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Fachinformation zu Empressin:OrPha Swiss GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Argipressinum (Vasopressin).
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, acidum aceticum glaciale, aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Ampulle mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 40 I.E. Argipressin (entspricht 133 Mikrogramm).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Empressin ist zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei Patienten über 18 Jahre indiziert. Eine katecholaminrefraktäre Hypotonie besteht bei einem Patienten dann, wenn trotz adäquater Volumentherapie und Einsatz von Katecholaminen der mittlere arterielle Blutdruck nicht auf Werte von 65-75 mmHg stabilisiert werden kann.

Dosierung/Anwendung

Katecholaminrefraktäre Hypotonie bei septischen Schockzuständen
Bei Patienten mit katecholaminrefraktärer Hypotonie wird zum Einschleichen der Therapie eine kontinuierliche intravenöse Infusion von 0,01 I.E. Empressin pro Minute über eine Perfusormotorspritze empfohlen. Die Dosis kann dann, abhängig vom klinischen Response, alle 15-20 Minuten bis zu einer Dosierung von 0,03 I.E. pro Minute gesteigert werden. Bei Intensivpatienten werden therapeutisch in der Regel Blutdruckwerte zwischen 65-75 mmHg angestrebt. Empressin sollte nur als Zusatz zur konventionellen Vasopressortherapie mit Katecholaminen verwendet werden. Dosen über 0,03 I.E. Empressin pro Minute sollten nur als Notfalltherapie eingesetzt werden, da sie Darm- und Hautnekrosen verursachen können (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Dosisreduktion von Empressin ist nach klinischem Verlauf vorzunehmen, ebenso ist die Therapiedauer individuell dem klinischen Bild anzupassen.
Zur Zubereitung der Dauerinfusion werden 40 I.E. Empressin mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9% NaCl in Wasser) verdünnt. Das Gesamtvolumen nach Verdünnung sollte 50 ml betragen (entsprechend 0,8 I.E. Argipressin pro ml Infusionslösung).
Die entsprechende Infusionsrate laut empfohlener Dosis ist untenstehender Tabelle zu entnehmen:

Dosis
Empressin/Minute

Dosis
Empressin/Stunde

Infusionsrate

0,01 I.E.

0,6 I.E.

0,75 ml/Stunde

0,02 I.E.

1,2 I.E.

1,50 ml/Stunde

0,03 I.E.

1,8 I.E.

