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Fachinformation zu Xigduo® XR:AstraZeneca AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe: Dapagliflozin, Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung (XR).
Hilfsstoffe: Laktose, Excipiens pro compresso obducto. Xigudo XR 5 mg/500 mg zusätzlich den Farbstoff E110.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu:
5 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 500 mg Metforminhydrochlorid (XR).
5 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 1000 mg Metforminhydrochlorid (XR).
10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 500 mg Metforminhydrochlorid (XR).
10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 1000 mg Metforminhydrochlorid (XR).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xigduo XR ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
·Anstelle von Metformin
·Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Dapagliflozin und Metformin
·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
·Als initiale Kombinationstherapie
Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Xigduo XR richtet sich individualisiert nach dem laufenden Behandlungsregime des Patienten, sowie der Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Xigduo XR Tabletten werden im Allgemeinen 1× täglich mit dem Abendessen eingenommen. Sie sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerstossen oder zerteilt werden.
Die Höchstdosis Xigduo XR liegt bei 10 mg Dapagliflozin/2000 mg Metformin XR in der Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung; dabei werden 1× täglich 2 Tabletten Xigduo XR 5 mg/1000 mg eingenommen.
Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Störungen der Blutzuckerkontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch bei einem Wechsel von schnell freisetzenden Metformin-Tabletten auf Metformin mit retardierter Freisetzung, wie z.B. Xigduo XR.
Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile von Xigduo XR im Stuhl als weiche Quellmasse ausgeschieden, die im Aussehen der ursprünglichen Tablette ähnelt.
Dosierungsempfehlung
Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird
Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Xigduo XR 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen, plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.
Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln
Bei Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln, sollte dieselbe Dapagliflozin-Dosis und die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt, als Kombinationspräparat Xigduo XR verabreicht werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden. Patienten, die 5 mg Dapagliflozin und 2000 mg Metformin erhalten, können nicht auf Xigduo XR umgestellt werden, wenn diese Dosierungen so beibehalten werden sollen.
Patienten, bei denen mit einem DPP4 Inhibitor und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird
Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Die bisherige Dosis des DPP4 Inhibitors soll beibehalten werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.
Patienten, bei denen mit Insulin und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird
Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Es empfiehlt sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.
Patienten, bei denen eine initiale Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin angezeigt ist
Die empfohlene Anfangsdosis bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie ist Xigduo XR 5 mg/1000 mg einmal täglich.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Leichte Nierenfunktionsstörung:
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60–89 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Moderate Nierenfunktionsstörung:
In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
Bei Patienten mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 darf eine Metformin-Dosis von 2000 mg nicht überschritten werden.
Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 darf Xigduo XR nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Schwere Niereninsuffizienz
Xigduo XR ist bei Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz kontraindiziert.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Xigduo XR sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten, die eine eingeschränkte Leberfunktion hatten, wurde die Einnahme von Metformin mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Xigduo XR wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Deshalb darf Xigduo XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte Xigduo XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die allgemeinen Empfehlungen zur Nierenfunktion sind auch für ältere Patienten zu beachten. Das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels unter Dapagliflozin sollte ebenfalls berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die therapeutische Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.

