Eigenschaften/WirkungenATC-Code
V01AA08.
Wirkungsmechanismus
PALFORZIA kann die ohne Auftreten einer allergischen Reaktion tolerierte Erdnuss-Schwellendosis bei Patienten mit Erdnussallergie erhöhen. Der genaue Mechanismus der Therapie ist nur unvollständig aufgeklärt.
Pharmakodynamik
Unter Behandlung mit PALFORZIA wurde eine Erhöhung von Erdnuss-spezifischen IgG G4 beobachtet. Eine klinische Relevanz dieser Laborveränderungen wurde bis anhin nicht gezeigt.
Aufgrund der aktuellen Datenlage muss davon ausgegangen werden, dass nach Unterbruch oder Abbruch der Behandlung die therapie-induzierte Erhöhung der Erdnuss-Schwellendosis innerhalb von wenigen Tagen verloren geht.
Bis zum Nachweis krankheits-modifizierender Wirkungen ist die Einnahme einer täglichen Erhaltungsdosis erforderlich.
Klinische Wirksamkeit
In allen klinischen Studien mit PALFORZIA wurde die Wirksamkeit mithilfe einer DBPCFC gemessen. Diese Nahrungsmittel-Provokation ist ein Modell für die reale, zufällige Exposition gegenüber Nahrungsmittelallergenen. Sie wurde in Bezug auf die Sicherheit, Beurteilung und die Bewertung gemäss den Practical Allergy (PRACTALL) -Richtlinien durchgeführt, mit der Erweiterung um eine 600-mg-Proteindosis (zwischen den Provokationsdosen von 300 mg und 1'000 mg).
Phase 2
ARC001, die Studie mit erstmaliger Anwendung am Menschen, war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Phase-2-Studie, die bis zu 9 Monate lang durchgeführt wurde und die Wirksamkeit von PALFORZIA im Vergleich zu Placebo bei Erdnussallergikern im Alter von 4 bis 26 Jahren belegen sollte. Zu Beginn zeigten die Patienten dosislimitierende Symptome, nachdem sie ≤100 mg Erdnussprotein in einer DBPCFC konsumiert hatten. Bei der DBPCFC zum Abschluss vertrugen 23 von 29 (79%) der mit PALFORZIA behandelten Patienten gegenüber 5 von 26 (19%) der mit Placebo behandelten Patienten die höchste Einzeldosis von mindestens 300 mg Erdnussprotein bei nicht mehr als leichten Allergiesymptomen nach einer medianen Behandlungsdauer von 22 Wochen, darunter 2 Wochen mit 300 mg/Tag.
Phase 3
Die Wirksamkeit von PALFORZIA wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen, zulassungsrelevanten Phase-3-Studien, PALISADE (4-17 Jahre) und ARTEMIS (4-17 Jahre) sowie POSEIDON (1-3 Jahre) an Erdnussallergikern nachgewiesen. Die Studien rekrutierten Patienten mit anamnestisch dokumentierter Erdnussallergie und dosisbegrenzenden Symptomen, nachdem sie bei einer Screening-DBPCFC Erdnussprotein in steigender Dosierung konsumiert hatten. Patienten mit einem schweren oder lebensbedrohlichen Anaphylaxie-Ereignis innerhalb von 60 Tagen sowie Patienten mit schwerem oder unkontrolliertem Asthma wurden von den Studien ausgeschlossen. Nach einer verblindeten Behandlung über etwa 6 Monate (PALISADE und POSEIDON) bzw. 3 Monate (ARTEMIS) mit Dosissteigerung und 3 oder 6 Monaten Erhaltungstherapie mit PALFORZIA oder Placebo absolvierten die Patienten eine Abschluss-DBPCFC, um die therapieinduzierte Erhöhung der ohne Auftreten schwerer allergischen Reaktion tolerierten Schwellendosis gegenüber Erdnüssen zu beurteilen. In PALISADE und ARTEMIS folgte auf die vorgeschaltete Aufdosierung von 0,5 mg auf bis zu 6 mg an Tag 1 und die Bestätigung der Verträglichkeit der 3-mg-Dosis an Tag 2 eine 20- bis 40-wöchtige Dosissteigerung, beginnend bei 3 mg, bis zum Erreichen der Dosis von 300 mg. In POSEIDON folgte auf die vorgeschaltete Aufdosierung von 0,5 mg auf 3 mg an Tag 1 und die Bestätigung der Verträglichkeit der 1-mg-Dosis an Tag 2 eine 20- bis 40-wöchtige Dosissteigerung, beginnend bei 1 mg, bis zum Erreichen der Dosis von 300 mg. In allen drei Studien war die Dosissteigerungsphase unterschiedlich lang, je nachdem, welche Dosen der jeweilige Patient tolerierte.