2,25 ml/Stunde

Kinder
Die Anwendung bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern wird nicht empfohlen. Studien bei Kindern zeigten eine erhöhte Anzahl von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ohne Verbesserung von Überlebensraten (siehe Warnhinweise).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dieses Arzneimittel ist in seiner Verwendung nicht austauschbar mit anderen Argipressin-haltigen Arzneimitteln mit anderen Stärkeangaben (beispielsweise Pressor Einheiten [Pressor Units, P.U.]).
In der Therapie katecholaminrefraktärer Schockzustände darf Empressin nicht als Bolus verabreicht werden.
Empressin darf zur Behandlung einer katecholaminrefraktären Hypotonie nur auf Intensivstationen unter kontinuierlichem hämodynamischen Monitoring und engmaschiger Kontrolle organspezifischer Laborparameter verwendet werden.
Eine Therapie mit Empressin darf nur begonnen werden, wenn trotz adäquater Volumensubstitution und Applikation katecholaminerger Vasopressoren kein ausreichender Perfusionsdruck hergestellt werden kann.
Empressin muss bei Patienten mit Herz- und Gefässerkrankungen mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Vor allem bei Verabreichung hoher Dosen Argipressin im Rahmen anderer Indikationen wurde über Myokardischämie, Myokardinfarkt, Darmischämie, Darminfarkt sowie schwere Minderdurchblutungen bis hin zu Nekrosen im Bereich der Extremitäten berichtet.
Empressin kann eine Wasserintoxikation hervorrufen. Frühe Anzeichen wie Benommenheit, Apathie und Kopfschmerzen müssen rechtzeitig erkannt werden, um tödlich verlaufende Krampfanfälle und Koma zu vermeiden. Allerdings wurde in mehreren Studien im Rahmen der Behandlung des katecholaminrefraktären septischen Schocks eine gesteigerte Diurese unter der Therapie mit Argipressin beobachtet.
Empressin muss bei Bestehen von Epilepsie, Migräne, Asthma, Herzinsuffizienz oder Erkrankungen, bei welchen ein rasches Ansteigen des extrazellulären Wassers eine Gefahr für ein bereits überlastetes System darstellt, mit Vorsicht angewendet werden.
Die Verwendung von Empressin bei chronischer Nephritis mit Stickstoff-Retention ist solange kontraindiziert, bis angemessene Stickstoff-Blutspiegel erreicht werden.
In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 69 Kindern (Alter 4-14 Jahre) mit vasodilatatorischem Schock, davon 54 mit septischem Schock, war die Mortalität in der mit Argipressin behandelten Gruppe (n=33), gegenüber der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe (n=32) numerisch erhöht (10 [30,3%] versus 5 [15,6%]). Dabei zeigte Argipressin keinen Vorteil hinsichtlich des primären und sekundären Wirksamkeitsendpunktes, d.h. Zeitdauer bis zum Erreichen hämodynamischer Stabilität ohne vasoaktive Substanzen bzw. Tage ohne künstliche Beatmung. Die Anwendung von Argipressin bei Kindern, Kleinkindern und Neugeborenen in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Einnahme können Carbamazepin, Chlorpropamid, Clofibrat, Harnstoff, Fludrocortison oder trizyklische Antidepressiva die antidiuretische Wirkung von Empressin verstärken.
Bei gleichzeitiger Einnahme können Demeclocyclin, Noradrenalin, Lithium, Heparin oder Alkohol die antidiuretische Wirkung von Empressin reduzieren.
Furosemid erhöht die osmotische Ausscheidung und verringert die Ausscheidung von Argipressin über den Urin. Da die Plasmaspiegel von Argipressin unverändert bleiben, ist die klinische Relevanz dieser Interaktion von geringer Bedeutung.
Ganglienblocker können eine merklich erhöhte Empfindlichkeit gegen den blutdrucksteigernden Effekt von Empressin verursachen.
Tolvaptan und Argipressin können beide gegenseitig ihre jeweilige diuretische bzw. antidiuretische Wirkung vermindern.
Blutdruck steigernde Arzneimittel können die Erhöhung des Blutdrucks, der durch Argipressin herbeigeführt wird, verstärken.
Blutdrucksenkende Arzneimittel können die Erhöhung des Blutdrucks, die durch Argipressin herbeigeführt wird, reduzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Argipressin an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Empressin bei Verabreichung während der Schwangerschaft den Fetus schädigt oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Argipressin kann während der Schwangerschaft zu Gebärmutterkontraktionen und einem erhöhten Druck in der Gebärmutter führen sowie die Durchblutung der Gebärmutter reduzieren. Daher sollte Empressin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Stillzeit
In der Stillzeit ist bei der Verabreichung von Empressin Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Evidenz zum Sicherheitsprofil von Empressin in der Indikation der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände stammt aus Publikationen. Die im Nachfolgenden angeführten unerwünschten Wirkungen stehen möglicherweise oder vermutlich mit der Anwendung von Argipressin in Zusammenhang.
Die Häufigkeitsangaben basieren sich auf die publizierten Studiendaten von total 1555 Patienten, die nach einem septischen Schock an Hypotonie litten.
Zu den am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit unter 10 %) zählten: lebensbedrohliche Arrhythmie, Mesenterialischämie, digitale Ischämie und akute Myokardischämie.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die während der Anwendung von Empressin auftreten können, sind im Folgenden zusammengefasst und nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie dargestellt.
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyponatriämie.
Häufigkeit nicht bekannt: Wasserintoxikation, Diabetes insipidus nach Absetzen.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Zittern, Schwindel, Kopfschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Arrhythmien, Angina pectoris, Myocardischämie, Herzstillstand.
Gelegentlich: verminderte Herzleistung, lebensbedrohende Arrhythmie.
Gefässerkrankungen
Häufig: periphere Vasokonstriktion, Nekrose, periorale Blässe.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Konstriktion der Bronchien.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominale Krämpfe, intestinale Ischämie.
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Flatulenz, Darmnekrose.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautnekrose, digitale Ischämie*.
Gelegentlich: Schweissausbrüche, Urtikaria.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: Anaphylaxie (Herzstillstand und/oder Schock) konnte kurz nach der Injektion von Empressin beobachtet werden.
Untersuchungen
Häufig: In drei Studien, die Patienten mit septischem Schock und Patienten mit vasodilatatorischem Schock nach herzchirurgischen Eingriffen untersuchten, wurde unter der Therapie mit Argipressin ein Anstieg der Bilirubin-Spiegel und Transaminasen sowie ein Abfall der Thrombozyten im Plasma beobachtet. In Dosierungen oberhalb der empfohlenen Dosis lag der Thrombozytenabfall > 10% (10.3%) und war somit sehr häufig.
* Digitale Ischämie erfordert möglicherweise bei einzelnen Patienten eine chirurgische Intervention.

