Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP54
Wirkungsmechanismus
Zepatier kombiniert zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe mit jeweils eigenen Wirkungsmechanismen und nicht überlappenden Resistenzprofilen, um das Hepatitis-C-Virus in verschieden Phasen des viralen Lebenszyklus anzugreifen.
Elbasvir ist ein Inhibitor des HCV-NS5A-Proteins, welches für die virale RNA-Replikation und den Zusammenbau des Virions essentiell ist. Der Wirkungsmechanismus von Elbasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkultur und anhand von Mapping-Studien zur Wirkstoffresistenz charakterisiert.
Grazoprevir ist ein Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Aufspaltung des HCV-codierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essentiell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Grazoprevir die proteolytische Aktivität der rekombinanten NS3/4A-Proteasen der HCV Genotypen 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 und 6, wobei sich die IC50-Werte zwischen 4 und 690 pM bewegten.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
In HCV-Replikon Assays lagen die EC50-Werte von Elbasvir gegen vollständige Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a, 4 und 5 und gegen chimäre Replikons des Genotyps 6 bei jeweils 0,004 nM, 0,003 nM, 0,003 nM, 0,14 nM, 0,0003 nM, 0,001 nM bzw. 0,009 nM.
Die medianen EC50-Werte von Elbasvir im Vergleich zu denen chimärer Replikons, die NS5A-Sequenzen aus klinischen Isolaten codierten, lagen bei 0,005 nM für Genotyp 1a (Bereich 0,003-0,009 nM; n=5), bei 0,009 nM für Genotyp 1b (Bereich 0,005-0,010 nM; n=4), bei 1,85 nM für Genotyp 2 (Bereich 0,003-20 nM; n=6), bei 0,02 nM für Genotyp 3a (Bereich 0,01-0,33 nM; n=9), bei 0,0007 nM für Genotyp 4 (Bereich 0,0002-34 nM; n=14), bei 0,0007 nM für Genotyp 5 (Bereich 0,0004-43 nM; n=11) und bei 0,016 nM für Genotyp 6 (Bereich 0,002-2,7 nM; n=11).
In HCV-Replikon Assays lagen die EC50-Werte von Grazoprevir gegen vollständige Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2, 3, 4 und 5, und gegen chimäre Replikons des Genotyps 6 bei jeweils 0,4 nM, 0,5 nM, 2,3 nM, 35 nM, 0,3 nM, 1,5 nM und 0,9 nM.
Die medianen EC50-Werte von Grazoprevir gegen chimäre Replikons, die NS3/4A-Sequenzen aus klinischen Isolaten codierten, lagen bei 0,8 nM für Genotyp 1a (Bereich 0,4-5,1 nM; n=10), bei 0,3 nM für Genotyp 1b (Bereich 0,2-5,9 nM; n=9), bei 2,9 nM für Genotyp 2 (Bereich 2,3-3,7 nM; n=3), bei 5,85 nM für Genotyp 3 (Bereich 2,1-7,6 nM; n=6), bei 0,2 nM für Genotyp 4 (Bereich 0,11-0,33 nM; n=5), bei 1,5 nM für Genotyp 5 (Bereich 0,4-6,6 nM; n=5) und bei 0,2 nM für Genotyp 6 (Bereich 0,1-0,9 nM; n=9).
Untersuchungen zu Elbasvir in Kombination mit Grazoprevir oder Ribavirin zeigten hinsichtlich der Absenkung des HCV-RNA-Spiegels in Replikon-Zellen keine Hinweise auf eine antagonistische Wirkung. Untersuchungen zu Grazoprevir in Kombination mit Ribavirin zeigten hinsichtlich der Absenkung des HCV-RNA-Spiegels in Replikon-Zellen keine antagonistische Wirkung.
Resistenz
In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons der Genotypen 1a, 1b und 4 mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Grazoprevir und Elbasvir selektiert.
Bei Elbasvir führten bei HCV-Replikons des Genotyps 1a die einzelnen NS5A-Substitutionen Q30D/E/H/R, L31M/V und Y93C/H/N zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um das 6- bis 2000-Fache. Bei Replikons des Genotyps 1b führten die einzelnen NS5A-Substitutionen L31F und Y93H zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um das 17-Fache. Bei Replikons des Genotyps 4 führten die einzelnen NS5A-Substitutionen L30S, M31V und Y93H zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um das 3- bis 23-Fache. Allgemein führten bei HCV-Replikons der Genotypen 1a, 1b oder 4 Kombinationen von Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Elbasvir assoziiert waren, zu einer weiteren Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir.