Kontraindikationen

Xigduo XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels;
·akuter oder chronischer metabolischer Azidose, inklusive diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma;
·Niereninsuffizienz Grad 3B oder 4 d.h. eGFR <45 ml/min/1.73 m2 (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»);
·akuten Zuständen mit möglichem Einfluss auf die Nierenfunktion, wie: Dehydrierung, schwere Infektion, Schock;
·intravaskulärer Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
·akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie: Herz- oder Ateminsuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock;
·Einschränkung der Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»);
·akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Xigduo XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Laktatazidose
Eine Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation (welche ohne sofortige Behandlung eine hohe Mortalität aufweist), die infolge einer Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Xigduo XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle einer Laktatazidose betrafen vor allem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Inzidenz einer Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren berücksichtigt bzw. vermieden werden. Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere:
·mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus/Ketose
·Dehydrierung
·Leberinsuffizienz
·alle Erkrankungen, welche mit einer Hypoxie einhergehen, wie z.B. Schockzustände, akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt
·Erkrankungen, welche mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einhergehen, wie z.B. schwere Infektionen oder Hypoperfusion
·längere Nahrungskarenz
·übermässiger Alkoholkonsum
·Komedikation mit Arzneimitteln, welche zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können.
Die Patienten/Patientinnen bzw. ihre Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose sowie über deren mögliche Symptome informiert werden. Diese sind zunächst unspezifisch und umfassen insbesondere Muskelkrämpfe, Bauchschmerzen, gastrointestinale Störungen, erhöhte Atemfrequenz und ausgeprägte Schwäche. Später kommt es zusätzlich zu azidotischer Dyspnoe und Hypothermie, gefolgt von Koma.
In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, ein Laktatspiegel im Plasma >5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient.
Bei Verdacht auf eine metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Xigduo XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).
Ketoazidose
Im Rahmen der Marktüberwachung nach Zulassung wurden unter Behandlung mit Xigduo XR und anderen SGLT2-Inhibitoren schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Xigduo XR ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Xigduo XR erwogen werden.
Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Xigduo XR sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.
Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2
Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bisher unter Xigduo XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des BlutpH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Xigduo XR sofort abgesetzt, und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Xigduo XR soll daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 liegt, nicht angewendet werden.
Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Laktatazidose» oben). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 nicht angewendet werden.
Überwachung der Nierenfunktion
Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
·vor Therapiebeginn
·bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich;
·bei Patienten mit leicht- oder mässiggradiger Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten mindestens zwei- bis viermal jährlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»)
·vor der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können; anschliessend periodische Überprüfung.
Falls die eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1.73 m2 abfällt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.
Chirurgische Eingriffe
Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Xigduo XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.
Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Xigduo XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen stabilen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).
Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel, einer arteriellen Hypotonie und/oder Störungen des Elektrolythaushalts
Aufgrund des Wirkungsmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
Xigduo XR wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder bereits einen Volumenmangel haben.
Bei Patienten, für die ein Xigduo XR induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter antihypertensiver Behandlung mit Hypotonie in der Anamnese, oder bei älteren Patienten, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.
Bei Patienten, die Xigduo XR erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vitamin B12 Spiegel
Eine Abnahme der Vitamin-B12-Absorption mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Anwendung bei älteren Patienten
Die therapeutische Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt; bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie ACE Hemmer und Angiotensin II Agonisten, wahrscheinlicher. Die für alle Patienten gegebenen Empfehlungen zur Nierenfunktion gelten auch für ältere Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren entwickelten unter Dapagliflozin häufiger unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Genitale Infektionen
Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Xigduo XR überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Verabreichung an Patienten, die mit Pioglitazon therapiert werden
Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumoren unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin, einem Bestandteil dieses Arzneimittels, an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf einen leichten Anstieg des Risikos für Blasentumoren unter einer Therapie mit Pioglitazon schliessen.
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämien verursachen
Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin bzw. insulinotropen Wirkstoffen notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Makrovaskuläre Ergebnisse
Für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Xigduo XR ergab sich in klinischen Studien keine Evidenz. Umgekehrt war die Anwendung von Dapagliflozin in einer prospektiven Metaanalyse von 21 klinischen Studien nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Urosepsis und Pyelonephritis
Im Rahmen der Marktüberwachung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Xigduo XR und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Patienten sollten daher auf mögliche Anzeichen von Harnwegsinfekten untersucht werden und, falls angezeigt, rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Fournier's Gangrän
Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Xigduo XR, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier's Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
Patienten, die mit Xigduo XR behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Xigduo XR sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