Überdosierung

Eine Wasserintoxikation kann mit Wasserentzug und temporärem Absetzen von Empressin behandelt werden, bis eine Polyurie eintritt. Eine schwerwiegende Wasserintoxikation bedarf eventuell einer osmotischen Diurese mit Mannitol, hypertoner Dextrose, Harnstoff ohne oder mit Furosemid.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01BA01
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Argipressin (Arginin-Vasopressin) ist ein endogenes Hormon mit osmoregulatorischer, vasopressorischer, hämostatischer und zentralnervöser Wirkungsweise. Die periphere Wirkung von Arginin-Vasopressin wird von verschiedenen Vasopressinrezeptoren, und zwar von V1a-, V1b- und V2-Vasopressinrezeptoren, vermittelt. V1-Rezeptoren finden sich in den arteriellen Blutgefässen und induzieren durch einen Anstieg der Kalziumionen im Zytoplasma über die Phosphatidyl-Inositol-Biphosphat-Kaskade eine vasokonstriktorische (gefässverengende) Wirkung. Hierbei handelt es sich auch um die bedeutendste Wirkung von Argipressin.
Empressin wirkt durch Steigerung der Rückresorption von Wasser in den renalen Tubuli antidiuretisch.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Evidenz zur Wirksamkeit von Empressin zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände basiert auf einer Analyse von publizierten Studiendaten. In diese Analyse wurden bisher insgesamt 1588 Patienten mit septischem Schock, denen Vasopressin unter kontrollierten Bedingungen verabreicht wurde, aufgenommen.
Die randomisierte, doppelt verblindete Vasopressin and Septic Shock Studie (VASST), schloss 778 Patienten mit septischem Schock ein, die zusätzlich zu nicht-verblindeter vasopressorischer Medikation entweder niedrig-dosiertes Vasopressin (0,01 bis 0.03 IE/min; N=396) oder Noradrenalin (5 bis 15 µg/min; N=382) infundiert bekamen. Der primäre Endpunkt (Gesamtmortalität am Tag 28 nach Infusion) war in der Vasopressin-Gruppe (35.4%) gegenüber der Noradrenalin-Gruppe (39.3%) reduziert, jedoch nicht statistisch signifikant. In einer prospektiven Subgruppenanalyse war die Reduktion des primären Endpunkts am stärksten bei Patienten mit leichterem septischen Schock (26.5% versus 35.7%; p=0.05).
Bei Patienten mit vasodilatatorischen Schockzuständen (septisches, vasoplegisches und systemisches inflammatorisches Response-Syndrom/SIRSsystemic inflammatory response syndrom) ist während der Infusion von Vasopressin eine lineare Blutdruckreaktion zu beobachten. Insbesondere war eine signifikante Korrelation zwischen einer im Vergleich zum Ausgangswert korrigierten Änderung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAD) und der Vasopressindosis zu verzeichnen. Eine vergleichbare signifikante lineare Beziehung konnte zwischen der Vasopressindosis und dem Anstieg des peripheren Widerstandes sowie der Abnahme des Norepinephrinbedarfs festgestellt werden.
Bei Patienten mit septischem Schock kam es zu Beginn der Verabreichung von Vasopressin bei gleichzeitiger Reduktion der Katecholamindosis zu einer Abnahme der Herzfrequenz. In einer Humanstudie an freiwilligen Probanden, in der die Wirkung einer Vasopressininfusion nach Lisinoprilgabe untersucht wurde, war eine Abnahme der Herzfrequenz von 67 +/- 6,5 auf 62 +/- 4,5 Schläge/Minute (P < 0,05) zu beobachten. Eine Suppression der Herzfrequenz und des Herzindex (CI) ist erst ab einer Dosis von mindestens 0,1 IE/Min. zu erwarten.
Wirkung auf QT-Intervall und korrigiertes QT-Intervall (QTc)
Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass hochdosiertes Vasopressin ventrikuläre Arrhythmien hervorruft. Im empfohlenen Dosisbereich bzw. in der empfohlenen Verabreichungsform (Dauerinfusion) wird keine Verlängerung des QT-Intervalls bzw. des korrigierten QT-Intervalls beschrieben. Bei Patienten, die aufgrund einer Ösophagusvarizenblutung mit Vasopressin behandelt wurden und eine Dosis erhielten, die um das über Zehnfache höher lag als die empfohlene Dosis, kam es vereinzelt zu Torsade-de-point-Tachykardien; es können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen im Hinblick auf das Potenzial für eine torsadogene Wirkung gezogen werden.

Pharmakokinetik

Distribution
Steadystate Plasmaspiegel wurde nach 30-minütiger Dauerinfusion von Dosen zwischen 10 und 350 μE/kg/min (i.e. 0,007-0,0245 IE/min) erreicht, was einer Halbwertszeit von weniger als 10 Minuten entspricht. Die Plasmaexposition war nahe an der Dosislinearität in diesem Bereich der Dosierung.
Metabolismus
Ein grosser Anteil der Empressin-Dosis wird metabolisiert und schnell in Leber und Nieren abgebaut.
Elimination
Ungefähr 5% einer subkutan verabreichten Dosis Empressin werden nach 4 Stunden unverändert über den Harn ausgeschieden.

Präklinische Daten

Systematische Untersuchungen zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential sind nicht bekannt, die klinische Erfahrungen mit Argipressin lassen aber keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten / Kompatibilitäten
Aufgrund fehlender Daten soll Empressin nicht mit anderen Produkten gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Ampullen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach dem Öffnen verdünnen und sofort verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2- 8°C) in der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Empressin-Konzentrat darf nicht unverdünnt verabreicht werden.
Die Lösung sollte vor der Anwendung optisch auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nur eine klare und farblose Lösung ist zu verwenden. Jede Ampulle nur einmal benutzen, unverbrauchte Lösung verwerfen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend der Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66180 (Swissmedic)

Packungen

Empressin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Ampullen zu 2 ml: 5 Stück (A)
Empressin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Ampullen zu 2 ml: 10 Stück (A)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

März 2019

2019 ©ywesee GmbH
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