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Fachinformation zu Kyprolis®:Amgen Switzerland AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX45
Wirkungsmechanismus
Carfilzomib, ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, bindet selektiv und irreversibel an die Nterminalen, threoninhaltigen aktiven Bereiche des 20S-Proteasoms, das den proteolytischen Kernpartikel innerhalb des 26S-Proteasoms bildet. Es zeigt eine geringe bis gar keine Wirkung gegen andere Protease-Klassen. Carfilzomib zeigte in präklinischen Modellen hämatologischer Tumore antiproliferative und proapoptotische Wirkungen. In Tiermodellen des multiplen Myeloms hemmte Carfilzomib die Proteasom-Aktivität im Blut und im Gewebe und verzögerte das Tumorwachstum. Carfilzomib zeigte in vitro eine sehr geringe Neurotoxizität und eine minimale Reaktion gegenüber nicht-proteasomalen Proteasen.
Pharmakodynamische Wirkung
Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m2 führten zu einer konsistenten (≥80%) Inhibition der CT-L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2 zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.
Mit der höheren Dosis von 56 mg/m2 kam es nicht nur zu einer stärkeren Inhibition der CT-L-Untereinheit, als mit derjenigen von 15 bis 20 mg/m2, sondern auch zu einer stärkeren Besetzung anderer Proteasom-Untereinheiten (LMP7, MECL1 und LMP2). Mit Carfilzomib wurde in den beiden getesteten Dosisstufen (20 und 36 mg/m2) eine äquivalente Proteasom-Inhibition erreicht mit Infusionen über 2-10 Minuten und über 30 Minuten.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom – Studie PX-171-009 (ASPIRE)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht, an der 792 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom teilnahmen. Untersucht wurde die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethason versus Lenalidomid und Dexamethason alleine. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert.
Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 10minütige Infusion verabreicht wurde. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen Krankheitsprogression oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zur Progression oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität.
Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <50 ml/min, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31-91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14), t(14;16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). Über alle vorangehenden Therapielinien waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX-171-009

KRd-Kombinationstherapie

KRd-Arma
(N = 396)

Rd-Arma
(N = 396)

Medianes PFS in Monaten (95% KI)

26.3 (23.3, 30.5)

17.6 (15.0, 20.6)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb

0.69 (0.57, 0.83); <0.0001

Medianes OS in Monaten (95% KI)

48.3 (42.4, 52.8)

40.4 (33.6, 44.4)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert

0.79 (0.67, 0.95); 0.0045

ORR n (%)

345 (87.1)

264 (66.7)

·sCR

56 (14.1)

17 (4.3)

·CR

70 (17.7)

20 (5.1)

·VGPR

151 (38.1)

123 (31.1)

·PR

68 (17.2)

104 (26.3)

95% KI für ORR

83.4, 90.3

61.8, 71.3

1seitiger p-Wertb

<0.0001

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
a Ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der IMWG/EBMT.
b Statistisch signifikant
Die Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten im Vergleich zu denjenigen im Arm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) eine Verbesserung des PFS (HR = 0.69, mit 1seitigem p-Wert <0.0001) um 45% oder eine Reduktion des PFS-Risikos um 31% (ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).
Der PFS-Benefit von KRd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei gegenüber Bortezomib refraktären Patienten (n = 118), bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (n = 57), bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 96), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem (n = 100) oder unbekanntem (n = 375) Risiko und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 56). Bei Patienten, die gegenüber Bortezomib refraktär waren, betrug das mediane PFS 22.3 Monate im KRd-Arm versus 19.4 Monate im Rd-Arm (HR = 0.80), die ORR war 80.0% versus 60.3%. Bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren, betrug das PFS 11.3 Monate im KRd-Arm versus 9.0 Monate im Rd-Arm (HR = 0.64), die ORR war 69.0% versus 25.0%.
Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p-Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 7).
Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus. Die mittels EORTC QLQ C30 (ein für multiples Myelom validiertes Messinstrument) ermittelten Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen waren über 18 Behandlungszyklen hinweg höher als mit Rd (multiplicity unadjusted 1seitiger p-Wert = 0.0001).
Kyprolis in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom
Kyprolis in Kombination mit Dexamethason allein wurde in einer Phase-1/2-Studie sowie in zwei Phase-3-Studien untersucht.
Kyprolis (56 mg/m2) zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason – Studie 2011-003 (ENDEAVOR)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 56 mg/m2 zweimal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (464 im Kd-Arm; 465 im Vd-Arm).
Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Progression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
Den Patienten im Vd-Arm konnte Bortezomib entweder intravenös (n = 108) oder subkutan (n = 357) verabreicht werden. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <15 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) <40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt wurden, sofern sie mit der vorangegangenen Proteasom-Inhibitor-Therapie mindestens eine partielle Remission erzielten, von der Proteasom-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität ausgeschlossen wurden und seit der letzten Proteasom-Inhibitor-Dosis mindestens ein 6monatiges behandlungsfreies Intervall vergangen war.
Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 2011-003 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (54%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (38%), Alter (65 Jahre, Bereich 30-89 Jahre), Geschlecht (51% männlich), ECOG Performance Status (45% mit Performance Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) bei ≥10% der geprüften Plasmazellen oder Fehlen von 17p bei ≥20% der Plasmazellen (23%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (9%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011-003