Bei Grazoprevir führten bei den HCV-Replikons des Genotyps 1a die einzelnen NS3-Substitutionen D168A/E/G/S/V zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir um das 2- bis 81-Fache. Bei Replikons des Genotyps 1b führten die einzelnen NS3-Substitutionen F43S, A156S/T/V und D168A/G/V zu einer Verringerung der antiviralen Wirkung von Grazoprevir um das 3- bis 375-Fache. Bei Replikons des Genotyps 4 führte die einzelne NS3-Substitution D168A/V zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir um das 110- bis 320-Fache. Allgemein führten bei HCV-Replikons der Genotypen 1a, 1b oder 4 Kombinationen von Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Grazoprevir assoziiert waren, zu einer weiteren Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir.
In klinischen Studien
In einer gepoolten Analyse von Patienten mit den HCV Genotypen 1 oder 4, die im Rahmen von klinischen Phase-2 und Phase-3-Studien mit Behandlungsregimen mit Zepatier oder Elbasvir+Grazoprevir mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, wurden Resistenz-Analysen für 50 Patienten durchgeführt, bei denen es zu einem virologischen Versagen gekommen war und für die Sequenzdaten zur Verfügung standen (6 mit virologischem Versagen während der Therapie, 44 mit Rezidiv nach der Therapie).
Behandlungsbedingte Substitutionen, die in den Viruspopulationen dieser Patienten beobachtet wurden, sind nach ihrem jeweiligen Genotyp in Tabelle 5 aufgeführt. Behandlungsbedingte Substitutionen in beiden Wirkstoff-Zielmolekülen des HCV wurden bei 23/37 (62%) der Genotyp 1a-, 1/8 (13%) der Genotyp 1b- und 2/5 (40%) der Genotyp 4-infizierten Patienten festgestellt.
Tabelle 5: Behandlungsbedingte Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten Analyse klinischer Phase-2- und Phase-3-Studien mit Behandlungsregimen mit Zepatier mit oder ohne Ribavirin

* Die Referenzsequenzen für NS5A bei Aminosäure 28 sind M (Genotyp 1a) und L (Genotyp 1b, Genotypen 4a und 4d).
† Die Referenzsequenzen für NS5A bei Aminosäure 31 sind L (Genotyp 1a und Genotyp 1b) und M (Genotypen 4a und 4d).
‡ Die Referenzsequenzen für NS5A bei Aminosäure 58 sind H (Genotyp 1a) und P (Genotyp 1b und Genotypen 4a und 4d).
Kreuzresistenz in vitro
Elbasvir ist in vitro wirksam gegen Genotyp 1a NS5A-Substitutionen, M28V und Q30L, -Genotyp 1b Substitutionen, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C und Genotyp 4 Substitution, M31V, die eine Resistenz gegen andere NS5A-Inhibitoren verleihen. Im Allgemeinen können andere NS5A-Substitutionen, die eine Resistenz gegen NS5A-Inhibitoren bewirken, potenziell auch eine Resistenz gegen Elbasvir bewirken. NS5A-Substitutionen, die eine Resistenz gegen Elbasvir bewirken, können die antivirale Aktivität weiterer NS5A-Inhibitoren verringern. Elbasvir ist uneingeschränkt wirksam gegen Substitutionen, die eine Resistenz gegen NS3/4A-Protease-Inhibitoren bewirken.
Grazoprevir ist in vitro wirksam gegen die folgenden Genotyp 1a NS3-Substitutionen, welche eine Resistenz gegen andere NS3/4A-Protease-Inhibitoren bewirken: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir ist in vitro wirksam gegen die folgenden Genotyp 1b NS3-Substitutionen, welche eine Resistenz gegen andere NS3/4A-Protease-Inhibitoren bewirken: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Einige NS3-Substitutionen an den Positionen A156 und D168 bewirken eine Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir sowie von weiteren NS3/4A-Protease-Inhibitoren. Grazoprevir ist uneingeschränkt wirksam gegen Resistenz-assoziierte Varianten, die durch NS5A-Inhibitoren selektiert wurden.
