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Fachinformation zu Kyprolis®:Amgen Switzerland AG
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Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die Behandlung mit Kyprolis sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.
Kyprolis ist eine intravenöse Infusion, die einmal oder zweimal wöchentlich verabreicht werden kann, je nach gewähltem Regime (Tabelle 1). Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren Toxizitäten fortgeführt werden.
Tabelle 1: Information zur Verabreichung von Kyprolis

Regime

Kyprolis Anfangsdosis

Bei Toleranz, Kyprolis-Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 erhöhen auf

Kyprolis Infusionsdauera

Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

20 mg/m2

27 mg/m2 zweimal wöchentlich

10 Minuten

Kyprolis in Kombination mit Dexamethason

20 mg/m2

56 mg/m2 zweimal wöchentlich

30 Minuten

20 mg/m2

70 mg/m2 einmal wöchentlich

30 Minuten

a Infusionsdauer bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die einer Körperoberfläche von 2.2 m2 entspricht. Bei Gewichtsveränderungen bis maximal 20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 2 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 10minütige intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In Kombination mit Kyprolis werden 25 mg Lenalidomid oral an den Tagen 1-21 und 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Gemäss den Empfehlungen in der aktuellen Lenalidomid-Fachinformation sollte in bestimmten Fällen eine Reduktion der Anfangsdosis von Lenalidomid in Betracht gezogen werden, zum Beispiel bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Tabelle 2: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethasona

Zyklus 1

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tage 23-28

Kyprolis (mg/m2)

20

20

-

27

27

-

27

27

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

täglich 25 mg

-

-

Zyklen 2-12

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tage 23-28

Kyprolis (mg/m2)

27

27

-

27

27

-

27

27

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

täglich 25 mg

-

-

ab Zyklus 13

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tage 23-28

Kyprolis (mg/m2)

27

27

-

-

-

-

27

27

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

täglich 25 mg

-

-

a Die Infusionsdauer beträgt 10 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Kyprolis in Kombination mit Dexamethason
Zweimal wöchentliche Dosierung
In Kombination mit Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und zweimal wöchentlich verabreicht wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Tabelle 3: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina

Zyklus 1

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3–7

Tag 8

Tag 9

Tage 10–14

Tag 15

Tag 16

Tage 17–21

Tag 22

Tag 23

Tage 24-28

Kyprolis (mg/m2)

20

20

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

Dexamethason (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

Zyklus 2 und alle nachfolgenden Zyklen

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3–7

Tag 8

Tag 9

Tage 10–14

Tag 15

Tag 16

Tage 17–21

Tag 22

Tag 23

Tage 24-28

Kyprolis (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

Dexamethason (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Einmal wöchentliche Dosierung
In Kombination mit Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 4 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und einmal wöchentlich verabreicht wird, werden 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 in allen Zyklen und an Tag 22 nur in den Zyklen 1-9 verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Tabelle 4: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina

Zyklus 1

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tag 23

Tage 24-28

Kyprolis (mg/m²)

20

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

-

Zyklus 2 bis Zyklus 9

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tag 23

Tage 24-28

Kyprolis (mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

-

Zyklus 10 und alle nachfolgenden Zyklen

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Tag 1

Tag 2

Tage 3-7

Tag 8

Tag 9

Tage 10-14

Tag 15

Tag 16

Tage 17-21

Tag 22

Tag 23

Tage 24-28

Kyprolis (mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Dexamethason (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

-

-

-

a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Empfohlene Dosisanpassungen
Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 5 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis

Hämatologische Toxizität

Empfohlene Massnahme

·Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Dosis stoppen.
·Bei Anstieg auf ≥0.5× 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren.
·Bei nachfolgendem Abfall auf <0.5× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a

·Febrile Neutropenie
Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und orale Temperatur >38.5 °C oder zwei aufeinander folgende Messungen >38.0 °C für 2 Stunden

·Dosis stoppen.
·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.

·Thrombozytenzahl <10× 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Dosis stoppen.
·Bei Anstieg auf ≥10× 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren.
·Bei nachfolgendem Abfall auf <10× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a

Nicht-hämatologische Toxizität (renal)

Empfohlene Massnahme

·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2× Ausgangswert; oder
·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren.
·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a
·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.

Andere nicht-hämatologische Toxizität

Empfohlene Massnahme

·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Dosis stoppen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist.
·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a

a Siehe Tabelle 6 für Dosisreduktionsstufen.
Tabelle 6: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis

Regime

Kyprolis Dosis

Erste Kyprolis Dosisreduktion

Zweite Kyprolis Dosisreduktion

Dritte Kyprolis Dosisreduktion

Kyprolis zweimal wöchentlich, Lenalidomid und Dexamethason

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2 a

-

Kyprolis zweimal wöchentlich und Dexamethason

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2 a

Kyprolis einmal wöchentlich und Dexamethason

70 mg/m2

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2 a

Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit vor bei Patienten, bei denen keine Dosis-Eskalation nach der ersten Infusion von 20 mg/m2 Kyprolis vorgenommen werden kann.
a Falls Symptome nicht abklingen, Behandlung mit Kyprolis abbrechen.
Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance.
Ältere Patienten
Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von <75 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberfunktionsstörung
Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme an Studien mit Kyprolis in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ausgeschlossen.
Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Kyprolis wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die 20/27 mg/m2-Dosis wird über 10 Minuten verabreicht. Die 20/56 mg/m2-Dosis muss über 30 Minuten verabreicht werden.
Kyprolis darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
Die intravenöse Infusionsleitung sollte unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Kyprolis mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucose für Injektionszwecke gespült werden. Die Rekonstitution von Kyprolis erfolgt mit sterilem Wasser für Injektionszwecke und die Verdünnung mit 5%iger Glucose-Lösung (bei Verabreichung über einen Infusionsbeutel). Physiologische Kochsalzlösung darf nicht verwendet werden zur Rekonstitution und Verdünnung.
Kyprolis darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» beschrieben. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.
Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung
Infusionsdauer
Es muss sichergestellt werden, dass die richtige Infusionsdauer eingehalten wird, da sie abhängig vom verwendeten Behandlungsregime variiert (siehe Tabelle 1).
Begleitmedikation
Bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden, sollte eine antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Herpes-Zoster-Reaktivierung zu reduzieren. Die Mehrzahl der Patienten in den klinischen Studien mit Kyprolis erhielt eine antivirale Prophylaxe. Deshalb ist es nicht möglich, die tatsächliche Inzidenz einer Herpes-Zoster-Infektion bei den mit Kyprolis behandelten Patienten zu berechnen.
Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglichen anderen notwendigen Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
Flüssigkeitszufuhr und –Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
Vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 muss sichergestellt sein, dass der Patient ausreichend hydriert ist, dies gilt besonders bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom oder eine Nierentoxizität. Alle Patienten sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden und die Flüssigkeitszufuhr sollte individuell den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit einem erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden.
Der Serum-Kalium-Spiegel sollte überwacht werden während der Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Arzneimitteln, die bekannterweise das Risiko für eine Hypokaliämie erhöhen.

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