Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Interaktionen im Stoffwechselbereich
Prograf wird im Wesentlichen durch das Isoenzym von Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) in der Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Medikamenten (oder Pflanzen), die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und demzufolge seine Blutspiegel erhöhen oder senken.
Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gemäss in vitro-Studien hemmen die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 den Stoffwechsel von Tacrolimus: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Triacetyloleandomycin und Verapamil.
In der klinischen Praxis bedürfen die nachstehend genannten Arzneimittel bei fast allen Patienten einer Anpassung der Tacrolimus Dosis.
Die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 können einen Anstieg des Blutspiegels von Tacrolimus bewirken: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir), Danazol, Amiodaron, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon, Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nifedipin und Nicardipin oder (chinesische) pflanzliche Heilmittel, die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als «Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere» (engl. southern five-flavour-berry)) enthalten.
Auch Grapefruitsaft kann die Tacrolimus-Blutspiegel durch Hemmung der Aktivität von CYP3A4 anheben.
Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
Die nachfolgend genannten Induktoren von CYP3A4 können einen Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel bewirken: Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut-Präparate, Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid.
Mit Methylprednisolon sind Fälle beschrieben worden, wo die Tacrolimus-Blutspiegel abfielen oder anstiegen.
Die gleichzeitige Verwendung von Tacrolimus mit Substanzen, deren Metabolismus CYP3A4-abhängig ist, kann deren Stoffwechsel beeinträchtigen (Cortison, Testosteron), da Tacrolimus eine starke Hemmwirkung auf den CYP3A4-abhängigen Metabolismus ausübt.
Tacrolimus kann auch die Blutspiegel von Phenytoin anheben.
Da Tacrolimus den Stoffwechsel der steroidalen Kontrazeptiva verändern kann, sind die empfängnisverhütenden Methoden mit der nötigen Vorsicht zu wählen.
In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringert und deren Halbwertszeit entsprechend erhöht.
Auf der Proteinbindung basierende Interaktionen
Durch seine starke Proteinbindung kann Tacrolimus mit Substanzen, die für ihre Affinität zu Plasmaproteinen bekannt sind interagieren, wie NSAR, orale Antikoagulantien und orale Antidiabetika.
Pharmakodynamische Interaktionen (synergistische Wirkungen)
Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die mit Prograf in Kombination mit Wirkstoffen mit bekannter Nephrotoxizität oder Neurotoxizität behandelt werden, da diese Wirkungen zunehmen können. Das betrifft Aminoglykoside, Vancomycin, Cotrimoxazol, NSAR, Gyrase-Hemmer, Ganciclovir und Aciclovir. Über eine erhöhte Nephrotoxizität wurde bei Verabreichung von Amphotericin B oder Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus berichtet.
Es wurde über eine verlängerte Halbwertszeit von Ciclosporin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prograf berichtet. Zudem können synergistische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird deshalb abgeraten; bei der Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist besondere Vorsicht geboten.
Da Tacrolimus eine Hyperkaliämie hervorrufen oder eine vorbestehende Störung verschlimmern kann, ist die Einnahme hoher Dosen Kalium oder kaliumsparender Diuretika (Amilorid, Triamteren, Spironolacton etc.) zu vermeiden.
Weitere mögliche Interaktionen
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.