Hilfsstoffe
Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Xigduo XR 5 mg/500 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Xigduo XR 5 mg/500 mg mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Bei gesunden Probanden wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Dapagliflozin und Metformin (Mehrfachdosierung) weder die Dapagliflozin- noch die Metforminpharmakokinetik wesentlich verändert.
Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Xigduo XR durchgeführt. Die folgenden Aussagen beruhen auf den verfügbaren Daten zu den einzelnen Wirkstoffen.
Dapagliflozin
Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt primär durch die UGT1A9-abhängige Glukuronid-Konjugation.
Die Auswirkungen von Rauchen, Ernährung, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht speziell untersucht.
In-vitro-Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen
In Invitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.
Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel
In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein Pgp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Dapagliflozin
In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, wurde die Pharmakokinetik von Dapagliflozin nicht verändert durch: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin.
Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glukoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden hatte. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.
Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glukose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Diuretika
Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).
Metformin
Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
Interaktionen, die die Wirkung von Metformin beeinflussen
Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung
Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetika, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nikotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
Interaktionen, die die unerwünschten Wirkungen von Metformin erhöhen
Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
Jodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
Interaktionen, die die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen
Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
Weitere Interaktionen
Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.
Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5-anhydroglucitol-Assay
Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten mit der Anwendung von Xigduo XR oder Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität von Dapagliflozin bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Xigduo XR während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.
Begrenzte Daten lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko von angeborenen Missbildungen assoziiert ist. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.
Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Xigduo XR abgesetzt werden.
Stillzeit
Mit der Kombination der beiden Wirkstoffe von Xigduo XR wurden keine Studien an säugenden Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin oder Metformin beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Studien haben gezeigt, dass sowohl Dapagliflozin als auch Metformin in die Milch von säugenden Ratten übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Xigduo XR darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mit Xigduo XR oder Dapagliflozin durchgeführt. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Xigduo XR in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Xigduo XR Tabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Xigduo XR mit gleichzeitig gegebenem Dapagliflozin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter der Kombination Dapagliflozin plus Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung beobachtet wurden, sind anschliessend aufgeführt. Darin enthalten sind Daten von einer begrenzten Anzahl Patienten, die Metformin mit verzögerter Freisetzung erhielten.
Dapagliflozin plus Metformin
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Daten-Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Daten-Pool der 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1× täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1× täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.
Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit leichter Hypoglykämie-Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien zu den Add-on Insulintherapien. Die Kombinationstherapien mit Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten Hypoglykämie).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den 8 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Dapagliflozin plus Metformin identifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit Dapagliflozin und Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung)a
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Vulvovaginitis*,b,c, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs*,b,c, Harnwegsinfektionen*,b,d.
Gelegentlich: Pilzinfektionen**, vulvovaginaler Pruritus**.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit Insulin)b.
Gelegentlich: Durst**.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel**.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Polyurie*,e.
Gelegentlich: Dysurie**, Nykturie**.
Untersuchungen
Gelegentlich: verminderte glomeruläre Filtrationsrate**.
a Die Liste zeigt unerwünschte Wirkungen, die anhand von 24-Wochen-Daten (Kurzzeittherapie) ungeachtet einer glykämischen Rescue-Therapie ermittelt wurden.
b Siehe entsprechenden Unterabschnitt für weitere Informationen.
c Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen z.B. folgende vordefinierte Standardbegriffe ein: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion im Genitalbereich, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Balanitis Candida, genitale Candidose, Infektion im Genitalbereich, Infektion im Genitalbereich beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
d Harnwegsinfektionen schliesst die folgenden Standardbegriffe ein, geordnet nach gemeldeter Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Cystis, Harnwegsinfektion mit Escherichia, urogenital Infektion, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion und Prostatitis.
e Polyurie schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.
* Berichtet bei ≥2% der Patienten, ≥1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
** Durch den Prüfarzt als möglicherweise in Zusammenhang, wahrscheinlich in Zusammenhang oder in Zusammenhang mit der Studienmedikation eingestuft; berichtet bei ≥0,2% der Patienten, ≥0,1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
Dapagliflozin
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Die Sicherheit und Verträglichkeit von Dapagliflozin 10 mg wurde anhand eines grösseren Studienpools evaluiert. Dieser Pool besteht aus 13 Placebo-kontrollierten Studien (einschliesslich 3 Monotherapiestudien, 9 Studien als Add-on zu Hintergrund-Antidiabetika-Therapien und einer initialen Kombinationsstudie mit Metformin). In diesen 13 Studien wurden 2360 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2295 mit Placebo während durchschnittlich 22 Wochen behandelt.
Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit der leichten Hypoglykämie Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien zu den Add-on Sulfonylharnstoff (SU) und Add-on Insulintherapien. Die Kombinationstherapien mit Sulfonylharnstoff und Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten Hypoglykämie).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Dapagliflozin, klinischen Studien mit Dapagliflozin plus Metformin, klinischen Studien mit Metformin und nach Markteinführung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit Dapagliflozin und Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) und Daten nach Markteinführunga
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Vulvovaginitis*,b,c, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs*,b,c,, Harnwegsinfektionen*,b,d.
Gelegentlich: Pilzinfektionen**.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin)b.
Gelegentlich: Volumenmangelb,e, Durst**.
Sehr selten: Laktatazidose§, Vitamin-B12-Mangelg,§.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Geschmacksstörungen§, Schwindel.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Gastrointestinale Symptomeh,§.
Gelegentlich: Obstipation**, Mundtrockenheit**.
Leber- und Gallenerkrankung
Sehr selten: Leberfunktionsstörungen§, Hepatitis§.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Urtikaria§, Erythem§, Pruritus§.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen*.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, Polyurie*,f.
Gelegentlich: Nykturie**, Nierenfunktionsstörung**,b.
Funktionsstörung des Reproduktionssystems und der Brust
Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus**, Pruritus genitalis**.
Untersuchungen
Häufig: erhöhter Hämatokritb, verminderte renale Kreatinin-Clearanceb, Dyslipidämieb.
Gelegentlich: erhöhtes Kreatinin im Blut**,b, erhöhter Harnstoff im Blut**, Gewichtsreduktion**.
a Die Liste zeigt unerwünschte Wirkungen, die anhand von 24-Wochen-Daten (Kurzzeittherapie) ungeachtet einer glykämischen Rescue-Therapie ermittelt wurden, mit Ausnahme der mit § gekennzeichneten.
§ Diese unerwünschten Wirkungen und Häufigkeitsangaben basieren auf Informationen der in der Schweiz verfügbaren Zusammenfassung der Merkmale von Arzneimitteln mit Metformin.
b Siehe entsprechenden Unterabschnitt für weitere Informationen.
c Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen z.B. folgende vordefinierte Standardbegriffe ein: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion im Genitalbereich, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Balanitis Candida, genitale Candidose, Infektion im Genitalbereich, Infektion im Genitalbereich beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
d Harnwegsinfektionen schliesst die folgenden Standardbegriffe ein, geordnet nach gemeldeter Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Cystis, Harnwegsinfektion mit Escherichia, urogenital Infektion, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion und Prostatitis.
e Volumenmangel schliesst z.B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
f Polyurie schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.
g Eine Langzeittherapie mit Metformin wurde mit einer verminderten Resorption von Vitamin B12 in Verbindung gebracht, die in sehr seltenen Fällen zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel führen kann (z.B. megaloblastäre Anämie).
h Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten meist zu Therapiebeginn auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück.
* Berichtet bei ≥2% der Patienten, ≥1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
** Durch den Prüfarzt als möglicherweise in Zusammenhang, wahrscheinlich in Zusammenhang oder in Zusammenhang mit der Studienmedikation eingestuft; berichtet bei ≥0,2% der Patienten, ≥0,1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Hypoglykämie
Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie ab.
In Studien mit Dapagliflozin in der Add-on Kombination mit Metformin wurde über leichte Hypoglykämie-Ereignisse in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Metformin behandelten Gruppe, Dapagliflozin 5 mg plus Metformin Gruppe und in der mit Placebo plus Metformin Gruppe mit vergleichbarer Häufigkeit berichtet. Es wurden keine schweren Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.
In Studien mit Dapagliflozin in der Add-on Therapie mit Metformin oder in der Add-on Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Bei einer Studie zur Add-on Therapie mit Insulin wurden höhere Hypoglykämieraten beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer Studie zur Add-on Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0,5% bzw. in Woche 104 bei 1,0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0,5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0,5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40,3% bzw. 53,1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin, bei 43,4% bzw. 52,8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34,0% bzw. 41,6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
Volumenmangel
Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel (einschliesslich Berichten von Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie) wurden bei 1,1% bzw. 0,7% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei <0,2% der Patienten auf und waren unter Dapagliflozin 10 mg und Placebo gleich häufig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurde bei 0,6% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, bei 0,8% unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0,4% unter Placebo über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet.
Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs
Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5,5% bzw. 0,6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8,4% und 1,2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.
Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0,9% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese an genitalen Infektionen war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
Harnwegsinfektionen
Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4,7% bzw. 3,5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3,7% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
Renale unerwünschte Wirkungen
In den pivotalen Studien wurden unter 10 mg Dapagliflozin bei 3.2% der Patienten renale unerwünschte Wirkungen berichtet (z.B. verminderte Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte glomeruläre Filtrationsrate), gegenüber 1.8% unter Placebo. Bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2) fand sich unter Dapagliflozin 10 mg in 1.3%, unter Placebo in 0.8% ein erhöhtes Serumkreatinin.
In der spezifischen Studie an Patienten mit einer eGFR zwischen 45 und <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») war das Sicherheitsprofil jenem in den pivotalen Studien vergleichbar. In einer Phase II-Studie, in welche Patienten mit einer eGFR ≥30 und <60 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen wurden, wurden jedoch häufiger renale unerwünschte Wirkungen beobachtet als bei Nierengesunden (unter Dapagliflozin 10 mg in 18.5%, unter Placebo in 9.3%).
