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Fachinformation zu MabThera® subkutan:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Rituximabum.
Hilfsstoffe: Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, L-Methionin, Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 11,7 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1400 mg Rituximab.
1 Durchstechflasche mit 13,4 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1600 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Non-Hodgkin-Lymphom:
Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.
Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
Chronische lymphatische Leukämie:
MabThera subkutan in Kombination mit einer FC Chemotherapie ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandelter und rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

Dosierung/Anwendung

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient, die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) erhält.
Die Anwendung von MabThera subkutan sollte in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes.
Vor jeder Verabreichung von MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.
Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera subkutan nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassungen während der Behandlung:
Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera subkutan zu reduzieren. Wenn MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduzierungen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.
MabThera subkutan ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und ist nur als subkutane Injektion anzuwenden.
MabThera subkutan 1400 mg ist nur für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bestimmt.
MabThera subkutan 1600 mg ist nur für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bestimmt.
MabThera subkutan ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals an Stellen appliziert werden, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in Leberflecken oder Narben. Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die Bauchwand beschränkt bleiben.
Die Injektionen mit MabThera subkutan 1400 mg sollten über ungefähr 5 Minuten verabreicht werden.
Die Injektionen mit MabThera subkutan 1600 mg sollten über ungefähr 7 Minuten verabreicht werden.
Während der Behandlung mit MabThera subkutan sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.
Wenn eine Injektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an einer anderen Stelle fortgeführt werden.
Die subkutane Verabreichung von MabThera in der festgelegten Dosis (1400 mg oder 1600 mg) führt bei der Therapie des Non-Hodgkin Lymphoms bzw. der chronischen lymphatischen Leukämie zu einer höheren systemischen Rituximab-Exposition als die Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera in den empfohlenen Dosierungen. Diese Erhöhung der systemischen Exposition ist sowohl bei Patienten mit geringer als auch bei solchen mit mittlerer und grosser Körperoberfläche (KOF) zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Non-Hodgkin Lymphom (NHL)
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (FL)
Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.
Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis und/oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.
Erstbehandlung
Subkutane Kombinationstherapie
MabThera subkutan soll am Tag 0 oder Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.
Für eine Induktionstherapie in Kombination mit einer Chemotherapie ist die empfohlene Dosierung von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über bis zu acht Behandlungszyklen.
Erhaltungstherapie
Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ansprechen auf eine Induktionsbehandlung im Sinne einer Erhaltungstherapie mit MabThera subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg einmal alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren weiterbehandelt werden (insgesamt 12 Verabreichungen). Bei der Erhaltungstherapie im Rahmen einer Rezidivbehandlung wird MabThera subkutan einmal alle 3 Monate verabreicht. Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden (insgesamt 8 Verabreichungen).
Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL)
Erstbehandlung
Subkutane Kombinationstherapie
Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.
Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
Patienten denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.
Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis und/oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.
MabThera subkutan wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus injiziert als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über insgesamt 8 Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Bei CLL-Patienten wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern. Bei CLL-Patienten mit einer Lymphozytenzahl >25× 109/l wird empfohlen, kurz vor Gabe von MabThera 100 mg Prednison/Prednisolon intravenös zu verabreichen, um die Rate und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
Subkutane Darreichungsform (1600 mg)
Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden.
Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Dosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.
Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die empfohlene Dosierung von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie ist eine Fixdosis von 1600 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, verabreicht am Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus über 5 Zyklen (1. Zyklus MabThera i.v. + 5 Zyklen MabThera subkutan; insgesamt 6 Zyklen). Die Chemotherapie sollte nach der Gabe von MabThera verabreicht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung und Sicherheit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
Betagte Patienten
Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusions-/Verabreichungsbedingte Reaktionen:
Die Verabreichung von MabThera ist mit infusions-/verabreichungsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom ist unter Umständen klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen zu unterscheiden.
Infusionsreaktionen auf MabThera i.v.:
Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Infusionsreaktionen (IRR) mit tödlichem Ausgang berichtet. Schwerwiegende IRR, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera i.v.-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung oder einer hohen Anzahl (>25× 109/l) maligner Zellen im Blut, z.B. Patienten mit CLL, kann das Risiko der Entwicklung schwerwiegender IRR unter Umständen erhöht sein. Die Symptome einer Infusionsreaktion sind bei Abbruch der Infusion in der Regel reversibel. Es wird angeraten, Infusionsreaktionen mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRR aufgetreten sind, den vollen Therapiezyklus mit MabThera i.v. zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schwerwiegenden IRR geführt.