Die mit einer Resistenz gegen NS5B-Inhibitoren assoziierten Substitutionen sind empfindlich gegenüber Elbasvir oder Grazoprevir.
Persistenz der Resistenz-assoziierten Substitutionen
Die Persistenz von durch Elbasvir und Grazoprevir behandlungsbedingten Aminosäuresubstitutionen in NS3 bzw. NS5A, wurde im Rahmen klinischer Phase-2- und Phase-3-Studien an Patienten mit HCV Genotyp 1-Infektion untersucht, deren Virus eine behandlungsbedingte, mit einer Resistenz assoziierte Substitution am anvisierten Wirkstoffziel aufwies, und für die Daten bis mindestens zur 24. Woche nach Ende der Behandlung zur Verfügung standen.
Bei Genotyp 1-infizierten Patienten mit behandlungsbedingten, Resistenz-assoziierten NS3-Substitutionen waren diese Substitutionen bei 67% (10/15) der Patienten basierend auf Populationssequenzierung in Woche 24 der Nachbeobachtungsphase nicht mehr nachweisbar.
Behandlungsbedingte, Resistenz-assoziierte NS5A-Substitutionen waren allgemein persistenter als Resistenz-assoziierte NS3-Substitutionen. Bei Genotyp 1-infizierten Patienten, die eine oder mehrere behandlungsbedingte, Resistenz-assoziierte NS5A-Substitutionen aufwiesen, waren diese Substitutionen in Woche 12 der Nachbeobachtungsphase bei lediglich 5% (2/44) der Patienten und in Woche 24 der Nachbeobachtungsphase bei 0% (0/12) der Patienten nachweisbar.
Aufgrund der begrenzten Anzahl der Genotyp 3- und 4-infizierten Patienten, die behandlungsbedingte, Resistenz-assoziierte NS3- und NS5A-Substitutionen aufwiesen, konnten keine Tendenzen bezüglich der Persistenz behandlungsbedingter Substitutionen bei diesen Genotypen bestimmt werden.
Auswirkungen von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Therapieansprechen
Im Rahmen von klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Zepatier bzw. zu Elbasvir+Grazoprevir mit oder ohne Ribavirin wurden Analysen durchgeführt zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Vorliegen von NS3- und/oder NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn und dem Therapieansprechen bei Patienten, die anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virologic response, SVR) erreichten oder virologisches Versagen erfuhren (siehe «Klinische Wirksamkeit»), und bei denen die Sequenzen zu Studienbeginn vorlagen. Das Vorliegen von NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn an den Positionen 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 und 175 wurde untersucht. Das Vorliegen von NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn an den Positionen 28, 30, 31, 58 und 93 wurde untersucht. Im Vergleich zum HCV Genotyp 1a Referenz-Replikon führten die folgenden NS5A-Substitutionen zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um mehr als das 5-Fache: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N.
Genotyp 1a
Gepoolte Analysen zeigten, dass NS3-Polymorphismen, einschliesslich Q80K, vor Beginn der Therapie sich nicht auf das Therapieansprechen von Genotyp 1a-infizierten Patienten auswirkten.
Aus gepoolten Analysen von Genotyp 1a-infizierten Patienten ging hervor, dass zu Studienbeginn bei 6% (29/491) der behandlungsnaiven Patienten und bei 8% (26/334) der vorbehandelten Patienten die durch Populationssequenzierung (tiefesSequenzieren mit einer Sensitivitätsschwelle ≥10% kann als ähnlich zur Populationssequenzierung erachtet werden) nachgewiesenen NS5A-Polymorphismen M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N vorlagen, die in vitro mit einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um mehr als das 5-Fache einhergehen. Unter den behandlungsnaiven Patienten wurde SVR bei 98% (432/439) derjenigen Patienten erzielt, bei denen keine dieser spezifischen NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn vorlagen, und bei 55% (16/29) der Patienten mit diesen spezifischen NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn (M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N). Unter den vorbehandelten Patienten wurde SVR bei 99% (291/295) derjenigen Patienten erzielt, bei denen keine dieser spezifischen NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn vorlagen, und bei 50% (13/26) der Patienten, bei denen diese spezifischen NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn vorlagen.
Genotyp 1b
Gepoolte Analysen zeigten, dass NS3-Polymorphismen vor Beginn der Therapie sich nicht auf das Therapieansprechen von Genotyp 1b-infizierten Patienten auswirkten.
