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Fachinformation zu Xigduo® XR:AstraZeneca AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD15
Wirkungsmechanismus
Dapagliflozin
Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glukose-Kotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.
SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar. Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glukosespiegel im Plasma, indem es die renale Glukose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glukose im Urin führt. Diese renale Glukoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten. Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glukosemenge ist von der Blutglukosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glukosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung. Die Hemmung des Glukose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht ausserdem mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glukosetransporter, die für den Glukosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glukosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, die sich sowohl auf die basalen als auch auf die postprandialen Plasmaglukosespiegel bezieht. Es stimuliert die Insulinausschüttung nicht und ruft deshalb bei einer Monotherapie keine Hypoglykämie hervor.
Metformin kann seine Wirkung über drei Mechanismen entfalten:
·durch Herabsetzung der Glukoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
·im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung führt
·durch Verlangsamung der intestinalen Glukoseresorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöhte die Transportkapazität bestimmter Typen von membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Diese Wirkung wurde in kontrollierten klinischen Studien von mittlerer und langer Dauer für therapeutische Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyzeridspiegel.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei gesunden Probanden und bei Probanden mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, hat sich eine anhaltende Glukosurie gezeigt.
Diese durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).
Klinische Studien
Klinische Studien mit Xigduo XR wurden nicht durchgeführt. In den nachfolgend beschriebenen Studien wurde Dapagliflozin in freier Kombination mit Metformin verabreicht. Eingesetzt wurde retardiertes und nicht retardiertes Metformin. Die Mehrzahl der Patienten erhielt nicht retardiertes Metformin.
Die gleichzeitige Anwendung von Dapagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, die mit Metformin allein oder in Kombination mit einem DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin) oder Insulin unzureichend kontrolliert waren. Die Behandlung mit Dapagliflozin plus Metformin bewirkte bei allen Dosierungen klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserungen des HbA1c-Werts und der Nüchtern-Plasma-Glukose-Werte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin. Diese klinisch relevanten glykämischen Wirkungen hielten während Langzeit-Verlängerungen bis zu 104 Wochen an. Senkungen des HbA1c-Wertes wurden über die Subgruppen hinweg einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Erkrankungsdauer und Body-Mass-Index-Ausgangswert (BMI) beobachtet.
Glykämische Kontrolle
In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin 10 mg bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6,5% und ≤10%) als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (Tabelle 1). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,32% für Dapagliflozin und -0,14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3,5% bzw. 4,3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40,8% bzw. 47%). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56,2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50,0%.
Tabelle 1. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Addon-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)

Parameter

Dapagliflozin
+ Metformin

Glipizid
+ Metformin

Nb

400

401

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

7,69

7,74

Veränderung zum Ausgangswertc

-0,52

-0,52

Differenz zu Glipizid + Metforminc
(95% KI)

0,00d
(-0,11; 0,11)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

88,44

87,60

Veränderung zum Ausgangswertc

-3,22

1,44

Differenz zu Glipizid + Metforminc
(95% KI)

-4,65*
(-5,14; -4,17)

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten
b Randomisierte und behandelte Patienten mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin
* p-Wert <0,0001
Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin oder in Kombination mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) führte zu statistisch signifikanten mittleren Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (p <0,0001; Tabellen 2 und 3).
Die in Woche 24 beobachteten Reduktionen des HbA1c-Wertes blieben in den Addon-Kombinationsstudien erhalten. Im Rahmen der Studie zur Addon-Therapie mit Metformin blieben die Reduktionen des HbA1c-Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,58%, -0,78% und 0,02% für Dapagliflozin 5 mg, 10 mg bzw. Placebo). Für Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,44% bzw. 0,15% in Woche 48. Im Rahmen der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0,71% für Dapagliflozin 5 mg, -0,71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06% für Placebo. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis von 75-79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10,5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18,3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72,4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60,8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54,8%.
Tabelle 2: Ergebnisse von 24wöchigen (LOCFa), Placebokontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Addon-Kombination mit Metformin

Addon-Kombination

Metformin1

Dapagliflozin
10 mg

Dapagliflozin
5 mg

Placebo

Nb

135

137

137

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

7,92

8,17

8,11

Veränderung zum Ausgangswertc

-0,84

-0,70

-0,30

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-0,54*
(-0,74; -0,34)