Patienten mit einer hohen Anzahl (>25× 109/l) maligner Zellen im Blut oder einer hohen Tumorbelastung, z.B. Patienten mit CLL, bei denen das Risiko der Entwicklung besonders schwerwiegender IRR unter Umständen erhöht sein kann, sollten nur mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Diese Patienten sollten während der gesamten ersten Infusion genau beobachtet werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, die erste Infusion bei diesen Patienten mit einer reduzierten Geschwindigkeit zu verabreichen oder die Dosis im ersten Zyklus und in anschliessenden Zyklen auf zwei Tage aufzuteilen, wenn die Lymphozytenzahl weiterhin bei >25× 109/l liegt.
Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie:
Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera i.v. sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
Verabreichungsbedingte Reaktionen auf MabThera subkutan:
Bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, wurde über lokale Hautreaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. Die Symptome umfassten Schmerz, Schwellung, Verhärtung, Blutung, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der subkutanen Verabreichung des Arzneimittels auf. Die Mehrheit der lokalen Hautreaktionen, die nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform auftraten, war leichten bis mittleren Grades und heilte ohne eine spezifische Therapie ab.
Ihre erste Dosis von MabThera müssen alle Patienten stets auf intravenösem Weg verabreicht erhalten, um eine irreversible Verabreichung der vollen Dosis von MabThera subkutan während Zyklus 1 zu verhindern. Während dieses Zyklus bestünde bei den Patienten das grösste Risiko, eine IRR zu entwickeln, die durch Verlangsamung oder Abbruch der Infusion gut behandelt werden kann. Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden. Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis eine ganze intravenöse Dosis erfolgreich verabreicht wird. Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Genauso wie bei der intravenösen Darreichungsform sollte auch MabThera subkutan in einer Umgebung mit sofort verfügbaren, umfassenden Reanimationseinrichtungen und unter engmaschiger Überwachung durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden. Vor jeder Dosis MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum, verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
Nach der Verabreichung von MabThera subkutan sollten die Patienten während mindestens 15 Minuten überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kann eine längere Beobachtungszeit angezeigt sein.
Die Patienten sollten angehalten werden, sofort ihren behandelnden Arzt oder ihre behandelnde Ärztin zu kontaktieren, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Medikamentenverabreichung Symptome auftreten, die auf eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom hindeuten.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.
Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss MabThera dauerhaft abgesetzt werden.
Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.
Tumorlysesyndrom
MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
Pulmonale Ereignisse
Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren Infusionsreaktionen sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Herz-Kreislauf
Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
Überwachung des Blutbilds
Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.
Schutzimpfungen
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
Patienten, die mit MabThera behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit MabThera im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera erhalten.
Hautreaktionen
Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter MabThera beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.
Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit MabThera in diesen Fällen ist nichts bekannt.
Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
Schwere virale Infektionen
Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
Magen-Darm-Trakt
Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
Störungen des Nervensystems
Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.

Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.
Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit MabThera weiterführen.