PALISADE (ARC004) rekrutierte für die in der primären Wirksamkeitsanalyse analysierte Population 496 Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten. In dieser Studie zeigten die geeigneten Patienten dosislimitierende Symptome, nachdem sie ≤100 mg Erdnussprotein in der Screening-DBPCFC konsumiert hatten. Die demographischen Daten und Merkmale zu Therapiebeginn waren bei den Behandlungsgruppen gut abgestimmt. Von den mit PALFORZIA behandelten Patienten in der primären Analysepopulation hatten 72% systemische allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, 66% berichteten über mehrere Nahrungsmittelallergien, 63% hatten eine atopische Dermatitis in der Vorgeschichte und 53% hatten aktuell oder früher eine Asthmadiagnose erhalten. Die Patientenpopulation für die primäre Analyse war zu 78% weiss und zu 57% männlich. Das mediane Alter der Patienten betrug 9 Jahre. Nach etwa 1 Jahr verblindeter Studienbehandlung (~ 6 Monate mit Dosissteigerung und ~ 6 Monate mit Erhaltungstherapie) absolvierten die Patienten eine Abschluss-DBPCFC, um die Erhöhung der Schwellendosis gegenüber Erdnüssen zu beurteilen.
ARTEMIS (ARC010) rekrutierte Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren in Europa. Die Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse bestand aus 175 Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten. In dieser Studie zeigten die geeigneten Patienten dosislimitierende Symptome, nachdem sie in der Screening-DBPCFC ≤300 mg Erdnussprotein konsumiert hatten. Die demographischen Daten und Merkmale zu Therapiebeginn waren bei den Behandlungsgruppen im Allgemeinen gut abgestimmt. Unter den Patienten in der primären Analysegruppe gab es andere Lebensmittelallergien als Erdnuss in der Vorgeschichte (61,4% AR101, 48,8% Placebo), atopische Dermatitis (59,1%, 51,2%), allergische Rhinitis (47,7%, 37,2%) und Asthma (42,4%, 32,6%). Das mediane Alter lag bei 8,0 Jahren. Mehr als die Hälfte war männlich (54,3%) und die meisten Patienten waren weiss (81,7%). Nach etwa 9 Monaten verblindeter Studienbehandlung (~ 6 Monate mit Dosissteigerung und ~ 3 Monate mit Erhaltungstherapie) absolvierten die Patienten eine Abschluss-DBPCFC, um die Erhöhung der Schwellendosis gegenüber Erdnüssen zu beurteilen.
