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Fachinformation zu Kevzara®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Sarilumab (aus gentechnisch veränderten Zellen des Chinesischen Hamsters)
Hilfsstoffe: L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Arginini hydrochloridum, Polysorbatum 20, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q. s. ad solutionem pro 1,14 ml

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kevzara 150 mg Injektionslösung zur subkutanen Injektion:
·Jede Fertigspritze enthält 150 mg Sarilumab (131,6 mg/ml).
·Jeder Fertigpen enthält 150 mg Sarilumab (131,6 mg/ml).
Kevzara 200 mg Injektionslösung zur subkutanen Injektion:
·Jede Fertigspritze enthält 200 mg Sarilumab (175 mg/ml).
·Jeder Fertigpen enthält 200 mg Sarilumab (175 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kevzara ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eines oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs; disease-modifying anti-rheumatic drugs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
Kevzara kann als Monotherapie indiziert sein, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist.
Für Kevzara ist eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit nachgewiesen. Für Kevzara in Kombination mit Methotrexat ist eine Hemmung des Fortschreitens der Gelenkschädigung nachgewiesen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist durch in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis erfahrenes medizinisches Fachpersonal einzuleiten.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfohlene Dosis Kevzara beträgt 200 mg einmal alle 2 Wochen als subkutane Injektion.
Bei Auftreten einer Neutropenie, Thrombozytopenie oder erhöhter Leberenzymwerte wird eine Reduzierung der Dosis von 200 mg einmal alle 2 Wochen auf 150 mg einmal alle 2 Wochen empfohlen.
Dosisanpassung
Bei Auftreten einer schweren Infektion ist die Behandlung mit Kevzara zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.
Bei Auftreten einer Neutropenie, Thrombozytopenie oder erhöhter Leberenzymwerte wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Verringerte absolute Neutrophilenzahl (ANC) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)

Laborwerte
(Zellen × 109/l)

Empfehlungen

ANC über 1

Derzeitige Dosis Kevzara beibehalten.

ANC zwischen 0,5 und 1

Behandlung mit Kevzara aussetzen, bis ein ANC-Wert >1× 109/l vorliegt.
Danach kann die Behandlung mit Kevzara 150 mg alle 2 Wochen wieder aufgenommen und die Dosis auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden, wenn der klinische Zustand es erlaubt.

ANC unter 0,5

Kevzara absetzen.

Verringerte Thrombozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Laborwerte
(Zellen × 103/μl)

Empfehlungen

50 bis 100

Behandlung mit Kevzara aussetzen, bis eine Thrombozytenzahl >100× 103/µl vorliegt.
Danach kann die Behandlung mit Kevzara 150 mg alle 2 Wochen wieder aufgenommen und die Dosis auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden, wenn der klinische Zustand es erlaubt.

Unter 50

Nach Bestätigung durch Wiederholung der Untersuchung Kevzara absetzen.

Erhöhte Leberenzymwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Laborwerte

Empfehlungen

ALT >1 bis ≤3× Obergrenze des Normbereichs
(ULN; upper limit of normal)

Dosis des gleichzeitig angewandten krankheitsmodifizierenden Antirheumatikums (DMARD) anpassen, wenn klinisch angezeigt.

ALT >3 bis 5× ULN

Behandlung mit Kevzara aussetzen, bis ein ALT-Wert <3× ULN vorliegt.
Danach kann die Behandlung mit Kevzara 150 mg alle 2 Wochen wieder aufgenommen und die Dosis auf 200 mg alle 2 Wochen erhöht werden, wenn der klinische Zustand es erlaubt.

ALT >5× ULN

Kevzara absetzen.