Die subkutane Darreichungsform enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Zum möglichen Einfluss von rHuPH20 auf Reproduktionsparameter und Embryonalentwicklung beim Tier siehe Rubrik «Präklinische Daten». Der Einfluss neutralisierender Antikörper gegen rHuPH20 oder endogene Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter ist unbekannt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob MabThera subkutan in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera subkutan behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL
Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden
Lokale kutane Reaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, traten bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, sehr häufig (≥1/10) auf. In der Phase-3-Studie SABRINA (BO22334, mit 197 MabThera subkutan-exponierten Patienten mit follikulärem Lymphom) wurden Hautreaktionen bei bis zu 23% der mit MabThera subkutan behandelten Patienten verzeichnet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen im mit MabThera subkutan behandelten Arm waren: Erythem an der Injektionsstelle (13%), Schmerz an der Injektionsstelle (8%) und Ödem an der Injektionsstelle (4%). In der SAWYER-Studie (BO25341) wurden vergleichbare Ereignisse beobachtet und bei bis zu 42% der CLL Patienten im MabThera subkutan-Arm berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen waren: Erythem an der Injektionsstelle (26%), Schmerz an der Injektionsstelle (16%) und Schwellung der Injektionsstelle (5%). Nach subkutaner Anwendung beobachtete Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrades, abgesehen von einem Patienten in der SABRINA-Studie, der über eine lokale Hautreaktion von Schweregrad 3 berichtete (Hautausschlag an der Injektionsstelle), und zwei Patienten in der SAWYER-Studie, bei welchen lokale Hautreaktionen vom Grad 3 (Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellung der Injektionsstelle) auftraten. Lokale Hautreaktionen jeglichen Grades traten im mit MabThera subkutan behandelten Arm am häufigsten im ersten subkutan-Zyklus (Zyklus 2) auf, gefolgt vom zweiten; mit den folgenden Injektionen nahm die Inzidenz ab.
In den SparkThera- und SABRINA-Studien führte die 1400-mg-Dosis von MabThera subkutan verglichen mit der intravenösen MabThera-Dosis von 375 mg/m2 zu höheren systemischen MabThera-Expositionen. Derzeitig verfügbare Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von MabThera subkutan deuten darauf hin, dass die nach Verabreichung von MabThera subkutan auftretende höhere Exposition, insbesondere bei Patienten mit geringer KOF, im Vergleich zu MabThera i.v. nicht mit einem stark erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen verbunden ist.
Obwohl in der SABRINA-Studie im mit MabThera subkutan behandelten Arm eine höhere numerische Zahl von unerwünschten Ereignissen (einschliesslich ≥ Grad 3 und schwere unerwünschte Ereignisse) verzeichnet wurde, war der prozentuale Anteil von Patienten in jedem Studienarm, die solche unerwünschten Ereignisse erlitten, vergleichbar.
Die vorläufige Analyse der Sicherheitsdaten, aus Phase 1 und 2 der SABRINA-Studie zusammengefasst, deutet auf die Möglichkeit hin, dass Neutropenie bei der Anwendung der Fixdosis von 1400 mg MabThera subkutan häufiger auftritt als bei der Anwendung der i.v.-Darreichungsform. In den Induktionszyklen 2-8 der offenen Studie SABRINA wurden bei 23% der Patienten im i.v.-Arm und bei 27% der Patienten im s.c.-Arm Neutropenien beobachtet. Von diesen Patienten erlitten im i.v.-Arm 14% und im s.c.-Arm 21% eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher. Schwerwiegende unerwünschte neutropenische Ereignisse wurden bei 1/210 Patienten (<1%) im i.v.-Arm vs. 5/197 Patienten (3%) im s.c.-Arm berichtet.
Nebenwirkungen die in klinischen Studien bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom Erkrankung oder bei CLL-Patienten beobachtet wurden, die MabThera in der intravenösen Darreichungsform erhielten
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.
Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekte, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B, Akute Bronchitis.
Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.
Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.
Störungen des Immunsystems
Sehr häufig: Angioödem.
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Sehr selten: Vaskulitis.
Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Depression, Nervosität.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.
Gelegentlich: Dysgeusie.
Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.
Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.
Augenleiden
Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.
Einzelfälle von schwerem Sehverlust.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.
Einzelfälle von Hörverlust.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.
Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
Atmungsorgane
Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.
Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.
Selten: Lungenödem.
Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.
Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.
Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr selten: Hepatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Die folgenden Nebenwirkungen sind in klinischen Studien zu MabThera in der intravenösen oder der subkutanen Darreichungsform in der jeweils angegebenen Häufigkeit aufgetreten:
Sehr häufig: Pruritus, Exanthem, Erythrem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.
Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, nächtliche Schweissausbrüche, Schwellung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionssstelle.
Einzelfälle: Induration, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis, vesikulobullöse Dermatitis.
Muskelskelettsystem
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.
Niere
Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.
Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.
Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.
Untersuchungen
Sehr häufig: Abfall des IgG-Spiegels.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5.000 mg (2.250 mg/m2) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.
Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.