Gepoolte Analysen zeigten, dass das Vorliegen von NS5A-Polymorphismen vor Beginn der Therapie bei behandlungsnaiven Genotyp 1b-infizierten Patienten sich nicht auf das Therapieansprechen auswirkte. NS5A-Polymorphismen, die in vitro mit einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um mehr als das 5-Fache einhergehen, wurden bei 14% (36/259) der vorbehandelten Patienten nachgewiesen. SVR wurde erreicht bei 100% (223/223) der Patienten ohne NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn und bei 86% (31/36) der Patienten mit NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn, die in vitro mit einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um mehr als das 5-Fache einhergehen.
Genotyp 4
Gepoolte Analysen zeigten, dass das Vorliegen von NS3-Polymorphismen vor Beginn der Therapie bei behandlungsnaiven Genotyp 4-infizierten Patienten sich nicht auf das Therapieansprechen auswirkte. NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn wurden durch Populationssequenzierung bei 19% (7/36) der vorbehandelten Genotyp 4-infizierten Patienten nachgewiesen. Unter diesen Patienten wurde bei 100% (7/7) der Patienten mit NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn SVR erzielt, verglichen mit 86% (25/29) der Patienten ohne NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn.
Gepoolte Analysen zeigten, dass NS5A-Polymorphismen vor Beginn der Therapie sich nicht auf das Therapieansprechen von Genotyp 4-infizierten Patienten auswirkten.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier oder Elbasvir+Grazoprevir wurden in 8 klinischen Studien bei Erwachsenen und einer pädiatrischen klinischen Studie an ungefähr 1800 Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom HCV Genotyp 1, 3, 4, oder 6 und mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) beurteilt. Einen Überblick über diese Studien bietet Tabelle 6.
Tabelle 6: Studien zu Zepatier

GT=Genotyp
TN=Behandlungsnaiv (TN=Treatment-Naïve)
TE=Vorbehandelt (TE=Treatment-Experienced) (Versagen einer früheren Therapie mit Interferon (IFN) oder Peginterferon alfa (peg-IFN) mit oder ohne Ribavirin (RBV) oder Unverträglichkeit einer früheren Therapie)
* EBR=Elbasvir 50 mg; GZR=Grazoprevir 100 mg; GZR+EBR=gleichzeitige Verabreichung als Einzelwirkstoffe
† RBV wurde in Abhängigkeit vom jeweiligen Körpergewicht in einer Gesamttagesdosis von 800 mg bis 1400 mg verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
‡ Versagen einer früheren Therapie mit Boceprevir, Telaprevir oder Simeprevir in Kombination mit peg-IFN+RBV
·Bei der C-EDGE TN-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Phase 3 Doppelblindstudie an behandlungsnaiven Patienten mit Genotyp 1-, 4- oder 6-Infektion mit oder ohne Zirrhose. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert zu: Zepatier während 12 Wochen (Gruppe «Sofortige Behandlung») oder Placebo während 12 Wochen, gefolgt von einer offenen Behandlung mit Zepatier während 12 Wochen (Gruppe «Verzögerte Behandlung»).
·Bei der C-EDGE COINFECTION-Studie handelte es sich um eine offene Phase 3 Studie an behandlungsnaiven Patienten mit Genotyp 1-, 4- oder 6-Infektion und HCV-/HIV-1-Koinfektion mit oder ohne Zirrhose. Die Patienten erhielten Zepatier während 12 Wochen.
·Bei der C-SURFER-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Phase 2/3 Doppelblindstudie an Patienten mit Genotyp 1-Infektion mit oder ohne Zirrhose, mit chronischer Nierenkrankheit (chronic kidney disease, CKD) im Stadium 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) oder im Stadium 5 (eGFR <15 ml/min/1,73 m2), einschliesslich Hämodialysepatienten, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine frühere Therapie mit Interferon (IFN) oder eine Therapie mit peg-IFN ± RBV versagt hatte. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert zu: GZR+EBR während 12 Wochen (Gruppe «Sofortige Behandlung») oder Placebo während 12 Wochen, gefolgt von einer offenen Behandlung mit GZR+EBR während 12 Wochen (Gruppe «Verzögerte Behandlung»). Darüber hinaus erhielten 11 Patienten während 12 Wochen offen GZR+EBR (Studienarm «Intensive PK»).
