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Fachinformation zu Kyprolis®:Amgen Switzerland AG
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Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Carfilzomib.
Hilfsstoffe: Natrium-betadex-sulfobutylether, Citronensäure-Anhydrat (zur Einstellung des pH-Werts), Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.
Durchstechflaschen zu 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Carfilzomib.
Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die Behandlung mit Kyprolis sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.
Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die einer Körperoberfläche von 2.2 m2 entspricht. Bei Gewichtsveränderungen bis maximal 20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Kyprolis wird als intravenöse Infusion entweder in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason verabreicht oder mit Dexamethason allein. In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis über 10 Minuten verabreicht. In Kombination mit Dexamethason allein wird Kyprolis über 30 Minuten verabreicht (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Information zur Dosierung von Kyprolis

Regime

Kyprolis Anfangsdosis

Bei Toleranz, Kyprolis-Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 erhöhen auf

Kyprolis Infusionsdauera

Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason

20 mg/m2

27 mg/m2

10 Minuten

Kyprolis plus Dexamethason

20 mg/m2

56 mg/m2

30 Minuten

a Infusionsdauer bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 2 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 10minütige intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In Kombination mit Kyprolis werden 25 mg Lenalidomid oral an den Tagen 1-21 und 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Gemäss den Empfehlungen in der aktuellen Lenalidomid-Fachinformation sollte in bestimmten Fällen eine Reduktion der Anfangsdosis von Lenalidomid in Betracht gezogen werden, zum Beispiel bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Tabelle 2: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethasona

 

Zyklus 1

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tage 23-28

Kyprolis (mg/m2)

20

20

-

27

27

-

27

27

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

täglich 25 mg

-

-

 

Zyklen 2-12

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tage 23-28

Kyprolis (mg/m2)

27

27

-

27

27

-

27

27

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

täglich 25 mg

-

-

 

ab Zyklus 13

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tage 23-28

Kyprolis (mg/m2)

27

27

-

-

-

-

27

27

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

täglich 25 mg

-

-

a Die Infusionsdauer beträgt 10 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Kyprolis in Kombination mit Dexamethason
In Kombination mit Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Tabelle 3: Kyprolis in Kombination mit Dexamethason alleina

 

Zyklus 1

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3–7

Tag 8

Tag 9

Tage 10–14

Tag 15

Tag 16

Tage 17–21

Tag 22

Tag 23

Tage 24-28

Kyprolis (mg/m2)

20

20

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

Dexamethason (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

 

Zyklus 2 und alle nachfolgenden Zyklen

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3–7

Tag 8

Tag 9

Tage 10–14

Tag 15

Tag 16

Tage 17–21

Tag 22

Tag 23

Tage 24-28

Kyprolis (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

Dexamethason (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Empfohlene Dosisanpassungen
Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 4 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 4: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis

Hämatologische Toxizität

Empfohlene Massnahme

·Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Dosis stoppen.
·Bei Anstieg auf ≥0.5× 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren.
·Bei nachfolgendem Abfall auf <0.5× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a

·Febrile Neutropenie
Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und orale Temperatur >38.5 °C oder zwei aufeinander folgende Messungen >38.0 °C für 2 Stunden

·Dosis stoppen.
·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.

·Thrombozytenzahl <10× 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Dosis stoppen.
·Bei Anstieg auf ≥10× 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren.
·Bei nachfolgendem Abfall auf <10× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a

Nicht-hämatologische Toxizität (renal)

Empfohlene Massnahme

·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2× Ausgangswert oder
·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren.
·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a
·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.

Andere nicht-hämatologische Toxizität

Empfohlene Massnahme

·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Dosis stoppen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist.
·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a

a Siehe Tabelle 5 für Dosisreduktionsstufen.
Tabelle 5: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis

Regime

Kyprolis Dosis

Erste Kyprolis Dosisreduktion

Zweite Kyprolis Dosisreduktion

Dritte Kyprolis Dosisreduktion

Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2 a

-

Kyprolis und Dexamethason

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2 a

Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert.
a Falls Symptome nicht abklingen, Behandlung mit Kyprolis abbrechen.
Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serumkreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance.
Ältere Patienten
Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von <75 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberfunktionsstörung
Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme an Studien mit Kyprolis in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ausgeschlossen.
Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Kyprolis wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die 20/27 mg/m2-Dosis wird über 10 Minuten verabreicht. Die 20/56 mg/m2-Dosis muss über 30 Minuten verabreicht werden.
Kyprolis darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
Die intravenöse Infusionsleitung sollte unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Kyprolis mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucose für Injektionszwecke gespült werden.
Kyprolis darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» beschrieben. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.
Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung
Infusionsdauer
Es muss sichergestellt werden, dass die richtige Infusionsdauer eingehalten wird, da sie abhängig vom verwendeten Behandlungsregime variiert (siehe Tabelle 1).
Begleitmedikation
Bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden, sollte eine antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Herpes-Zoster-Reaktivierung zu reduzieren. Die Mehrzahl der Patienten in den klinischen Studien mit Kyprolis erhielt eine antivirale Prophylaxe. Deshalb ist es nicht möglich, die tatsächliche Inzidenz einer Herpes-Zoster-Infektion bei den mit Kyprolis behandelten Patienten zu berechnen.
Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglichen anderen notwendigen Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
Flüssigkeitszufuhr und –Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
Vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 muss sichergestellt sein, dass der Patient ausreichend hydriert ist, dies gilt besonders bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom oder eine Nierentoxizität. Alle Patienten sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden und die Flüssigkeitszufuhr sollte individuell den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit einem erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden.
Der Serum-Kalium-Spiegel sollte überwacht werden während der Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Arzneimitteln, die bekannterweise das Risiko für eine Hypokaliämie erhöhen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Kontraindikationen beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet werden kann, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Kardiale Erkrankungen
Nach der Verabreichung von Kyprolis wurden das erstmalige Auftreten oder die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Ejektionsfraktion), myokardiale Ischämie und Herzinfarkt beobachtet. Herzstillstand mit Todesfolge trat innerhalb eines Tages nach Verabreichung von Kyprolis auf und es wurde über Herzversagen und Herzinfarkt mit tödlichem Ausgang berichtet.
Obwohl vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 eine adäquate Hydratation erforderlich ist, sollten alle Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit erhöhtem Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Falls kardiale Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 auftreten, muss Kyprolis bis zur Erholung abgesetzt werden und es muss anhand einer Nutzen-Risiko-Beurteilung geprüft werden, ob ein Neustart der Behandlung mit Kyprolis mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis erfolgen sollte (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥75 Jahre) erhöht. Auch bei asiatischen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz.
Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klassen III und IV, einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder mit Überleitungsstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert sind, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist möglicherweise das Risiko für kardiale Komplikationen erhöht. Patienten mit Zeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem kürzlich erfolgten Herzinfarkt (in den letzten 4 Monaten) sowie Patienten mit einer unkontrollierten Angina oder Arrhythmie sollten eine ausführliche medizinische Untersuchung erhalten, bevor die Behandlung mit Kyprolis begonnen wird. Diese Untersuchung sollte den Status des Patienten optimieren, wobei speziell der Blutdruck kontrolliert und das Flüssigkeitsmanagement berücksichtigt werden sollten. Danach sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt werden und unter engmaschiger Nachbetreuung bleiben.
Pulmonale Toxizität