Drei Patienten in der MabThera subkutan Studie SABRINA (BO22334) erhielten unbeabsichtigt bis maximal 2780 mg der subkutanen Verabreichungsform auf intravenösem Weg, ohne dass es zu schädlichen Auswirkungen kam. Patienten, bei denen es zu einer Überdosis oder einem Medikationsfehler nach MabThera subkutan kommt, sollten sorgfältig beobachtet werden.
Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC02
Wirkungsmechanismus
Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.
Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose. Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.
Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden, obwohl dieses bei manchen Patienten länger dauern könnte. Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit
Subkutane Verabreichungsform BO22334 (SABRINA)
Zuvor unbehandeltes Follikuläres Non-Hodgkin Lymphom
Eine zweistufige internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Phase 3 - Studie wurde an Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nicht-Inferiorität des pharmakokinetischen Profils sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera subkutan in Kombination mit CHOP oder CVP versus MabThera i.v. in Kombination with CHOP oder CVP gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MabThera zu untersuchen.
Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von MabThera subkutan, die im Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (Ctrough) im Serum von Rituximab führt, bei dreiwöchentlicher Gabe im Laufe von acht Zyklen als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen. Die Patienten, bei denen bis zum Ende der Induktionstherapie ein Ansprechen beobachtet wurde, erhielten alle acht Wochen im Laufe von 24 Monaten eine Erhaltungstherapie mit jener Darreichungsform (intravenös oder subkutan), die bei der Induktionstherapie verwendet wurde.
Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für MabThera subkutan im Vergleich zu MabThera i.v unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
Das allgemeine Studiendesign war in den Stufen 1 und 2 identisch und Patienten wurden in eine der beiden folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:
·MabThera subkutan behandelte Gruppe (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. MabThera subkutan kam in einer Fixdosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein teilweises Ansprechen (PR) erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
·MabThera i.v. behandelte Gruppe(n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
Die Gesamtansprechrate (ORR: vollständiges Ansprechen [CR], unbestätigtes vollständiges Ansprechen [CRu] und teilweises Ansprechen [PR]) am Ende der Induktionstherapie wurde aufgrund des vom Prüfarzt beurteilten Ansprechens in der ITT-Population berechnet und basierte auf den gepoolten Daten aus Stufe 1 und 2. Darüber hinaus analysiert wurden die ORR und die Rate des vollständigen Ansprechens (CRR: CR und CRu) am Ende der Erhaltungstherapie sowie auf den Zeitraum bis zu einem Ereignis bezogene Endpunkte (progressionsfreies Überleben [PFS] und Gesamtüberleben [OS]).
PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen
Zum klinischen Cut-Off-Datum für diese Analyse (11. Januar 2016) war in einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten bei 107/410 Patienten (26%) ein PFS-Ereignis eingetreten (Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): 57/205 Patienten (27,8%) im mit Rituximab i.v. und 50/205 Patienten (24,4%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression/ein Rezidiv.
Zum Zeitpunkt der Analyse waren 36 Todesfälle eingetreten: 20 (9,8%) im Rituximab-i.v.-Arm und 16 (7,8%) im Rituximab-s.c.-Arm.
Die PFS- und OS-Ergebnisse waren unter MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.
ORR (Gesamtansprechrate) in der Erhaltungstherapie
Das Gesamtansprechen am Ende des Erhaltungszeitraums wurde für diejenigen Patienten ausgewertet, die in die Erhaltungsphase eingetreten waren und mindestens einen Zyklus der Erhaltungstherapie in Zyklus 9–20 erhielten. Die Punktschätzer für die Gesamtansprechrate betrugen 78,1% (95%-KI 71,3, 83,9) für MabThera i.v. und 77,9% (95%-KI 71,0, 83,9) für MabThera s.c.. Für ein vollständiges Ansprechen betrugen die Punktschätzer 56,2% (95%-KI 48,6, 63,6) im MabThera-i.v.-Arm und 50,6% (95%-KI 42,9, 58,3) im MabThera-s.c.-Arm.