-0,41*
(-0,61; -0,21)

Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen:

Adjustiert nach Ausgangswert

40,6**

37,5**

25,9

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

86,28

84,73

87,74

Veränderung zum Ausgangswertc

-2,86

-3,04

-0,89

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-1,97*
(-2,63; -1,31)

-2,16*
(-2,81; -1,50)

1 Metformin ≥1500 mg/Tag
a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
** p-Wert <0,05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
Tabelle 3: Ergebnisse von 24wöchigen (LOCFa), Placebokontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Addon-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)

Addon-Kombination

DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1

Dapagliflozin
10 mg

Placebo

Nb

223

224

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

7,90

7,97

Veränderung zum Ausgangswertc

-0,45

0,04

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-0,48*
(-0,62; -0,34)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

91,02

89,23

Veränderung zum Ausgangswertc

-2,14

-0,26

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-1,89*
(-2,37; -1,40)

1 Metformin ≥1500 mg/Tag
2 Sitagliptin 100 mg/Tag
a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
Tabelle 4: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)

Parameter

Dapagliflozin 10 mg
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Dapagliflozin 5 mg
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Placebo
+ Insulin
± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2

Nb

194

211

193

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert

8,58

8,61

8,46

Veränderung zum Ausgangswertc

-0,90

-0,82

-0,30

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-0,60*
(-0,74; -0,45)

-0,52*
(-0,66; -0,38)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert

94,63

93,20

94,21

Veränderung zum Ausgangswertc

-1,67

-0,98

0,02

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-1,68*
(-2,19; -1,18)

-1,00*
(-1,50; -0,50)

Mittlere tägliche Insulin-Dosis (IU)1

Mittlerer Ausgangswert

77,96

77,10

73,96

Veränderung zum Ausgangswertc

-1,16

-0,61

5,08

Differenz zu Placeboc
(95% KI)

-6,23*
(-8,84; -3,63)

-5,69*
(-8,25; -3,13)

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration, falls erforderlich)
b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels
* p-Wert <0,0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
1 Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Patienten vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.
2 Fünfzig Prozent der Patienten erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.
Initiale Kombinationstherapie mit Xigduo XR
In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7,5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5) .
Tabelle 5: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)

Parameter

Dapagliflozin + Metformin XR

Dapagliflozin + Placebo

Metformin XR + Placebo

Dapagliflozin Dosierung in Studie

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

5 mg

10 mg

N

194

211

203

219

201

208

HbA1c (%) mittlerer Ausgangswert

9.21

9.10

9.14

9.03

9.14

9.03

Veränderung ggü. Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-2.05

-1.98

-1.19

-1.45

-1.35

-1.44

Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI)

-0.86§
(-1.11,-0.62)

-0.53§
(-0.74, -0.32)

Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI)

-0.70§
(-0.94,-0.45)

-0.54§
(-0.75, -0.33)

-0.01¶
(-0.22, 0.20)

Anteil Patienten, die einen HbA1c <7,0% erreichen, adjustiert für den Ausgangswert

52.4%

46.6%#

22.5%

31.7%

34.6%

35.2%

HbA1c-Veränderung ggü. Ausgangswert bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9% (adjustiertes Mittel‡)

-3.01

-2.59#

-1.67

-2.14

-1.82

-2.05

Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI)

-1.34§
(-1.72, -0.96)

-0.45#
(-0.81, -0.09)

Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI)

-1.19§
(-1.57, -0.82)

-0.53
(-0.89, -0.18)

* LOCF: Der letzte vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.
‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.
§ p-Wert <0,0001.
¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.
# p-Wert <0,05.
Nüchtern-Plasma-Glukose (fasting plasma glucose, FPG)
Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Addon-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1,90 bis -1,18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0,33 bis 0,21 mmol/l) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.
Postprandiale Glukose
Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Addon-Therapie mit Sitagliptin plus Metformin führte bis Woche 24 zu Reduktionen der postprandialen Glukose nach 2 Stunden, die bis zu Woche 48 anhielten.
Blutdruck
Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2,1 mmHg.
Kardiovaskuläre Sicherheit
Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Patienten und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Patienten auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.
Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%
Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 in der Addon-Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: -1,32% und -0,53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).

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