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), akute respiratorische Insuffizienz und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung berichtet, wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte bewertet und Kyprolis bis zum Abklingen abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pulmonale Hypertonie
Über pulmonale Hypertonie wurde berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte angemessen untersucht werden. Bei einer pulmonalen Hypertonie sollte Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Dyspnoe
Dyspnoe wurde häufig berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Eine Dyspnoe sollte untersucht werden, um kardiopulmonale Erkrankungen wie eine Herzinsuffizienz und ein pulmonales Syndrom auszuschliessen. Bei einer Dyspnoe vom Grad 3 und 4 muss Kyprolis bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Hypertonie
Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krisen und Notfälle, wurde mit Kyprolis beobachtet. Einige dieser Fälle waren letal. Es wird empfohlen, eine Hypertonie unter Kontrolle zu bringen, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Während der Kyprolis-Behandlung sollten alle Patienten regelmässig auf eine Hypertonie hin untersucht und falls nötig behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, sollte die Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise muss Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Akutes Nierenversagen
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Die Inzidenz war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Bei Patienten mit hoher Tumorlast besteht ein höheres Risiko für ein TLS. Es muss sichergestellt werden, dass die Patienten vor der Verabreichung von Kyprolis im Zyklus 1 gut hydriert sind und in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein TLS sollte die Gabe von Arzneimitteln zur Senkung der Harnsäure in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung müssen die Patienten auf die Anzeichen eines TLS hin überwacht werden, einschliesslich der regelmässigen Messung der Serumelektrolyte. Gegebenenfalls sind unverzüglich entsprechende Gegenmassnahmen einzuleiten. Die Kyprolis-Behandlung sollte so lange abgesetzt werden, bis das TLS abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Infusionsreaktionen
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurden Infusionsreaktionen beobachtet, darunter auch lebensbedrohliche. Mögliche Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Erbrechen, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkopen, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris. Diese Reaktionen können sofort oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor der Gabe von Kyprolis verabreicht werden, denn dadurch werden Häufigkeit und Schweregrad der Reaktionen reduziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Venenthrombose
Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefe Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit», Kontrazeption.
Lebertoxizität
Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.
Thrombotische Mikroangiopathie
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie berichtet, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischem Syndrom (TTP/HUS). Einige dieser Ereignisse waren letal. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TTP/HUS hin überwacht werden. Wenn eine solche Diagnose vermutet wird, muss Kyprolis abgesetzt werden und die Patienten müssen auf eine mögliche TTP/HUS hin untersucht werden. Wenn eine TTP/HUS ausgeschlossen wurde, kann die Behandlung mit Kyprolis wieder aufgenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor eine TTP/HUS entwickelt haben, unbedenklich ist.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Es wurde über Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet bei Patienten, die Kyprolis erhielten. PRES, früher posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) genannt, ist eine seltene neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit, Bewusstseinsveränderungen sowie andere visuelle und neurologische Störungen äussern und mit Hypertonie einhergehen kann. Die Diagnose wird durch neuroradiologische Bildgebung bestätigt. Falls ein PRES vermutet wird, sollte Kyprolis abgesetzt werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES entwickelt haben, unbedenklich ist.
Hämorrhagie und Thrombozytopenie
Fälle von Hämorrhagie (z.B. gastrointestinale, pulmonale und intrakraniale Hämorrhagie), oft verbunden mit einer Thrombozytopenie, wurden bei Patienten berichtet, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte Inzidenz von fatalen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in Kombination mit Melphalan und Prednison bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom bei nicht-transplantierbaren Patienten
Kyprolis in Kombination mit Melphalan und Prednison ist nicht indiziert bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine Transplantation nicht in Frage kommt, und sollte Patienten in diesem klinischen Setting nicht verabreicht werden. In einer randomisierten klinischen Studie mit 955 nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, welche entweder Kyprolis, Melphalan und Prednison (KMP) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) erhielten, beobachtete man bei Patienten im KMP-Arm eine höhere Inzidenz von fatalen (6.5% versus 4.3%) und schwerwiegenden (49.6% versus 42.1%) unerwünschten Ereignissen.