·Bei der C-WORTHY-Studie handelte es sich um eine randomisierte mehrarmige und mehrphasige offene Phase 2 Studie an Patienten mit Genotyp 1- oder 3-Infektion, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN ± RBV versagt hatte. In der Studienphase, in der eine kürzere Therapiedauer bei Patienten mit einer Genotyp 1b-Infektion ohne Zirrhose untersucht wurde, wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert zu GZR+EBR mit oder ohne RBV während 8 Wochen. In der Studienphase, in der behandlungsnaive Patienten mit einer Genotyp 3-Infektion ohne Zirrhose untersucht wurden, wurden die Patienten randomisiert zu GZR+EBR mit RBV während 12 oder 18 Wochen. In den anderen Studienphasen wurden Patienten mit Genotyp 1-Infektion mit oder ohne Zirrhose, die behandlungsnaiv waren (mit oder ohne HCV-/HIV-1-Koinfektion) oder auf eine frühere Therapie mit peg-IFN+RBV nicht angesprochen hatten (Null Responder), randomisiert zu GZR+EBR mit oder ohne RBV während 8, 12 oder 18 Wochen.
·Bei der C-SCAPE-Studie handelte es sich um eine randomisierte offene Phase 2 Studie mit behandlungsnaiven Patienten mit Genotyp 4- oder 6-Infektion ohne Zirrhose. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert zu GZR+EBR während 12 Wochen oder GZR+EBR+RBV während 12 Wochen.
·Bei der C-EDGE TE-Studie handelte es sich um eine randomisierte offene Phase 3 Studie an Patienten mit Genotyp 1-, 4- oder 6-Infektion mit oder ohne Zirrhose und mit oder ohne HCV-/HIV-1-Koinfektion, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN+RBV versagt hatte. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1:1 randomisiert zu einer der folgenden Behandlungsgruppen: Zepatier während 12 Wochen, Zepatier+RBV während 12 Wochen, Zepatier während 16 Wochen oder Zepatier+RBV während 16 Wochen.
·Bei der C-SALVAGE-Studie handelte es sich um eine offene Phase 2 Studie an Patienten mit einer Genotyp 1-Infektion mit oder ohne Zirrhose, bei denen eine frühere Therapie mit Boceprevir, Simeprevir oder Telaprevir in Kombination mit peg-IFN+RBV versagt hatte. Die Patienten erhielten GZR+EBR+RBV während 12 Wochen.
·MK-5172-079 war eine nicht randomisierte, einarmige, offene Studie an behandlungsnaiven oder vorbehandelten pädiatrischen Patienten, an 22 Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit chronischer Hepatitis C (CHC) Genotyp (GT) 1- oder 4-Infektion (n=21, Genotype 1; n=1, Genotype 4), ohne Zirrhose, die Zepatier 12 Wochen lang erhielten.
In allen Studien war der primäre Endpunkt das anhaltende virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR), definiert als die Absenkung des HCV-RNA-Spiegels unter die untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) 12 Wochen nach Abschluss der Behandlung. Im Rahmen dieser klinischen Studien wurden die Serum-HCV-RNA-Werte mittels COBAS AmpliPrep-Test bzw. COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) mit einer LLOQ von 15 HCV-RNA-Kopien IE/ml gemessen; Ausnahmen bildeten die C-WORTHY-Studie und die C-SCAPE-Studie, bei denen der Test eine LLOQ von 25 HCV-RNA-Kopien IE/ml aufwies.
Klinische Studien an behandlungsnaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 oder 4
Die behandlungsnaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 4 oder 6, die im Rahmen der C-EDGE TN-Studie, der C-EDGE COINFECTION-Studie, der C-SURFER-Studie, der C-WORTHY-Studie und der C-SCAPE-Studie während 12 Wochen mit Zepatier behandelt wurden, wiesen ein medianes Alter von 53 Jahren auf (Bereich: 20 bis 82); 67% der Patienten waren männlich; 67% der Patienten waren weiss; 21% waren schwarz oder afroamerikanisch; 8% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; der mittlere Körpermasseindex (BMI) betrug 26 kg/m2; 66% der Patienten wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 IE/ml auf; 18% der Patienten litten unter einer Zirrhose; bei 68% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT); bei 33% lag eine HCV-/HIV-1-Koinfektion vor; und 91% hatten eine chronische Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 7% vom Genotyp 4 und 2% vom Genotyp 6.