Die weitere Untersuchung von Patienten, die unerwünschte renale Wirkungen aufwiesen, zeigte, dass die Serumkreatinin-Werte gegenüber dem Ausgangswert um ≤44 µmol/l verändert waren. Die Erhöhung des Kreatinins war generell nach Therapieabbruch reversibel, teilweise auch trotz fortgesetzter Behandlung.
Parathormon (PTH)
Geringe Anstiege des PTH Serumspiegels wurden beobachtet. Dabei war der Anstieg bei Patienten mit höherer PTH Basalkonzentration grösser. Knochenmineraldichte-Messungen ergaben bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr keinen Hinweis auf einen Knochenverlust .
Maligne Tumore
In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen, war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den präklinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren wird in Studien weiter untersucht.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Urtikaria) unter Dapagliflozin berichtet. Schwere anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Reaktionen und Angioödeme traten bei 0.3% der Patienten unter Dapagliflozin auf, versus 0,2% unter den Vergleichsbehandlungen.
Laboruntersuchungen
Erhöhter Hämatokrit
Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2,30% für Dapagliflozin 10 mg versus 0,33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphats
In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5,6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5,1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0,9% unter Placebo.
Auswirkung auf die Lipide
In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride 2,7% versus -0,7%.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Nierenversagen bei 14% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und bei 7,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Nierenfunktion waren Anstiege des Serum Kreatinins. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen war vorübergehend und reversibel. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren wurde bei 1,7% und 0,8% unter Dapagliflozin bzw. unter Placebo über unerwünschte Wirkungen bezüglich Volumenmangels, meistens als Hypotonie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Postmarketing Erfahrung
Dapagliflozin
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing Anwendung von Dapagliflozin identifiziert.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: Fournier's Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Unbekannt: diabetische Ketoazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Unbekannt*: Ausschlag‡.
* Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebokontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit ‚häufig' (≥1/100 bis <1/10).
‡ Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Termini, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien aufgelistet sind: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Unbekannt: in Einzelfällen wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte mit Übergang zur Urosepsis beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es gibt keine Daten zur Überdosierung von Xigduo XR.
Dapagliflozin
Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.
Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung eingeleitet werden. Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.
Metformin
Eine starke Überdosierung von Metformin oder ein gleichzeitig bestehendes Risiko kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss im Krankenhaus behandelt werden. Laktat und Metformin sind hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD15
Wirkungsmechanismus
Dapagliflozin
Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glukose-Kotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.
SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar.
Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glukosespiegel im Plasma, indem es die renale Glukose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glukose im Urin führt. Diese renale Glukoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten.
Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glukosemenge ist von der Blutglukosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glukosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie.
Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
Die Hemmung des Glukose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht ausserdem mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glukosetransporter, die für den Glukosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glukosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, die sich sowohl auf die basalen als auch auf die postprandialen Plasmaglukosespiegel bezieht. Es stimuliert die Insulinausschüttung nicht und ruft deshalb bei einer Monotherapie keine Hypoglykämie hervor.
Metformin kann seine Wirkung über drei Mechanismen entfalten:
·durch Herabsetzung der Glukoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
·im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung führt
·durch Verlangsamung der intestinalen Glukoseresorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöhte die Transportkapazität bestimmter Typen von membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Diese Wirkung wurde in kontrollierten klinischen Studien von mittlerer und langer Dauer für therapeutische Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyzeridspiegel.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei gesunden Probanden und bei Probanden mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.
Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).
Klinische Studien
Klinische Studien mit Xigduo XR wurden nicht durchgeführt. In den nachfolgend beschriebenen Studien wurde Dapagliflozin in freier Kombination mit Metformin verabreicht. Eingesetzt wurde retardiertes und nicht retardiertes Metformin. Die Mehrzahl der Patienten erhielt nicht retardiertes Metformin.
Die gleichzeitige Anwendung von Dapagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, die mit Metformin allein oder in Kombination mit einem DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin) oder Insulin unzureichend kontrolliert waren. Die Behandlung mit Dapagliflozin plus Metformin bewirkte bei allen Dosierungen klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserungen des HbA1c-Werts und der Nüchtern-Plasma-Glukose-Werte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin. Diese klinisch relevanten glykämischen Wirkungen hielten während Langzeit-Verlängerungen bis zu 104 Wochen an. Senkungen des HbA1c-Wertes wurden über die Subgruppen hinweg einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Erkrankungsdauer und Body-Mass-Index-Ausgangswert (BMI) beobachtet.
Glykämische Kontrolle
In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin 10 mg bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6,5% und ≤10%) als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (Tabelle 1). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,32% für Dapagliflozin und -0,14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3,5% bzw. 4,3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40,8% bzw. 47%). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56,2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50,0%.
Tabelle 1. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Addon-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)