Interaktionen

Carfilzomib wird primär durch die Wirkung der Peptidase und der Epoxid-Hydrolase metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch die gleichzeitige Verabreichung von Cytochrom-P450-Inhibitoren und -Induktoren beeinträchtigt wird.
In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und CYP3A4 beim Menschen nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden.
In vitro ist Carfilzomib kein Hemmer von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Daher wir nicht angenommen, dass es aufgrund einer Inhibition die Exposition von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme sind.
Carfilzomib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (Pgp) und BCRP. Da Kyprolis intravenös verabreicht und extensiv metabolisiert wird, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch Pgp- und BCRP-Inhibitoren oder -Induktoren beeinträchtigt wird. In vitro bei Konzentrationen (3 µM) unterhalb denjenigen, die bei therapeutischen Dosen erwartet werden, inhibiert Carfilzomib den Efflux-Transport von Digoxin, ein Pgp-Substrat, um 25%. Vorsicht ist geboten, wenn Carfilzomib mit Pgp-Substraten (z.B. Digoxin, Colchicin) kombiniert wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Während der Schwangerschaft und bei Frauen und Männern im reproduktionsfähigen Alter, die keine effektive Verhütungsmethode anwenden, wird Kyprolis nicht empfohlen.
Kontrazeption
Da Carfilzomib im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen war, sollten mit Kyprolis behandelte Frauen im gebärfähigen Alter und/oder ihre männlichen Partner während und für 30 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Kyprolis vorsichtshalber entweder wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden und/oder ihre Partnerinnen (falls im gebärfähigen Alter) sollten während der Behandlung mit Kyprolis und während 90 Tagen nach Behandlungsabschluss effektive Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»).
Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva während der Behandlung mit Carfilzomib reduziert ist (siehe «Interaktionen»). Da zudem das Risiko für eine Venenthrombose mit Carfilzomib erhöht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Frauen während der Behandlung mit Carfilzomib auf hormonale Kontrazeptiva, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert sind, verzichten. Wenn eine Patientin momentan orale Kontrazeptiva oder eine hormonale Verhütungsmethode anwendet, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert ist, sollte sie zu einer alternativen Methode für eine effektive Kontrazeption wechseln.
Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Anwendung von Carfilzomib bei Schwangeren.
Tierstudien zeigten eine gewisse Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Ergebnisse aus Tierstudien kann Kyprolis zu Schäden beim Fötus führen, wenn es Schwangeren verabreicht wird. Kyprolis sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser der klinische Zustand der Frau macht eine Behandlung mit Kyprolis erforderlich. Falls Kyprolis während der Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte diese über die potenziellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden.
Begleitmedikationen
Bei Einnahme von Lenalidomid während der Schwangerschaft wird beim Menschen eine teratogene Wirkung erwartet. Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms für Lenalidomid müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser bei denen, die erwiesenermassen nicht schwanger werden können. Die aktuelle Fachinformation von Lenalidomid muss beachtet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Kyprolis abzusetzen bzw. darauf zu verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Kyprolis hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
In klinischen Studien wurden Fatigue, Schwindel, Ohnmacht, verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit und/oder Blutdruckabfall beobachtet. Patienten, die eine Kyprolis-Therapie erhalten, sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten von einem dieser Symptome nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und Neutropenie.
Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 2'944) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (31.0%), Pneumonie (13.7%).
Häufig: Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Virusinfektionen, Sepsis, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Lungeninfektion.
Gelegentlich: Clostridium-difficile-Kolitis.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (44.1%), Thrombozytopenie (33.8%), Neutropenie (23.5%), Lymphopenie (12.6%), Leukopenie (11.7%).
Häufig: febrile Neutropenie.
Gelegentlich: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS).
Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), thrombotische Mikroangiopathie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (15.2%), Hypokaliämie (14.4%), Hyperglykämie (11.1%).
Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie.
Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (18.1%).
Häufig: Angstgefühle.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.6%), Schwindel (11.7%), periphere Neuropathie (11.6%).
Häufig: Parästhesie, Hypästhesie.
Gelegentlich: Apoplexie, intrakraniale Hämorrhagie.
Selten: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen, Katarakt.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie, Palpitationen, Vorhofflimmern, Herzinfarkt, reduzierte Ejektionsfraktion.
Gelegentlich: Herzstillstand, myokardiale Ischämie, Perikarderguss, Perikarditis.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (19.0%).
Häufig: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Flushing.
Gelegentlich: hypertensive Krise, Hämorrhagie.
Selten: hypertensiver Notfall.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (26.9%), Husten (26.2%).
Häufig: Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen, Keuchen, Dysphonie, Lungenembolie, Lungenödem, pulmonale Hypertonie.
Gelegentlich: pulmonale Hämorrhagie, Pneumonitis, ARDS, akute respiratorische Insuffizienz, interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (33.0%), Durchfall (31.6%), Erbrechen (19.3%), Verstopfung (17.4%), Bauchschmerzen (10.6%).
Häufig: Dyspepsie, Zahnschmerzen, gastrointestinale Hämorrhagie.
Gelegentlich: gastrointestinale Perforation.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, Hyperbilirubinämie, erhöhte Gammaglutamyltransferase.
Gelegentlich: Leberinsuffizienz, Cholestase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash, Pruritus, Erythem, übermässiges Schwitzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (18.7%), Muskelkrämpfe (14.2%), Arthralgie (12.9%), Schmerzen in den Extremitäten (11.7%).
Häufig: muskuloskelettale Schmerzen am Brustkorb, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (13.6%).
Häufig: akute Nierenschädigung, Niereninsuffizienz, verminderte renale Kreatinin-Clearance, eingeschränkte Nierenfunktion.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fatigue (38.7%), Infusionsreaktionen (35.6%), Pyrexie (30.5%), periphere Ödeme (19.3%), Asthenie (14.1%), Schüttelfrost (10.5%).
Häufig: Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Reaktionen an der Infusionsstelle, Malaise, grippeähnliche Erkrankung.
Gelegentlich: Multiorganversagen.
Untersuchungen
Häufig: erhöhter Harnsäurespiegel im Blut, erhöhtes Creaktives Protein.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und myokardiale Ischämie
In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 7% der Patienten auf (5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 2% der Patienten (1.5% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei etwa 1% der Patienten (<1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Dyspnoe
In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 30% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (<5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krise
Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei etwa 8% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Thrombozytopenie
In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 34% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 20% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Leberinsuffizienz
In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei <1% der Patienten über eine Leberinsuffizienz, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zum klinischen Management einer toxischen Leberschädigung während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Periphere Neuropathie
In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei ungefähr 15% der Patienten über periphere Neuropathie berichtet (<2% der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥3). In der klinischen Studie mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd), in welcher Ereignisse einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 als sekundärer Endpunkt untersucht wurden, traten zum Zeitpunkt der im Voraus geplanten OS-Analyse bei 7% der Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu 35% im Vd-Arm Fälle einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 auf.
Andere spezielle Populationen
Ältere Patienten (≥75 Jahre)
Insgesamt wurden in klinischen Studien mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyspnoe, Leukopenie und Thrombozytopenie) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von <75 Jahren.