In der gepoolten Analyse von 410 Patienten betrugen die Punktschätzungen für die Gesamtansprechrate in den Behandlungsarmen mit MabThera i.v. bzw. s.c. 84.4% (95% KI: 78.7; 89.1) respektive 83.4% (95% KI: 77.6; 88.2). Die Punktschätzungen für das komplette Ansprechen betrugen 31.7% (95% KI: 25.4; 38.6) respektive 32.7% (95% KI: 26.3; 39.6) in den i.v. resp. s.c. Behandlungsarmen. Explorative Analysen zeigten, dass die Ansprechraten in Subgruppen nach KOF, Chemotherapie und Geschlecht nicht beobachtbar von der ITT-Population abwichen.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – BO25341 (SAWYER)
Eine zweiteilige, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase Ib wurde bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie zu untersuchen.
Ziel von Teil 1 war es, eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zu wählen, die im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera zu ähnlichen Rituximab-Serumtalspiegeln (Ctrough) führt. Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n = 64) wurden zu einem beliebigen Zeitpunkt (vor Zyklus 5) ihrer Behandlung mit MabThera i.v. in Kombination mit Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Für Teil 2 der Studie wurde die Fixdosis von 1600 mg von MabThera subkutan gewählt.
Ziel von Teil 2 war es, die Nichtunterlegenheit der gewählten Dosierung von 1600 mg MabThera subkutan hinsichtlich der beobachteten Rituximab-Talspiegel im Vergleich zu der als Referenz dienenden intravenösen Dosierung von MabThera nachzuweisen.
Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n=176) wurden randomisiert den folgenden zwei Behandlungsgruppen zugewiesen:
·Mit MabThera subkutan behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie plus nachfolgende Zyklen (Zyklus 2 bis 6) mit MabThera subkutan 1600 mg in Kombination mit einer Chemotherapie.
·Mit MabThera i.v. behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von bis zu fünf Zyklen MabThera i.v. 500 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie.
Bei der Randomisierung wurden keine Patienten mit del(17)p dem s.c.-Arm der SAWYER-Studie zugeteilt.
Die Ansprechraten waren für die MabThera i.v. und subkutan Gruppen ähnlich: Die Gesamtansprechrate betrug in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung 80,7% (KI95%: 70,9; 88,3) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung 85,2% (KI95%: 76,1; 91,9). Punktschätzungen der Rate vollständigen Ansprechens lagen in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei 33,0% (KI95%: 23,3; 43,8) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei 26,1% (KI95%: 17,3; 36,6). Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass MabThera subkutan 1600 mg ein ähnliches Nutzen-Risiko-Verhältnis wie MabThera i.v. 500 mg/m2 aufweist.
PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen
Zum Auswertungsstichtag 8. April 2016 war in Teil 2 der SAWYER-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36 Monaten bei 42/176 Patienten (24%) ein PFS-Ereignis eingetreten (Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): bei 23/88 Patienten (26,1%) im mit Rituximab i.v. und bei 19/88 Patienten (21,6%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression oder ein Rezidiv.
Zum Zeitpunkt der Analyse waren 19 Todesfälle eingetreten: bei 12/88 Patienten (13,6%) im mit Rituximab-i.v. und bei 7/88 Patienten (8,0%) im mit Rituximab-s.c. behandelten Arm.
Die PFS- und OS-Ergebnisse waren bei MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.
Immunogenität
Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform deuten darauf hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie (BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1,5% i.v. vs 2% s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 8% verglichen mit 13% in der s.c.-Gruppe, und keiner der Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper. Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.
In der SAWYER-Studie (BO25341) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten/verstärkten Anti-Rituximab-Antikörpern in den zwei Behandlungsarmen ähnlich; 6,7% i.v. vs. 2,4% subkutan. Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierter/verstärkter Anti-rHuPH20-Antikörper, nur gemessen im subkutan-Arm, betrug 10,6%. Keiner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
Die klinische Relevanz der Ausbildung von anti-Rituximab oder anti-rHuPH20 Antikörpern im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera subkutan ist nicht bekannt. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Rituximab oder rHuPH20 hatte in beiden Studien keine Auswirkungen auf Wirksamkeit oder Sicherheit.

Pharmakokinetik

Absorption
SparkThera (BP22333)
MabThera subkutan (SC) wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v in einer Dosis von 375 mg/m2, bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte im Zyklus 2 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter MabThera i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml.