Vergessene Dosis
Wenn eine Dosis Kevzara vergessen wurde:
·Wenn der Patient es innerhalb von 3 Tagen nach dem planmässigen Injektionszeitpunkt bemerkt, ist die vergessene Dosis sofort nachzuholen. Die folgende Dosis wird dann wieder zum ursprünglichen planmässigen Zeitpunkt verabreicht.
·Wenn seit dem versäumten planmässigen Zeitpunkt 4 oder mehr Tage vergangen sind, wird die nächste reguläre Dosis zum nächsten planmässigen Zeitpunkt verabreicht; die Dosis wird nicht verdoppelt.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist Kevzara bisher nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kevzara bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion – einschliesslich Patienten, die seropositiv für das Hepatitis-B- oder -C-Virus (HBV bzw. HCV) sind – sind bisher nicht untersucht worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kevzara bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Kevzara wird subkutan verabreicht.
Der Patient kann sich Kevzara selbst injizieren, oder eine Pflege- oder Betreuungsperson kann die Injektion vornehmen; je nachdem, was das medizinische Fachpersonal als angemessener erachtet. Der Patient bzw. die Pflege- oder Betreuungsperson ist vor der Anwendung adäquat in der Vorbereitung und Durchführung der Kevzara-Injektion zu schulen.
Der gesamte Inhalt (1,14 ml) der Fertigspritze/des Fertigpens ist subkutan zu injizieren. Die Injektionsstellen (Bauchdecke, Oberschenkel, Oberarm) sind bei jeder Injektion zu wechseln. Kevzara darf nicht in empfindliche oder verletzte Hautstellen oder Hautstellen mit Blutergüssen oder Narben injiziert werden.
Weitere Informationen zur Verabreichung dieses Arzneimittels sind dem Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» zu entnehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
Schwere aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose, Sepsis, schwere opportunistische Infektionen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Schwerwiegende Infektionen
Wenn unter der Behandlung mit Kevzara Anzeichen und Symptome einer Infektion auftreten, ist der Patient engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Untersuchung eines Patienten wegen Verdachts auf eine Infektion ist die Auswirkung der IL-6-Hemmung auf das C-reaktive Protein (CRP) und die Neutrophilen zu bedenken. Durch die Hemmung von IL-6 kann die Reaktion auf die Infektion im Hinblick auf CRP-Konzentration und Neutrophilenzahl abgeschwächt ausfallen. Da bei älteren Personen Infektionen grundsätzlich häufiger auftreten, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.
Patienten mit einer Infektion in der aktiven Phase einschliesslich lokaler Infektionen sind nicht mit Kevzara zu behandeln. Wenn einer der folgenden Faktoren vorliegt, sind vor Einleitung einer Behandlung mit Kevzara die Risiken und Nutzen der Behandlung abzuwägen:
·Chronische oder wiederkehrende Infektionen
·Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte
·Zugrunde liegende Erkrankung, die mit erhöhter Infektionsanfälligkeit einhergehen kann
·Vorausgegangene Tuberkuloseexposition
·Vorausgegangener Daueraufenthalt oder Besuch in einer Region, in der Tuberkulose oder Mykosen endemisch sind Bei Auftreten einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion ist die Behandlung mit Kevzara auszusetzen.
Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Kevzara eine Infektion neu auftritt, ist umgehend eine umfassende für immunsupprimierte Patienten angemessene Diagnostik durchzuführen, danach ist eine entsprechende antimikrobielle Therapie einzuleiten und der Patient engmaschig zu überwachen.
Es liegen Berichte über schwerwiegende und zum Teil tödlich verlaufende Infektionen bei Patienten vor, die zur Behandlung einer rheumatoiden Arthritis (RA) Immunsuppressiva erhalten haben; es handelte sich hierbei sowohl um Infektionen bakteriellen oder mykobakteriellen Ursprungs als auch um Pilz-, Virus- und andere opportunistische Infektionen.