Überdosierung

Zurzeit liegen keine ausreichenden Informationen vor zur Beurteilung der Sicherheit von Dosen, die höher sind als diejenigen, die in klinischen Studien untersucht wurden. Es wurde über ein akutes Einsetzen von Schüttelfrost, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Thrombozytopenie und Lymphopenie nach versehentlicher Verabreichung von 200 mg Kyprolis berichtet.
Ein spezifisches Antidot bei Überdosierung von Carfilzomib ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden, besonders in Bezug auf die Nebenwirkungen und/oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX45
Wirkungsmechanismus
Carfilzomib, ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, bindet selektiv und irreversibel an die Nterminalen, threoninhaltigen aktiven Bereiche des 20S-Proteasoms, das den proteolytischen Kernpartikel innerhalb des 26S-Proteasoms bildet. Es zeigt eine geringe bis gar keine Wirkung gegen andere Protease-Klassen. Carfilzomib zeigte in präklinischen Modellen hämatologischer Tumore antiproliferative und proapoptotische Wirkungen. In Tiermodellen des multiplen Myeloms hemmte Carfilzomib die Proteasom-Aktivität im Blut und im Gewebe und verzögerte das Tumorwachstum. Carfilzomib zeigte in vitro eine sehr geringe Neurotoxizität und eine minimale Reaktion gegenüber nicht-proteasomalen Proteasen.
Pharmakodynamische Wirkung
Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m2 führten zu einer konsistenten (≥80%) Inhibition der CT-L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2 zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.
Mit der höheren Dosis von 56 mg/m2 kam es nicht nur zu einer stärkeren Inhibition der CT-L-Untereinheit, als mit derjenigen von 15 bis 20 mg/m2, sondern auch zu einer stärkeren Besetzung anderer Proteasom-Untereinheiten (LMP7, MECL1 und LMP2). Mit Carfilzomib wurde in den beiden getesteten Dosisstufen (20 und 36 mg/m2) eine äquivalente Proteasom-Inhibition erreicht mit Infusionen über 2-10 Minuten und über 30 Minuten.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom – Studie PX-171-009 (ASPIRE)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht, an der 792 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom teilnahmen. Untersucht wurde die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethason versus Lenalidomid und Dexamethason alleine. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert.
Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 10minütige Infusion verabreicht wurde. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen Krankheitsprogression oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zur Progression oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität.
Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <50 ml/min, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31-91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4:14), t(14:16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). Über alle vorangehenden Therapielinien waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009

 

KRd-Kombinationstherapie

KRd-Arma
(N = 396)

Rd-Arma
(N = 396)

Medianes PFS in Monaten (95% KI)

26.3 (23.3, 30.5)

17.6 (15.0, 20.6)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb

0.69 (0.57, 0.83); <0.0001

Medianes OS in Monaten (95% KI)