Parameter

Dapagliflozin
+ Metformin

Glipizid
+ Metformin

Nb

400

401

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

7,69

7,74

Veränderung zum Ausgangswertc

-0,52

-0,52

Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI)

0,00d
(-0,11; 0,11)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

88,44

87,60

Veränderung zum Ausgangswertc

-3,22

1,44

Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI)

-4,65*
(-5,14; -4,17)

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten
b Randomisierte und behandelte Patienten mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin
* p-Wert <0,0001
Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin oder in Kombination mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten mittleren Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (p <0,0001; Tabellen 2 und 3).
Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Addon-Kombinationsstudien erhalten. In der Studie zur Addon-Therapie mit Metformin blieb die Reduktion des HbA1c-Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,58%, -0,78% und 0,02% für Dapagliflozin 5 mg, 10 mg bzw. Placebo). Für Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,44% bzw. 0,15%. In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0,71% für Dapagliflozin 5 mg, -0,71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06% für Placebo. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10,5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18,3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72,4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60,8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54,8%.
Tabelle 2: Ergebnisse von 24wöchigen (LOCFa), Placebokontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Addon-Kombination mit Metformin

Addon-Kombination

Metformin1

Dapagliflozin
10 mg

Dapagliflozin
5 mg

Placebo

Nb

135

137

137

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

7,92

8,17

8,11

Veränderung zum Ausgangswertc

-0,84

-0,70

-0,30

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-0,54*
(-0,74; -0,34)

-0,41*
(-0,61; -0,21)