RAMSES (Real-World AR101 Market-Supporting Experience Study)
Bei der Studie handelte es sich um einen doppelblinden, placebo-kontrollierten 2:1-Parallelgruppenvergleich einer Behandlung mit Up-Dosing bis zum Erreichen der Dosis von 300 mg/Tag. Die gesamte Studie dauerte maximal 48 Wochen. Bei den Patienten handelte es sich um insgesamt 506 Kinder und Jugendliche mit einer Erdnussallergie in der Anamnese und deutlicher Sensibilisierung (serologisch sensibilisiert auf Erdnuss ≥14 kUA/L, im Hautpricktest mit Quaddeln ≥8 mm). Das primäre Ziel war es, die Sicherheit zu untersuchen. Unter PALFORZIA (AR 101) traten im Vergleich zu Placebo mehr Behandlungsabbrüche und allergische Ereignisse auf. Allerdings gab es unter der Behandlung mit PALFORZIA weniger unerwünschte Ereignisse, die eine versehentliche Allergenexposition ohne Zusammenhang mit der Studienmedikation beinhalteten.
POSEIDON (ARC005) rekrutierte Patienten im Alter von 1 bis 3 Jahren in Europa und Nordamerika, wobei Patienten mit einem mittelschweren und schweren Asthma sowie einem schwer kontrollierbaren leichten Asthma (nach den Kriterien des NHLBI 2007), Patienten mit einem nahrungsproteininduzierten Enterokolitis-Syndrom (FPIES) in der Vorgeschichte, Patienten mit einer durch Biopsie bestätigten Diagnose einer eosinophilen Ösophagitis (EoE) sowie Kinder mit Gedeihstörung ausgeschlossen waren (siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse bestand aus 98 Patienten im Alter von 1 bis 3 Jahren, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten. In dieser Studie zeigten die geeigneten Patienten dosislimitierende Symptome, nachdem sie in der Screening-DBPCFC > 3 mg und ≤300 mg Erdnussprotein konsumiert hatten. Unter den Patienten in der primären Analysegruppe gab es in der Vorgeschichte andere Lebensmittelallergien als Erdnuss (72,4% PALFORZIA, 68,8% Placebo), allergische Rhinitis (13,3%, 20,8%), atopische Dermatitis (63,3%, 60,4%), Asthma (8,2%, 8,3%). Das mediane Alter lag bei 2,0 Jahren. Mehr als die Hälfte der Patienten war männlich (58,3%), und die meisten waren weiss (67,1%). Nach etwa 12 Monaten verblindeter Studienbehandlung (~ 6 Monate mit Dosissteigerung und ~ 6 Monate mit Erhaltungstherapie) absolvierten die Patienten eine Abschluss-DBPCFC, um die Erhöhung der Schwellendosis gegenüber Erdnüssen zu beurteilen.
Wirksamkeitsdaten
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in den 3 Studien PALISADE (ARC004), ARTEMIS (ARC010) und POSEIDON (ARC005) war der Anteil der Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, die bei der Abschluss-DBPCFC eine einzelne Höchstdosis von mindestens 1'000 mg Erdnussprotein bei nicht mehr als leichten Symptomen tolerierten. Wichtige sekundäre Endpunkte in dieser Altersgruppe waren die Bestimmung der Patientenrate, welche Schwellendosen von 300 mg und 600 mg Erdnussprotein tolerierte, und der maximale Schweregrad der Symptome bei der Abschluss-DBPCFC