48.3 (42.4, 52.8)

40.4 (33.6, 44.4)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert

0.79 (0.67, 0.95); 0.0045

ORR n (%)

345 (87.1)

264 (66.7)

·sCR

56 (14.1)

17 (4.3)

·CR

70 (17.7)

20 (5.1)

·VGPR

151 (38.1)

123 (31.1)

·PR

68 (17.2)

104 (26.3)

95% KI für ORR

83.4, 90.3

61.8, 71.3

1seitiger p-Wertb

<0.0001

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
a Ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der IMWG/EBMT
b Statistisch signifikant
Die Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten im Vergleich zu denjenigen im Arm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) eine Verbesserung des PFS (HR = 0.69, mit 1seitigem p-Wert <0.0001) um 45% oder eine Reduktion des PFS-Risikos um 31% (ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
Der PFS-Benefit von KRd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei gegenüber Bortezomib refraktären Patienten (n = 118), bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (n = 57), bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 96), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem (n = 100) oder unbekanntem (n = 375) Risiko und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 56). Bei Patienten, die gegenüber Bortezomib refraktär waren, betrug das mediane PFS 22.3 Monate im KRd-Arm versus 19.4 Monate im Rd-Arm (HR = 0.80), die ORR war 80.0% versus 60.3%. Bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren, betrug das PFS 11.3 Monate im KRd-Arm versus 9.0 Monate im Rd-Arm (HR = 0.64), die ORR war 69.0% versus 25.0%.
Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 6).
Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus. Die mittels EORTC QLQ C30 (ein für multiples Myelom validiertes Messinstrument) ermittelten Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen waren über 18 Behandlungszyklen hinweg höher als mit Rd (multiplicity unadjusted 1seitiger p-Wert = 0.0001).
Kyprolis in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom – Studie 2011-003 (ENDEAVOR)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (464 im Kd-Arm; 465 im Vd-Arm).
Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Progression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
Den Patienten im Vd-Arm konnte Bortezomib entweder intravenös (n = 108) oder subkutan (n = 357) verabreicht werden. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <15 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) <40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt wurden, sofern sie mit der vorangegangenen Proteasom-Inhibitor-Therapie mindestens eine partielle Remission erzielten, von der Proteasom-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität ausgeschlossen wurden und seit der letzten Proteasom-Inhibitor-Dosis mindestens ein 6monatiges behandlungsfreies Intervall vergangen war.
Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 2011-003 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (54%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (38%), Alter (65 Jahre, Bereich 30-89 Jahre), Geschlecht (51% männlich), ECOG Performance Status (45% mit Performance Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4:14) oder t(14:16) bei ≥10% der geprüften Plasmazellen oder Fehlen von 17p bei ≥20% der Plasmazellen (23%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (9%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003

 

Kd-Arm
(N = 464)

Vd-Arm
(N = 465)

Medianes PFS in Monaten (95% KI)a

18.7 (15.6, NE)

9.4 (8.4, 10.4)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb

0.533 (0.44, 0.65); <0.0001

Medianes Gesamtüberleben in Monaten (95% KI)

47.6 (42.5, NE)

40.0 (32.6, 42.3)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb

0.791 (0.65, 0.96); 0.010

ORR n (%)a, c

357 (76.9)

291 (62.6)

·≥CRd

58 (12.5)

29 (6.2)

·VGPRe

252 (54.3)

133 (28.6)

