplissaient les critères pour une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt précoce de l'étude et d'un taux d'ARN du VHC de plus de 1000 UI/ml. Les nouveaux variants observés qui sont associés à une résistance NS5A sont énumérés dans le Tableau 14.
Tableau 14: Résumé des nouvelles substitutions VHC NS5A observées durant le traitement ou durant la période de suivi chez des patients infectés par le VHC de génotype 1-3 et qui n'ont pas atteint RVS12

* Les données de suivi ne sont pas disponibles pour un patient.
** Un patient considéré comme étant en échec au protocole (non-RVS) a atteint une RVS.
*** NS5A RAV ont été contrôlés aux niveaux des acides aminés 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, et 93.
La substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir a été observée chez un seul patient infecté par le VHC de génotype 3 qui n'a pas atteint RVS12.
Aucune donnée n'est disponible sur la persistance des substitutions associées à une résistance au daclatasvir au-delà de 6 mois après l'arrêt du traitement chez les patients traités par daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine. Chez les patients traités par d'autres schémas de traitement à base de daclatasvir, il a été observé que de nouvelles substitutions associées à une résistance au daclatasvir persistaient pendant deux ans et plus après l'arrêt du traitement.
Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine:
Des polymorphismes dans la NS5A présents avant l'initiation du traitement, et connus pour entraîner une perte de sensibilité in vitro au daclatasvir (génotype 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; génotype 1b: L31M, Y93C/H; génotype 4: L28M, L30R, M31V) ont été détectés chez 9/125 (7%) des patients naïfs de traitement infectés avec un virus de génotype 1a, 8/50 (16%) avec un virus de génotype 1b et 57/94 (61%) avec un virus de génotype 4. La plupart des patients (5/9 [56%] avec un virus de génotype 1a, 6/8 [75%] avec un virus de génotype 1b et 52/57 [91%] avec un virus de génotype 4) portant ces NS5A-RAV avant le traitement ont atteint une RVS.
Chez 210 patients (153 avec un virus de génotype 1a et 57 avec un virus de génotype 1b), soit naïfs de traitement soit antérieurement non répondeurs ayant connu un échec thérapeutique, des variants NS5A associés à une résistance se sont généralement développés (139/153 avec un virus de génotype 1a et 49/57 avec un virus de génotype 1b). Les variants NS5A les plus fréquemment détectés incluaient Q30E ou Q30R en association au L31M. La majorité des patients avec un virus de génotype 1a en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés à la position Q30 (127/139 [91%]), et la majorité des patients avec un virus de génotype 1b en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés à la position L31 (37/49) [76%]) et/ou Y93H (34/49) [69%]). Ces variants NS5A ont été détectés ensemble chez 36/49 (74%) des patients en échec de traitement et sont apparus ensemble (25/36 [69%] des patients porteurs de variants L31M/V-Y93H) ou si l'un apparaissait, l'autre était pré-existant (11/36 [31%] des patients).
Chez 133 (103 avec un virus de génotype 1a et 30 de génotype 1b) patients naïfs de traitement et non répondeurs à un traitement antérieur n'ayant pas obtenu de RVS24 et surveillés pendant 48 semaines après traitement, des variants NS5A associés à une résistance chez des virus de génotype 1a et 1b ont généralement persisté. Un remplacement par une séquence de type sauvage a été détecté chez 2/133 (2%; 2/103 patients avec un virus de génotype 1a et 0/30 patients avec un virus de génotype 1b) des patients en échec virologique.
Études cliniques pour l'examen de l'intervalle QT
L'effet du daclatasvir 60 mg et 180 mg sur l'intervalle QTc a été examiné dans le cadre d'une étude QT randomisée, partiellement aveugle, contrôlée contre placebo, à contrôle positif, chez 56 sujets sains. Des doses uniques de 60 mg ou 180 mg de daclatasvir n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc après correction au moyen de la méthode de Fridericia (QTcF). Il n'y avait aucune relation significative entre des concentrations plasmatiques élevées de daclatasvir et un changement de l'intervalle QTc. Il est admis qu'une dose de daclatasvir de 180 mg correspond aux concentrations plasmatiques les plus élevées qu'on peut attendre dans le cadre clinique.