Erhöhung der tolerierten Erdnuss- Schwellendosis
Insgesamt führte die Behandlung mit PALFORZIA in PALISADE, ARTEMIS und POSEIDON zu statistisch signifikanten Unterschieden gegenüber Placebo betreffend den Anteil der Patienten, die bei der Abschluss-DBPCFC eine Einzeldosis von 300, 600 oder 1'000 mg Erdnussprotein bei nicht mehr als leichten Allergiesymptomen tolerierten. Die Zusammenfassung der Anteil für den primären und den sekundären Wirksamkeitsendpunkt für die ITT- (Intention-to-treat) Populationen in PALISADE, ARTEMIS und POSEIDON ist in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: POSEIDON, PALISADE und ARTEMIS: Zusammenfassung der Ansprechraten für die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population, 1-17 Jahre)
Endpunkt POSEIDON (ARC005) PALISADE (ARC004) ARTEMIS (ARC010)
PALFORZIA N = 98 Placebo N = 48 PALFORZIA N = 372 Placebo N = 124 PALFORZIA N = 132 Placebo N = 43
Primärer Wirksamkeit
sendpunkt
Anteil Patienten 68,4% (58,2; 77,4) 4,2% (0,5; 14,3) 50,3% (45,2; 55,3) 2;4% (0,8; 6,9) 58,3% (49,4, 66.8) 2,3% (0.1; 12.3)
mit Toleranz gegenüb
er 1'000 mg Erdnussp
rotein (95% KI) [1]
Therapieunterschied 64,2% (47,0; 81,4) 47,8% (38,0; 57,7) 56,0% (44,1; 65,2)
(PALFORZIA - Placebo
) [95% KI] [2]
p-Wert [2] < 0,0001 < 0,0001 < 0;0001
Wichtige sekundäre
Wirksamkeitsendpunkt
e
Anteil Patienten 73,5% (63,6; 81,9) 6,3% (1,3; 17,2) 67,2% (62,3; 71,8) 4,0% (1,7; 9,1) 68.2% (59,5; 76,0) 9,3% (2,6; 22,1)
mit Toleranz gegenüb
er 600 mg Erdnusspro
tein (95% KI) [1]
Therapieunterschied 67,2% (50,0; 84,5) 63,2% (53,0; 73,3) 58,9% (44,2; 69,3)
(PALFORZIA - Placebo
) [95% KI] [2]
p-Wert [2] < 0,0001 < 0,0001 < 0;0001
Ansprechrate: 79,6% (70,3; 87,1) 22,9% (12,0; 37,3) 76,6% (72,1; 80,6) 8,1% (4,4; 14,2) 73.5% (65,1; 80,8) 16.3% (6,8; 30,7)
Anteil Patienten
mit Toleranz gegenüb
er 300 mg Erdnusspro
tein (95% KI) [1]
Therapieunterschied 56,7% (39,8, 73,5) 68,5% (58,6; 78,5) 57,2% (41,2; 69,3)
(PALFORZIA - Placebo
) [95% KI] [2]
p-Wert [2] < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
Patienten ohne
Abschluss-DBPCFC
wurden als Non-Respo
nder gezählt. [1]
PALISADE (ARC004):
Basiert auf Wilson-
(Score) Konfidenzgre
nzen, POSEIDON
(ARC005) und ARTEMIS
(ARC010): Basiert
auf dem exakten
Clopper-Pearson-Inte
rvall. [2] POSEIDON
(ARC005) und PALISAD
E (ARC004): Basiert
auf Konfidenzgrenzen
nach Farrington-Man
ning. ARTEMIS:
Basiert auf exakten,
bedingungsfreien
Konfidenzgrenzen
anhand der Score-Sta
tistik, p-Werte
basieren auf dem
exakten Fisher-Test.
Maximaler Schweregrad der Symptome
Diese Daten (zusammengefasst in der Tabelle 6) zeigen, dass bei allen getesteten Erdnussproteindosen die mit PALFORZIA behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten weniger schwere Symptome entwickelten.