Kd-Arm
(N = 464)

Vd-Arm
(N = 465)

Medianes PFS in Monaten (95% KI)a

18.7 (15.6, NE)

9.4 (8.4, 10.4)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb

0.533 (0.44, 0.65); <0.0001

Medianes Gesamtüberleben in Monaten (95% KI)

47.6 (42.5, NE)

40.0 (32.6, 42.3)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wertb

0.791 (0.65, 0.96); 0.010

ORR n (%)a, c

357 (76.9)

291 (62.6)

·≥ CRd

58 (12.5)

29 (6.2)

·≥ VGPRe

252 (54.3)

133 (28.6)

95% KI für ORR

72.8, 80.7

58.0, 67.0

1seitiger p-Wertb

<0.0001

Kd = Kyprolis plus Dexamethason; Vd = Bortezomib plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; CR = komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
a Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss ermittelt.
b Statistisch signifikant
c Das Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer PR, VGPR, CR oder sCR.
d Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0005
e Statistisch signifikant, 1seitiger p-Wert = 0.0001
Patienten im Kd-Arm zeigten ein signifikant verbessertes PFS verglichen mit denjenigen im Vd-Arm (HR: 0.53, 95% KI: 0.44, 0.65 [p-Wert = 0.0001]).
Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 128).
Nach 189 Todesfällen im Kd-Arm und 209 Todesfällen im Vd-Arm wurde eine im Voraus geplante OS-Analyse durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 37 Monate. Bei Patienten im Kd-Arm wurde im Vergleich zu Patienten im Vd-Arm ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) beobachtet (HR = 0.791; 95% KI: 0.65, 0.96; p-Wert = 0.010).
Kyprolis (70 mg/m2) einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason - Studie 20140355 (ARROW)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 70 mg/m2 einmal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich untersucht. Insgesamt wurden 478 Patienten mit einem rezidivierten und refraktären multiplen Myelom, die zuvor 2 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (240 im Kd 70 mg/m2-Arm; 238 im Kd 27 mg/m2-Arm).
Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 erhöht und einmal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.
Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: frühere Behandlung mit Kyprolis, Kreatinin-Clearance <30 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) <40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (sofern nicht anderweitig ausgeschlossen) oder einem immunmodulierenden Arzneimittel behandelt wurden. Die Patienten mussten ein refraktäres multiples Myelom haben, definiert als kein Ansprechen auf die letzte Therapie oder Krankheitsprogression innert 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie.
Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 20140355 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (>98%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (>80%), refraktär gegenüber Lenalidomid (75%), Alter (66 Jahre, Bereich 35-85 Jahre), Geschlecht (54% männlich), ECOG Performance Status (50% mit Performance Status 1) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).
Die Ergebnisse der Studie 20140355 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 20140355a

Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich
(N = 240)

Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich
(N = 238)

Medianes PFS in Monaten (95% KI)b

11.3 (8.6, 13.2)

7.6 (5.7, 8.7)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert

0.68 (0.54, 0.87); 0.0010

Medianes Gesamtüberleben in Monaten (95% KI)c

29.9 (23.0, NE)

26.5 (22.5, 30.5)

·HR (95% KI); 1seitiger p-Wert

0.86 (0.67, 1.11); 0.1221

ORR n (%)

153 (63.8)

98 (41.2)

95% KI für ORR

57.3, 69.8

34.9, 47.7

1seitiger p-Wert

<0.0001

Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate
a Intent to treat Population
b Primäranalyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 15. Juni 2017
c Finale Analyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 7. Januar 2019
Der primäre Endpunkt dieser Studie war das PFS. Die Studie war nicht für den OS-Endpunkt gepowert. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug das mediane PFS 11.3 Monate (95% KI: 8.6, 13.2) im Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus 7.6 Monate (95% KI: 5.7, 8.7) im Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die HR für das OS 0.86 (95% KI: 0.67, 1.11; 1seitiger p-Wert = 0.1221). Das mediane OS betrug 29.9 Monate (95% KI: 23.0, NE) im Arm mit Kd 70 mg/m2 einmal wöchentlich versus 26.5 Monate (95% KI: 22.5, 30.5) im Arm mit Kd 27 mg/m2 zweimal wöchentlich.
Kyprolis ist nicht zugelassen für die 20/27 mg/m2 zweimal wöchentlich Dosierung in Kombination mit Dexamethason allein.
Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom
Durch die Anwendung von Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden zusätzliche klinische Erfahrungen gewonnen. Studie PX-171-011 war eine offene, randomisierte Phase-3-Studie (N = 315; ≥3 vorangegangene Therapien erforderlich). Die 315 in die Studie PX-171-011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt (Median, 5 vorhergehende Therapielinien) und hatten im Vergleich zu denjenigen, die in die Studie PX-171-009 eingeschlossen wurden, eine schlechtere Organ- und Knochenmarksfunktion. In PX-171-011 wurde Kyprolis als Monotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid) untersucht. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt. Dieser bestand im Nachweis der Überlegenheit der Kyprolis-Monotherapie gegenüber dem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0.975 [95% KI: 0.760-1.249]). Das mediane Gesamtüberleben war 10.2 Monate im Kyprolis-Arm und 10.0 Monate im Kontrollarm.

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