In Tabelle 7 sind die Behandlungsergebnisse für eine Anwendung von Zepatier aufgeführt, die in C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY und C-SCAPE bei behandlungsnaiven Patienten erzielt wurden, sowie die gepoolten Daten aus diesen Studien. Für C-EDGE TN und C-SURFER sind die Behandlungsergebnisse für Patienten der Behandlungsgruppen «Sofortige Behandlung» und des Studienarms «Intensive PK» aufgeführt, die mit Zepatier behandelt wurden. In den Studien C-WORTHY und C-SCAPE konnte keine Verbesserung der Behandlungsergebnisse durch die zusätzliche Verabreichung von RBV gezeigt werden. Aus diesem Grund sind lediglich die 12-wöchigen Studienarme ohne RBV in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7: Behandlungsergebnisse nach 12-wöchiger Anwendung von Zepatier bei behandlungsnaiven Patienten mit oder ohne Zirrhose

* Schliesst Patienten mit virologischem Durchbruch ein.
† «Sonstige» schliesst Patienten ein, die die Therapie infolge unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben, nicht weiter nachbeobachtet werden konnten oder von sich aus vorzeitig aus der Studie ausschieden.
‡ Schliesst Genotyp-1-Subtypen ein, bei denen es sich nicht um die Subtypen 1a oder 1b handelt.
§ Schliesst 1 Patienten mit Zirrhosestatus = «unbekannt» der C-SCAPE-Studie ein.
Keiner der mit HIV-1 infizierten Patienten stellte das antiretrovirale Behandlungsregime infolge einer mangelnden Unterdrückung der HIV-1 RNA-Viruslast im Plasma um. Bei behandlungsnaiven Patienten waren die Behandlungsergebnisse der Patienten mit oder ohne kompensierte Zirrhose und in Patienten mit oder ohne HCV-/HIV-1-Koinfektion konsistent. Die Behandlungsergebnisse der Patienten mit oder ohne chronische Nierenkrankheit, einschliesslich Hämodialysepatienten, waren konsistent.
Klinische Studie zur 8-wöchigen Behandlung mit Zepatier bei behandlungsnaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1b ohne Zirrhose
In der C-WORTHY-Studie wurden behandlungsnaive Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1b ohne Zirrhose während 8 Wochen mit GZR+EBR mit oder ohne RBV behandelt. Die mit GZR+EBR ohne RBV behandelten Patienten wiesen ein medianes Alter von 56 Jahren auf (Bereich: 28 bis 71); 42% der Patienten waren männlich; 81% waren weiss; 19% waren schwarz oder afroamerikanisch; 3% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; der mittlere BMI betrug 28 kg/m2; 87% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 IE/ml auf; und bei 90% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT). Bei keinem der Patienten ergaben Leberbiopsien und nicht-invasive Labortests Hinweise auf eine Zirrhose; 94% (29/31) wiesen einen METAVIR-Score von F0-F2 auf; die weiteren 2 Patienten wiesen einen METAVIR-Score von F3 auf.
Insgesamt wurde bei 94% der behandlungsnaiven Patienten (29/31) mit HCV-Genotyp 1b ohne Zirrhose, die während 8 Wochen GZR+EBR erhielten, SVR erzielt. Bei 2 der 31 Patienten wurde infolge eines Rezidivs kein SVR erzielt. Bei 97% (28/29) der Patienten mit einem METAVIR-Score von F0-F2 und bei 50% (1/2) der Patienten mit einem METAVIR-Score von F3 konnte SVR erzielt werden. Die zusätzliche Verabreichung von RBV führte zu keiner Verbesserung der Behandlungsergebnisse, die mit GZR+EBR beobachtet wurden.
Klinische Studien an vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 oder 4
C-EDGE TE-Studie – Vorbehandelte Patienten, bei denen eine frühere Therapie mit PEG-IFN mit RBV versagt hatte
In der C-EDGE TE-Studie wiesen die vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom HCV Genotyp 1, 4 oder 6, bei denen eine frühere Therapie mit PEG-IFN in Kombination mit RBV versagt hatte, ein medianes Lebensalter von 56 Jahren auf (Bereich: 19 bis 77); 65% der Patienten waren männlich; 68% waren weiss; 17% waren schwarz oder afroamerikanisch; 9% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; der mittlere BMI betrug 27 kg/m2; 75% der Patienten wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 IE/ml auf; 35% litten unter einer Zirrhose; bei 79% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT); bei 5% lag eine HCV-/HIV-1-Koinfektion vor; und 90% hatten eine chronische Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 9% vom Genotyp 4 und 1% vom Genotyp 6.