Die am häufigsten unter Kevzara-Therapie auftretenden schwerwiegenden Infektionen sind Pneumonie und Cellulitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Zu den opportunistischen Infektionen, die unter Kevzara beobachtet wurden, zählen Tuberkulose, Candidiasis und Pneumocystis-Pneumonie. Bei einigen Patienten sind generalisierte anstelle von lokalisierten Erkrankungen beobachtet worden. Diese Patienten nahmen häufig begleitend Immunsuppressiva wie z.B. Methotrexat (MTX) oder Kortikosteroide ein, die bei bestehender RA die Infektionsanfälligkeit zusätzlich erhöhen können.
Weitere schwerwiegende Infektionen (z.B. Histoplasmose, Kryptokokkose und Aspergillose) sind zwar nicht in klinischen Studien zu Kevzara beobachtet worden, aber bei Patienten, die andere Immunsuppressiva zur Behandlung der RA erhielten.
Tuberkulose
Vor Einleitung einer Behandlung mit Kevzara sind die Patienten auf Risikofaktoren für Tuberkulose und auf Vorliegen einer latenten Infektion zu untersuchen. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sind mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie zu behandeln, bevor sie Kevzara erhalten. Bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese, bei denen sich der Erfolg einer adäquaten kurativen Behandlung nicht bestätigen lässt, sowie bei Patienten, bei denen zwar der Test auf latente Tuberkulose negativ war, aber Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion vorliegen, ist vor dem Beginn einer Behandlung mit Kevzara eine Tuberkulosetherapie zu erwägen. Bei dieser Erwägung kann es sinnvoll sein, einen Arzt mit Fachwissen auf dem Therapiegebiet der Tuberkulose hinzuzuziehen.
Alle Patienten – auch diejenigen, die bei Behandlungsbeginn negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden – sind engmaschig auf auftretende Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose zu überwachen.
Reaktivierung von Viren
Unter der Behandlung mit verschiedenen Immunsuppressiva biologischen Ursprungs ist die Reaktivierung von Virusinfektionen beobachtet worden. In klinischen Studien zu Kevzara sind Fälle von Gürtelrose (Herpes zoster) aufgetreten. Bei Manifestation einer Herpes-zoster-Infektion ist die Behandlung mit Kevzara vorübergehend auszusetzen, bis die manifeste Infektion abgeklungen ist. Vor Behandlungsbeginn mit Kevzara ist es sinnvoll, ein Screening auf Lebervirusinfektionen gemäss der geltenden klinischen Leitlinien durchzuführen.
Laborwerte
Neutrophilenzahl
Die Behandlung mit Kevzara ist mit einer erhöhten Häufigkeit einer verringerten absoluten Neutrophilenzahl (ANC) assoziiert. Die verringerte ANC geht jedoch nicht mit einem häufigeren Auftreten von Infektionen einschliesslich schwerwiegender Infektionen einher.
·Die Einleitung einer Behandlung mit Kevzara wird bei Patienten mit geringer Neutrophilenzahl (ANC unter 2× 109/l) nicht empfohlen. Wenn die ANC unter 0,5× 109/l fällt, ist die Behandlung mit Kevzara auszusetzen.
·Die Neutrophilenzahl ist 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach gemäss klinischem Ermessen zu beobachten. Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäss dem Verlauf der ANC-Werte sind dem Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.
·Wenn auf Basis der pharmakodynamischen Analyse der ANC-Veränderungen eine Anpassung der Dosis in Erwägung gezogen wird, sind die Ergebnisse vom Ende des Dosierungsintervalls zu betrachten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Thrombozytenzahl
In klinischen Studie war die Behandlung mit Kevzara mit einer Abnahme der Thrombozytenzahl assoziiert. Eine verringerte Thrombozytenzahl ging hierbei nicht mit Blutungsereignissen einher (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
·Die Einleitung einer Behandlung mit Kevzara wird bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 150× 103/µl nicht empfohlen. Wenn die Thrombozytenzahl unter 50× 103/µl fällt, ist die Behandlung mit Kevzara auszusetzen.
·Die Thrombozytenzahl ist 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach gemäss klinischem Ermessen zu beobachten. Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäss dem Verlauf der Thrombozytenzahl sind dem Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.
Leberenzymwerte