Tabelle 6: POSEIDON, PALISADE und ARTEMIS: Maximaler Schweregrad der Symptome bei der Abschluss-DBPCFC (ITT-Population, 1-17 Jahre)
Endpunkt POSEIDON (ARC005) PALISADE (ARC004) ARTEMIS (ARC010)
PALFORZIA N = 98 Placebo N = 48 PALFORZIA N = 372 Placebo N = 124 PALFORZIA N = 132 Placebo N = 43
Maximaler Schweregra
d der Symptome bei
allen Provokationsdo
sen [1]
Keine 50 (51,0%) 2 (4,2%) 140 (37,6%) 3 (2,4%) 47 (35,6%) 0 (0,0%)
Leicht 29 (29,6%) 23 (47,9%) 119 (32,0%) 35 (28,2%) 55 (41,7%) 16 (37,2%)
Mässig 17 (17,3%) 21 (43,8%) 94 (25,3%) 73 (58,9%) 24 (18,2%) 20 (46,5%)
Schwer 2 (2,0%) 2 (4,2%) 19 (5,1%) 13 (10,5%) 6 (4,5%) 7 (16,3%)
p-Wert [2] < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
[1] Patienten ohne
Abschluss-DBPCFC
wurde der maximale
Symptomschweregrad
während der Screenin
g-DBPCFC zugeschrieb
en (keine Veränderun
g gegenüber dem
Screening). [2] Der
Therapieunterschied
wurde – stratifizier
t nach geografischer
Region [Europa,
Nordamerika (PALISAD
E, POSEIDON) und
Land (ARTEMIS)] –
mit Hilfe der
Cochran-Mantel-Haens
zel-Statistik (mit
gleichmässig verteil
ten Werten) getestet
.
Ansprechraten bei Probanden, die während der Therapie 18 Jahre alt wurden
Die Ansprechrate der Patienten, die während ihrer Teilnahme an einer PALFORZIA-Studie 18 Jahre alt wurden und die bei der Abschluss DBPCFC eine Toleranz gegenüber einer einzelnen höchsten Dosis von mindestens 1'000 mg Erdnuss-Protein bei nicht mehr als leichte allergische Symptomen zeigten (15/27; 55,6%), stimmte mit der primären Gesamtwirksamkeit bei den Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren überein.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten und bei Patienten über 18 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von PALFORZIA bei Kindern unter 1 Jahr und bei Patienten, die bei Einleitung der Therapie über 18 Jahre alt sind, ist bisher noch nicht erwiesen.
Langzeitdaten
Der Nachweis der Langzeitwirksamkeit erfolgte an 103 resp. 26 Patienten, welche durch ihre Teilnahme sowohl an PALISADE als auch an der unverblindeten Anschlussstudie ARC004 eine 12-bzw. 18-monatige PALFORZIA-Erhaltungstherapie mit der permanenten therapeutischen Dosis (300 mg täglich) abgeschlossen haben. Ein Vergleich der Ansprechraten nach längerfristiger PALFORZIA-Erhaltungstherapie kann angestellt werden durch Vergleich der Ansprechraten in den ARC004-Kohorten, welche eine 12- bzw. 18-monatige Erhaltungstherapie erhalten hatten, mit den Patienten, welche die Studie PALISADE abgeschlossen hatten (Tabelle 7).
Tabelle 7: Prozentsatz der bei der Abschluss-DBPCFC tolerierten Provokationsdosen nach verlängerter Erhaltungstherapie (PALISADE- und ARC004-Completer-Populationen, 4-17 Jahre)
PALISADE ARC004
6 Monate Erhaltungst 12 Monate Erhaltungs 18 Monate Erhaltungs
herapie(N = 296) therapie(N = 103) therapie (N = 26)
Patienten, welche eine
Einzeldosis Erdnussprotein
tolerierten (Ansprechrate)
[95%-KI]
2'000 mg nicht zutreffend [1] 50 (48,5%) [38,6%; 21 (80,8%) [60,6%;
58,6%] 93,4%]
1'000 mg 187 (63,2%) [57,5%; 83 (80,6%) [71,6%; 25 (96,2%) [80,4%;
68,5%] 87,7%] 99,9%]
600 mg 250 (84,5%) [79,9%; 92 (89,3%) [81,7%; 25 (96,2%) [80,4%;
88,1%] 94,5%] 99,9%]
300 mg 285 (96,3%) [93,5%; 101 (98,1%) [93,2%; 26 (100%) [86,8%;
97,9%] 99,8%] 100,0%]
[1] In PALISADE waren 1'000 mg Erdnussprotein die höchste Provokationsdosis.
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