95% KI für ORR

72.8, 80.7

58.0, 67.0

1seitiger p-Wertb

<0.00001

Kd = Kyprolis plus Dexamethason; Vd = Bortezomib plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; CR = komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
a Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss ermittelt
b Statistisch signifikant
c Das Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer PR, VGPR, CR oder sCR
d Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0005
e Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0001
Patienten im Kd-Arm zeigten ein signifikant verbessertes PFS verglichen mit denjenigen im Vd-Arm (HR: 0.53, 95% KI: 0.44, 0.65 [p-Wert = 0.0001]).
Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 128).
Nach 189 Todesfällen im Kd-Arm und 209 Todesfällen im Vd-Arm wurde eine im Voraus geplante OS-Analyse durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 37 Monate. Bei Patienten im Kd-Arm wurde im Vergleich zu Patienten im Vd-Arm ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) beobachtet (HR = 0.791; 95% KI: 0.65, 0.96; p-Wert = 0.010).
Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom
Durch die Anwendung von Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden zusätzliche klinische Erfahrungen gewonnen. Studie PX-171-011 war eine offene, randomisierte Phase-3-Studie (N = 315; ≥3 vorangegangene Therapien erforderlich). Die 315 in die Studie PX-171-011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt (Median, 5 vorhergehende Therapielinien) und hatten im Vergleich zu denjenigen, die in die Studie PX-171-009 eingeschlossen wurden, eine schlechtere Organ- und Knochenmarksfunktion. In PX-171-011 wurde Kyprolis als Monotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid) untersucht. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt. Dieser bestand im Nachweis der Überlegenheit der Kyprolis-Monotherapie gegenüber dem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0.975 [95% KI: 0.760-1.249]. Das mediane Gesamtüberleben war 10.2 Monate im Kyprolis-Arm und 10.0 Monate im Kontrollarm.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer 2- bis 10minütigen intravenösen Infusion von 27 mg/m2 betrugen Cmax und AUC 4'232 ng/ml bzw. 379 ng•h/ml. Nach wiederholter Verabreichung von Carfilzomib-Dosen von 15 und 20 mg/m2 waren die systemische Exposition (AUC) und die Halbwertszeit an den Tagen 1 und 15 oder 16 von Zyklus 1 vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass es keine systemische Carfilzomib-Akkumulation gab. Bei Dosen zwischen 20 und 36 mg/m2 kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition.
Eine 30minütige Infusion führte zu einer ähnlichen Halbwertszeit und AUC, jedoch wurde ein 2- bis 3mal niedrigeres Cmax beobachtet, als nach einer 2- bis 10minütigen Infusion der gleichen Dosis. Nach einer 30minütigen Infusion der 56 mg/m2-Dosis betrug die AUC (948 ng•h/ml) etwa das Doppelte derjenigen, die mit der 27 mg/m2-Dosis erreicht wurde, und das Cmax (2'079 ng/ml) war tiefer im Vergleich zu demjenigen mit 27 mg/m2 über eine 2- bis 10minütige Infusion.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen einer Carfilzomib-Dosis von 20 mg/m2 betrug im Steady-State 28 l. In in vitro-Tests im Konzentrationsbereich von 0.4 bis 4 Mikromol lag der Anteil von Carfilzomib, der an humane Plasmaproteine gebunden war, bei 97%.
Biotransformation
Carfilzomib wurde schnell und extensiv metabolisiert. Bei den Metaboliten, die im humanen Plasma und Urin gemessen bzw. die in vitro durch humane Hepatozyten erzeugt wurden, handelte es sich überwiegend um Peptid-Fragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxid-Hydrolyse die Hauptabbauwege darstellen. Cytochrom-P450-vermittelte Mechanismen spielten im Carfilzomib-Metabolismus insgesamt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Wirkung.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von Carfilzomib-Dosen ≥15 mg/m2 wurde Carfilzomib mit einer Halbwertszeit von ≤1 Stunde am Tag 1 des Zyklus 1 rasch aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die systemische Elimination betrug 151 bis 263 l/Stunde und war höher als der hepatische Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib grösstenteils extrahepatisch eliminiert wird. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten im Urin.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Pharmakokinetische Analysen einzelner Patientengruppen zeigen, dass Alter, Geschlecht oder Rasse keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carfilzomib haben.
Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde untersucht bei Patienten mit einer rezidivierenden oder progressiven fortgeschrittenen Krebserkrankung mit milder (n = 14) oder moderater (n = 9) chronischer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu solchen mit normaler (n = 10) Leberfunktion.
Es wurden keine markanten Unterschiede der Expositionen (AUC und Cmax) beobachtet zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUClast bei der Dosis von 27 mg/m2 in Zyklus 1, Tag 16 bei milder und mässiger Funktionsstörung versus normaler Leberfunktion lag bei 144.4% bzw. 126.1% und bei 144.7% bzw. 121.1% bei der Dosis von 56 mg/m2 an Tag 1 in Zyklus 2). Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden milden oder moderaten Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde eine höhere Inzidenz von Auffälligkeiten in der Leberfunktion, von unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit zu Therapiebeginn milder oder mässiger Leberfunktionsstörung berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Carfilzomib nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib AUC.