Die Behandlung mit Kevzara ist mit einer erhöhten Häufigkeit eines Anstiegs der Transaminasewerte assoziiert. In klinischen Studien war dieser Anstieg vorübergehend und ging nicht mit klinisch manifesten Leberläsionen einher (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Häufiger und ausgeprägter war ein solcher Anstieg bei Patienten, die mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z.B. MTX) in Kombination mit Kevzara behandelt wurden.
·Die Einleitung einer Behandlung mit Kevzara wird bei Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, zum Beispiel ALAT oder ASAT über 1,5× ULN, nicht empfohlen. Wenn der ALAT-Wert über 5× ULN steigt, ist die Behandlung mit Kevzara auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Die ALAT- und ASAT-Werte sind 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach alle 3 Monate zu beobachten. Wenn klinisch indiziert, sind auch andere Leberfunktionstests in Betracht zu ziehen, zum Beispiel die Messung der Bilirubinkonzentration. Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Anstieg der Transaminasewerte sind dem Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.
Lipidwerte
Die Lipidkonzentration kann bei Patienten mit chronischer Entzündung herabgesetzt sein. Die Behandlung mit Kevzara ist mit der Erhöhung von Lipidparametern wie LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
·Die Lipidwerte sind 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Kevzara und danach etwa alle 6 Monate zu untersuchen.
·Gegebenenfalls sind die Patienten gemäss den klinischen Empfehlungen zur Behandlung der Hyperlipidämie zu versorgen.
Gastrointestinale Perforation
In klinischen Studien wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation beobachtet, vorwiegend als Komplikation einer Divertikulitis. Bei Patienten, die einem erhöhten Risiko für eine gastrointestinale Perforation unterliegen könnten, ist Kevzara mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Symptomen sind umgehend zu untersuchen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Maligne Erkrankungen
Eine Behandlung mit Immunsuppressiva kann das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Die Auswirkungen der Behandlung mit Kevzara auf die Entstehung von malignen Erkrankungen sind nicht bekannt, jedoch sind in klinischen Studien maligne Erkrankungen aufgetreten (1,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre in den Placebo- und Kevzara-Kohorten).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es sind unter Kevzara Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die am häufigsten auftretenden Überempfindlichkeitsreaktionen waren Ausschlag an der Injektionsstelle, Hautrötung und Urtikaria. Die Patienten sind anzuweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion bemerken. Bei Auftreten einer anaphylaktischen oder sonstigen Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von Kevzara unverzüglich zu beenden. Kevzara darf nicht bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Sarilumab angewendet werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Behandlung mit Kevzara wird bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Impfungen
Zum Ansprechen von Patienten unter Kevzara-Behandlung auf eine Impfung mit Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen liegen keine Daten vor.
Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen während einer Behandlung mit Kevzara ist zu vermeiden, da die klinische Sicherheit nicht nachgewiesen ist. Zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten, auf Personen, die Kevzara erhalten, liegen keine Daten vor. Der zeitliche Abstand zwischen der Impfung mit Lebendimpfstoffen und dem Behandlungsbeginn mit Kevzara ist gemäss den geltenden Impfempfehlungen zu Immunsuppressiva festzulegen (siehe «Interaktionen»).
Demyelisierende Erkrankungen
Der Patient ist aufmerksam auf Symptome zu überwachen, die auf das Auftreten einer demyelisierenden Erkrankung des zentralen Nervensystems hindeuten könnten. Das Risikopotenzial für das Auftreten einer Demyelinisierung des zentralen Nervensystems durch Sarilumab ist bisher nicht bekannt.