Die Behandlungsergebnisse der Patienten, die während 12 oder 16 Wochen mit Zepatier mit oder ohne RBV behandelt wurden, sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8: C-EDGE TE-Studie: Behandlungsergebnisse nach 12- oder 16-wöchiger Behandlung vorbehandelter Patienten mit oder ohne Zirrhose, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN mit RBV versagt hatte

* Schliesst Patienten mit virologischem Durchbruch oder Wiederanstieg der Viruslast (Rebound) ein.
† «Sonstige» schliesst Patienten ein, die die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgebrochen haben, nicht weiter nachbeobachtet werden konnten oder von sich aus vorzeitig aus der Studie ausschieden.
‡ Schliesst Genotyp 1-Subtypen ein, bei denen es sich nicht um die Subtypen 1a oder 1b handelt.
¶ Schliesst Patienten mit Nichtansprechen oder Teilansprechen ein.
§ Schliesst einen Patienten ohne Polymorphismus aus, der wegen Rückzugs aus der Studie SVR nicht erreichte.
ll Schliesst drei Patienten ohne Polymorphismus aus, die wegen fehlender Nachuntersuchung, unerwünschten Ereignissen und einer Arztentscheidung SVR nicht erreichten.
Die Behandlungsergebnisse der Patienten mit Genotyp 4-Infektion, die während 12 oder 16 Wochen mit Zepatier mit oder ohne RBV behandelt wurden, sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9: C-EDGE TE-Studie: Behandlungsergebnisse nach 12- oder 16-wöchiger Behandlung GT 4-infizierter vorbehandelter Patienten mit oder ohne Zirrhose, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN mit RBV versagt hatte

C-SALVAGE-Studie – Vorbehandelte Patienten, bei denen eine frühere Therapie mit PEG-IFN+RBV+HCV-Protease-Inhibitoren (Boceprevir, Simeprevir oder Telaprevir) versagt hatte
In der C-SALVAGE-Studie wiesen die Patienten mit Genotyp 1-Infektion mit oder ohne Zirrhose, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN+RBV mit einem HCV-Protease-Inhibitor versagt hatte und die während 12 Wochen mit GZR+EBR+RBV behandelt wurden, ein medianes Alter von 55 Jahren auf (Bereich: 23 bis 75); 58% der Patienten waren männlich; 97% waren weiss; 3% waren schwarz oder afroamerikanisch; 15% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; der mittlere BMI betrug 28 kg/m2; 63% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 IE/ml auf; 43% litten unter einer Zirrhose; bei 97% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT); und 46% wiesen zu Studienbeginn Resistenz-assoziierte NS3-Substitutionen auf.
Insgesamt wurde bei 96% (76/79) der Patienten, die während 12 Wochen GZR+EBR+RBV erhielten, SVR erzielt. Bei 4% (3/79) der Patienten wurde infolge eines Rezidivs kein SVR erzielt. Die Behandlungsergebnisse waren bei Patienten mit HCV Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b, bei Patienten mit unterschiedlichem Ansprechen auf eine frühere HCV-Therapie und bei Patienten mit oder ohne Zirrhose konsistent. Die Behandlungsergebnisse waren bei Patienten mit oder ohne Resistenz-assoziierte NS3-Substitutionen zu Studienbeginn konsistent.
Aufgrund des Fehlens einer Auswirkung von Resistenz-assoziierten NS3-Substitutionen zu Studienbeginn auf die Behandlungsergebnisse und basierend auf Wirksamkeitsanalysen bei vorbehandelten Patienten der C-SALVAGE- und der C-EDGE TE-Studie gelten für vorbehandelte Patienten, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN+RBV mit Boceprevir, Simeprevir oder Telaprevir versagt hat, die Therapieempfehlungen, welche im Kapitel «Dosierung/Anwendung» stehen.