Patienten (%), die einen HbA1c <7% erreichen:
Adjustiert nach Ausgangswert

40,6**

37,5**

25,9

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

86,28

84,73

87,74

Veränderung zum Ausgangswertc

-2,86

-3,04

-0,89

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-1,97*
(-2,63; -1,31)

-2,16*
(-2,81; -1,50)

1 Metformin ≥1500 mg/Tag
a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
** p-Wert <0,05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
Tabelle 3: Ergebnisse von 24wöchigen (LOCFa), Placebokontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Addon-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)

Addon-Kombination

DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

Nb

223

224

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

7,90

7,97

Veränderung zum Ausgangswertc

-0,45

0,04

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-0,48*
(-0,62; -0,34)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

91,02

89,23

Veränderung zum Ausgangswertc

-2,14

-0,26

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-1,89*
(-2,37; -1,40)

1 Metformin ≥1500 mg/Tag
2 Sitagliptin 100 mg/Tag
a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
Tabelle 4: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)

Parameter

Dapagliflozin 10 mg
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Dapagliflozin 5 mg
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Placebo
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Nb

194

211

193

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

8,58

8,61

8,46

Veränderung zum Ausgangswertc

-0,90

-0,82

-0,30

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-0,60*
(-0,74; -0,45)

-0,52*
(-0,66; -0,38)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

94,63

93,20

94,21

Veränderung zum Ausgangswertc

-1,67

-0,98

0,02

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-1,68*
(-2,19; -1,18)

-1,00*
(-1,50; -0,50)

Mittlere tägliche Insulin-Dosis (IU)1

Mittlerer Ausgangswert

77,96

77,10

73,96

Veränderung zum Ausgangswertc

-1,16

-0,61

5,08

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-6,23*
(-8,84; -3,63)

-5,69*
(-8,25; -3,13)

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration, falls erforderlich)
b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels
* p-Wert <0,0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
1 Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Patienten vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.
2 Fünfzig Prozent der Patienten erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.
Initiale Kombinationstherapie mit Xigduo XR
In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7,5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5) .
Tabelle 5: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)

Parameter

Dapagliflozin +
Metformin XR

Dapagliflozin +
Placebo

Metformin XR +
Placebo

Dapagliflozin Dosierung in Studie

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

N

194

211

203

219

201

208

HbA1c (%)
mittlerer Ausgangswert

9.21

9.10

9.14

9.03

9.14

9.03

Veränderung ggü. Ausgangswert
(adjustiertes Mittel‡)

-2.05

-1.98

-1.19

-1.45

-1.35

-1.44

Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI)

-0.86§
(-1.11,-0.62)

-0.53§
(-0.74, -0.32)

Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI)

-0.70§
(-0.94,-0.45)

-0.54§
(-0.75, -0.33)

-0.01¶
(-0.22, 0.20)

Anteil Patienten, die einen HbA1c <7,0% erreichen, adjustiert für den Ausgangswert

52.4%

46.6%#

22.5%

31.7%

34.6%

35.2%

HbA1c-Veränderung ggü. Ausgangswert bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9% (adjustiertes Mittel‡)

-3.01

-2.59#

-1.67

-2.14

-1.82

-2.05

Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI)

-1.34§
(-1.72, -0.96)

-0.45#
(-0.81, -0.09)

Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI)

-1.19§
(-1.57, -0.82)

-0.53
(-0.89, -0.18)

* LOCF: Der letzte vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.
‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.
§ p-Wert <0,0001.
¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.
# p-Wert <0,05.
Nüchtern-Plasma-Glukose (fasting plasma glucose, FPG)
Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Addon-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1,90 bis -1,18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0,33 bis 0,21 mmol/l) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.
Postprandiale Glukose
Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Addon-Therapie mit Sitagliptin plus Metformin führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glukose nach 2 Stunden, die bis Woche 48 anhielt.
Blutdruck
Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2,1 mmHg.
Kardiovaskuläre Sicherheit
Es wurde eine Metaanalyse kardiovaskulärer Ereignisse im klinischen Studienprogramm durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Patienten und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Patienten auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.
Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%
Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 in der Addon-Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: -1,32% und -0,53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2)
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo 0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34%, (95%CI -0.53, -0.15).
Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik

Xigduo XR-Kombinationstabletten sind bioäquivalent zur gleichzeitigen Anwendung der entsprechenden Dosen von Dapagliflozin und Metforminhydrochlorid (XR) als einzelne Tabletten.
Absorption
Die Anwendung von Xigduo XR nach einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Anwendung im nüchternen Zustand führte bei gesunden Probanden zu einer gleichen Exposition (AUC) sowohl gegenüber Dapagliflozin als auch Metformin. Die Mahlzeit führte dazu, dass sich die maximale Plasmakonzentration von Dapagliflozin um 35% verringerte und die maximale Plasmakonzentration von Dapagliflozin 1 bis 2 Stunden später erreicht wurde. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
Dapagliflozin
Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
Metformin
Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird Cmax nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; Cmax liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1× täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und Cmax im steady state weniger als Dosis-proportional. Die Cmax Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/ml für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1× täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.
Distribution
Dapagliflozin
Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei verschiedenen Krankheitszuständen (z.B. Nieren- oder Leberfunktionsstörungen) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
Metformin
Distributionsstudien mit Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt; das apparente Distributionsvolumen (V/F) von Metformin nach oraler Einmalgabe von 850 mg Metformin mit nicht retardierter Wirkstofffreisetzung belief sich im Durchschnitt auf 654 ± 358 l. Metformin wird in vernachlässigbarem Umfang an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, deren Plasmaproteinbindung mehr als 90% beträgt. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig in den Erythrozyten.
Metabolismus
Dapagliflozin
Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-Oglucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-Oglucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-Oglukuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in der Leber und der Niere vorkommt, vermittelt. Die CYPvermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.
Metformin
Studien mit intravenöser Einmalgabe an gesunde Probanden zeigen, dass Metformin unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird und weder dem hepatischen Metabolismus (es wurden keine Metaboliten beim Menschen gefunden) noch der biliären Ausscheidung unterliegt.
Studien zum Metabolismus mit Metformin mit retardierter Freisetzung wurden nicht durchgeführt.
Elimination
Dapagliflozin
Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
Metformin
Die renale Clearance liegt etwa 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17,6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
Linearität
Dapagliflozin
Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73m2 ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dapagliflozin
Im steady state (1× täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
Metformin
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose.
Eingeschränkte Leberfunktion
Dapagliflozin
Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden.
Metformin
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war in einigen Fällen mit Laktatazidose assoziiert. Xigduo XR ist deshalb bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Dapagliflozin
Bei Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.
Metformin
Limitierte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei gesunden älteren Probanden deuten darauf hin, dass die Gesamt-Plasmaclearance von Metformin im Vergleich zu gesunden jungen Probanden vermindert, die Halbwertszeit verlängert und die Cmax erhöht ist. Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit dem Alter vor allem auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Dapagliflozin und Metformin XR wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Geschlecht
Dapagliflozin
Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117%, 124%).
Metformin
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin wiesen bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede auf (Männer = 19, Frauen = 16). Ebenso war die antihyperglykämische Wirkung von Metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zwischen Männern und Frauen vergleichbar.
Ethnische Zugehörigkeit
Dapagliflozin
Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition.
Metformin
Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.
Körpergewicht
Dapagliflozin
Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Präklinische Daten

In einer 3-monatigen Studie an Ratten wurden bei Expositionen in Höhe des 52- bzw. 1,4-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) für Dapagliflozin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
Dapagliflozin
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenität und Kanzerogenität
In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.
Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Dapagliflozin -assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus sprechen die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachteten ungünstigen Effekte auf die Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Xigduo XR in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.
In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.
In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415fache bzw. 137fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.
Fertilität
Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.
Metformin
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65377 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 5 mg/500 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
Filmtabletten zu 5 mg/1000 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
Filmtabletten à 10 mg/500 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
Filmtabletten à 10 mg/1000 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Mai 2019.

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