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Carfilzomib war im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen. Im in vitro-Bakterien-Zelltest (Ames) war Carfilzomib nicht mutagen und im in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen nicht klastogen.
Bei Affen, denen eine einzelne intravenöse Carfilzomib-Dosis von 3 mg/kg (das rund 1.3-Fache der empfohlenen Humandosis von 27 mg/m2 basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, kam es zu Hypotonie, erhöhter Herzfrequenz und erhöhtem Troponin-T-Serumspiegel. Die wiederholte intravenöse Verabreichung von Carfilzomib als Bolus an Ratten (≥2 mg/kg/Dosis) und Affen (2 mg/kg/Dosis) unter Verwendung von Dosierungsschemata, die mit den klinisch verwendeten vergleichbar sind, führten zu Todesfällen aufgrund von toxischen Schäden, die im kardiovaskulären (Herzversagen, kardiale Fibrose, Flüssigkeitsansammlung im Perikard, kardiale Blutung/Degeneration), gastrointestinalen (Nekrose/Blutung), renalen (Glomerulonephropathie, tubuläre Nekrose, Funktionsstörung) oder im pulmonalen (Blutung/Entzündung) System auftraten. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Ratten entspricht etwa der halben empfohlenen Humandosis von 27 mg/m2, basierend auf der Körperoberfläche. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Affen entspricht etwa der empfohlenen Humandosis, basierend auf der Körperoberfläche, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m2 berichtet wurden.
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Carfilzomib durchgeführt. In 28tägigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten und Affen sowie in Studien zur chronischen Toxizität über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen wurden keine Auswirkungen auf das Reproduktionsgewebe beobachtet. Carfilzomib verursachte bei trächtigen Kaninchen in Dosen, die geringer waren als bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhielten, toxische Schäden am Embryo/Fötus. Carfilzomib war bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 2 mg/kg/Tag (Ratten) oder bis zu 0.8 mg/kg/Tag (Kaninchen) nicht teratogen, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m2 berichtet wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Es wurden keine Studien zur Kompatibilität durchgeführt. Deshalb darf Kyprolis nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke gemischt werden.
Haltbarkeit
Durchstechflasche (ungeöffnet) mit Pulver
Kyprolis Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Rekonstituierte Lösung
Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2 °C-8 °C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25 °C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.
Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).
Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden.
Rekonstitution und Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
Kyprolis Durchstechflaschen enthalten keine antimikrobiellen Konservierungsmittel und sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Geeignete aseptische Verfahren müssen befolgt werden.
Die rekonstituierte Lösung enthält Carfilzomib in einer Konzentration von 2 mg/ml. Vor der Rekonstitution die Anweisungen zur Herstellung vollständig durchlesen.
1.Die Durchstechflasche unmittelbar vor der Verwendung aus dem Kühlschrank nehmen.
2.Die Dosis (mg/m2) und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen von Kyprolis werden anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die auf einer Körperoberfläche von 2.2 m2 basiert. Bei Gewichtsveränderungen von ≤20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
3.Für die aseptische Rekonstitution aller Durchstechflaschen dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden. Dazu werden 5 ml (für 10 mg Durchstechflasche), 15 ml (für 30 mg Durchstechflasche) oder 29 ml (für 60 mg Durchstechflasche) steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren.
4.Die Durchstechflasche rund 1 Minute lang (bzw. bis zur kompletten Auflösung) vorsichtig schwenken und/oder umdrehen. NICHT SCHÜTTELN. Falls sich Schaum bildet, die Durchstechflasche stehen lassen, bis sich der Schaum gesetzt hat (ca. 5 Minuten) und die Lösung klar ist.
5.Vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung sein. Wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind, sollte das Produkt nicht verabreicht werden.
6.Nicht verbrauchte Restlösung, die in der Durchstechflasche zurückgeblieben ist, verwerfen.
7.Kyprolis kann direkt als intravenöse Infusion oder optional über einen Infusionsbeutel verabreicht werden. Nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreichen.
8.Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden, um die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche zu entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 oder 100 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke zu geben.

Zulassungsnummer

65690 (Swissmedic)

Packungen

Kyprolis 10 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
Kyprolis 30 mg: 1 Durchstechflasche. [A]
Kyprolis 60 mg: 1 Durchstechflasche. [A]

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2018.
Version #160518

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