Klinische Studie an Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenkrankheit und mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom HCV Genotyp 1
In der C-SURFER-Studie wiesen die mit dem HCV-Genotyp 1 infizierten Patienten mit oder ohne Zirrhose und mit fortgeschrittener Nierenkrankheit des Stadiums 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) oder des Stadiums 5 (eGFR <15 ml/min/1,73 m2), einschliesslich Hämodialysepatienten, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine frühere Therapie mit IFN oder mit peg-IFN ± RBV versagt hatte, ein medianes Lebensalter von 58 Jahren auf (Bereich: 31 bis 76); 75% der Patienten waren männlich; 50% waren weiss; 45% waren schwarz oder afroamerikanisch; 11% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; 57% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 IE/ml auf; 75% waren dialysepflichtig; 6% hatten eine Zirrhose und bei 72% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT).
Die Behandlungsergebnisse der Patienten, die in der Gruppe «Sofortige Behandlung» und im Studienarm «Intensive PK» während 12 Wochen behandelt wurden, sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10: C-SURFER-Studie: Behandlungsergebnisse für Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom HCV Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose und mit fortgeschrittener Nierenkrankheit, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine frühere Therapie mit IFN oder Peg-IFN±RBV versagt hatte

* Schliesst Patienten im Studienarm «Intensive PK» ein.
† SVR wurde bei 99% (115/116) der Patienten in der zuvor bestimmten primären Analysenpopulation erzielt, aus der Patienten ausgeschlossen wurden, die nicht mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten, sowie solche mit fehlenden Daten, da die Patienten verstorben waren oder vorzeitig aus der Studie ausgeschieden waren aus Gründen, die nicht mit dem Ansprechen auf die Therapie zusammenhingen.
‡ «Sonstige» schliesst Patienten ein, die die Therapie infolge unerwünschter Wirkungen abbrachen, die nicht weiter nachbeobachtet werden konnten oder die von sich aus vorzeitig aus der Studie ausschieden.
§ Schliesst Genotyp 1-Subtypen ein, bei denen es sich nicht um die Subtypen 1a oder 1b handelt.
Klinische Studie an pädiatrischen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 oder 4
Die Wirksamkeit von Zepatier wurde in einer offenen Studie (MK-5172-079) untersucht, bei der pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren Zepatier während 12 Wochen erhielten. HCV-GT 1a-infizierte Patienten mit einer oder mehreren Resistenz-assoziierten NS5A-Substitutionen zu Studienbeginn wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
In der Studie MK-5172-079 wurden behandlungsnaive oder vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit CHC vom Genotyp 1 (n=21) oder 4 (n=1) ohne Zirrhose 12 Wochen lang mit Zepatier behandelt. Insgesamt 22 Patienten wurden in die klinische Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 13,5 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 50% waren weiblich; 95% waren weiss; der Gewichtsbereich lag bei 28,1 kg bis 96,5 kg; 95,5% hatten Genotyp 1 und 4,5% hatten Genotyp 4; 63,6% waren behandlungsnaiv, 36,4% waren vorbehandelt; 45,5% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800’000 IE/ml. Insgesamt betrug die SVR12-Rate (SVR12=anhaltendes virologisches Ansprechen nach 12 Wochen Behandlung) 100% (22/22).
Kardiale Elektrophysiologie
Für Elbasvir und Grazoprevir sind ausführliche QT-Studien durchgeführt worden.
Die Auswirkung von 700 mg Elbasvir auf das QTc-Intervall wurde in einer ausführlichen, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg), dreiphasigen Einzeldosis-Crossover-QT-Studie an 42 gesunden Probanden untersucht. Bei Plasmakonzentrationen, die das 3- bis 4-Fache der therapeutischen Plasmakonzentration erreichen, verlängert Elbasvir das QTc-Intervall nicht in klinisch relevanter Weise.
Die Auswirkung von 1600 mg Grazoprevir auf das QTc-Intervall wurde in einer ausführlichen, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) dreiphasigen Einzeldosis-Crossover-QT-Studie an 41 gesunden Probanden untersucht. Bei Plasmakonzentrationen, die das 40-Fache der therapeutischen Plasmakonzentration erreichen, verlängert Grazoprevir das QTc-Intervall nicht in klinisch relevanter Weise.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Elbasvir und Grazoprevir auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen von Elbasvir oder Grazoprevir auf die Fertilität bei Elbasvir- und Grazoprevir-Expositionen, die höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis liegen (siehe «Präklinische Daten»).