SABRINA (BO22334)
MabThera subkutan wurde subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+ FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan (erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v. (8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3 Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml. Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUCtau im Steady-State betrugen für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag.
Die basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Bioverfügbarkeit von MabThera subkutan beträgt 71% (95%-KI: 70,0 – 72,1).
SAWYER (BO25341)
MabThera in der Fixdosis von 1600 mg wurde als subkutane Injektion in 4-wöchigen Abständen am Abdomen verabreicht. Vorher unbehandelte Patienten mit CD20-positivem CLL wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Zyklen von MabThera subkutan (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera subkutan) oder MabThera i.v. (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera i.v. in einer Dosis von 500 mg/m2) in Kombination mit bis zu 6 Zyklen von FC-Chemotherapie, verabreicht alle 4 Wochen. Das geometrische Mittel der Ctrough-Werte in Zyklus 5 (vor der Dosierung in Zyklus 6) war in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (97,5 µg/ml vs. 61,5 µg/ml). Ähnlich war das geometrische Mittel der AUC-Werte in Zyklus 6 in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (4088 µg•Tag/ml vs. 3630 µg•Tag/ml).
Distribution
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.
SAWYER (BO25341)
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL, die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,65 l.
Elimination
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage).
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL (in der SAWYER Studie), die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die zeitabhängige Clearance 1,180 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug rund 20 Tage.
Populations-PK-Analyse
Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten) oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde, betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere Körperoberfläche 1,83 m2 (Spanne 1,34 bis 2,48 m2). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne 23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera i.v. in der Induktionsphase und mindestens einen Zyklus MabThera i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.
Als wichtigste Kovariate wurde die KOF identifiziert. Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der Körperoberfläche zu. Neben anderen Abhängigkeiten zu Kovariaten nahm das zentrale Volumen mit dem Alter zu und die Absorptionsratenkonstante mit dem Alter (bei Patienten über 60 Jahren) ab. Diese Altersabhängigkeiten hatten jedoch nur unwesentliche Veränderungen der Exposition gegenüber MabThera zur Folge. Gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper wurden nur bei 13 Patienten nachgewiesen und hatten keine klinisch relevanten Anstiege der Clearance zur Folge.
Der Datensatz der Abschlussanalyse (der SAWYER Studie) umfasste 80 Patienten, denen zur Behandlung einer CLL MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht worden war. Die mittlere KOF betrug 1,91 m2 (Spanne 1,43 m2 – 2,40 m2).
Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der KOF zu.
Spezielle Populationen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.
Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von MabThera und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.
Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, welches zur Steigerung der Dispersion und Absorption von gleichzeitig subkutan verabreichten Arzneimitteln verwendet wird. Das Auftreten einer systemischen Absorption von rHuPH20 nach subkutaner Verabreichung ist unwahrscheinlich.
In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen führte rHuPH20 zu einem verringerten Gewicht des Fetus und einem Anstieg der fötalen Mortalität bei systemischen Expositionen, die deutlich höher waren als die menschliche therapeutische Exposition. Es gibt keinen Nachweis für eine Dysmorphogenese (d.h. Teratogenese), aufgrund einer systemischen Exposition gegenüber rHuPH20.
Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab oder rHuPH20 auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet. Zusätzlich wurde keine Wirkung von rHuPH20 auf die Qualität der Spermien festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen MabThera subkutan und polypropylenhaltigem oder polycarbonathaltigem Spritzenmaterial oder Transfer- oder Injektionsnadeln aus rostfreiem Stahl beobachtet.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In einem Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
MabThera subkutan ist eine klare bis opalisierende, farblose bis gelbliche Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.
MabThera subkutan Lösung (sobald von der Durchstechflasche in die Spritze überführt) ist physikalisch und chemisch für 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C anschliessend 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht stabil.
Die folgenden Punkte sollten beim Umgang mit und der Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen oder scharfen Medizinutensilien strikte Beachtung finden:
·Nadeln und Spritzen sollten nie mehrfach verwendet werden.
·Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Entsorgungsbehälter verwahrt werden.
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65813 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflaschen zu 1400 mg/11,7 ml: 1 [A]
Durchstechflaschen zu 1600 mg/13,4 ml: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2018.

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