Interaktionen

Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sarilumab und Methotrexat (MTX) ist keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber Sarilumab festzustellen. Die Kombination aus Kevzara und JAK-Hemmern oder biologischen DMARDs wie TNF-Hemmern ist bisher nicht in Studien untersucht worden.
Interaktionen mit Substraten von CYP450
Verschiedene in-vitro- und einige in-vivo-Studien beim Menschen haben gezeigt, dass Zytokine und Zytokinmodulatoren die Expression und Aktivität bestimmter Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme beeinflussen können. Somit können sie bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme sind, potenziell deren Pharmakokinetik verändern. Erhöhte Interleukin-6(IL-6)-Werte, wie sie bei RA vorliegen, können die CYP-Aktivität reduzieren und so zu einer entsprechend höheren Wirkstoffkonzentration als bei Patienten ohne RA führen. Die Blockade des IL-6-Signalwegs durch IL-6Rα-Antagonisten wie Sarilumab könnte die hemmende Wirkung von IL-6 aufheben und die CYP-Aktivität wiederherstellen und dadurch die Arzneimittelkonzentration beeinflussen.
Die durch Sarilumab bewirkte Modulation der Wirkung von IL-6 auf die CYP-Enzyme kann klinisch bedeutsam werden, wenn das betreffende CYP-Substrat eine geringe therapeutische Breite hat oder die Dosis individuell angepasst wird. Wenn bei Patienten, die mit einem CYP-Substrat behandelt werden, eine Behandlung mit Kevzara eingeleitet oder abgesetzt wird, ist die Wirkung (z.B. bei Warfarin) bzw. die Wirkstoffkonzentration (z.B. bei Theophyllin) therapeutisch zu überwachen und die individuelle Arzneimitteldosierung bei Bedarf anzupassen.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Kevzara gleichzeitig mit einem Substrat von CYP3A4 (z.B. orale Kontrazeptiva oder Statine) erhalten, da hier die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat derart reduziert werden kann, dass dessen Aktivität beeinträchtigt werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).
Lebendimpfstoffe
Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen während einer Behandlung mit Kevzara ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine bzw. keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Kevzara bei Schwangeren.
Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»).
Kevzara darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus übersteigt.
Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Kevzara und bis zu 3 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Zum Übergang von Sarilumab in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf den Säugling oder die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Da monoklonale Antikörper in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen können, ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu erwägen, ob auf das Stillen verzichtet oder die Behandlung mit Kevzara ausgesetzt werden soll.
Fruchtbarkeit
In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine Daten zu einer schädlichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach Verabreichung von Sarilumab durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Kevzara in Kombination mit DMARDs wurde anhand der Daten aus sieben klinischen Studien beurteilt (darunter zwei placebokontrollierte), an denen 2.887 Patienten teilnahmen (Population zur Langzeitbeurteilung der Sicherheit). 2'170 der Patienten erhielten Kevzara mindestens 24 Wochen lang, 1'546 mindestens 48 Wochen lang, 1'020 mindestens 96 Wochen lang und 624 mindestens 144 Wochen lang.
Die beiden placebokontrollierten Studien wurden «gepoolt», um die Sicherheit von Kevzara + DMARDs im Vergleich zu Placebo + DMARDs für eine Dauer von 52 Wochen zu untersuchen. Hierbei wurden insgesamt 1.982 Patienten ausgewertet (661 Patienten, die 200 mg erhielten, 660 Patienten unter einer Dosis von 150 mg und 661 Patienten unter Placebo). Die Anwendung von Kevzara in Monotherapie wurde in zwei Studien mit insgesamt 467 Patienten untersucht, von denen 402 mit Kevzara 200 mg behandelt wurden und 65 mit Kevzara 150 mg.
Die häufigste Form schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Herpes labialis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (12,0%).
Häufig: Thrombozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhte Lipidwerte (einschliesslich Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Transaminasewerte.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Erythem und Pruritus).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
In der Population der placebokontrollierten Studien traten Infektionen in den mit 200 mg Kevzara + DMARDs, 150 mg Kevzara + DMARDs bzw. Placebo + DMARDs behandelten Gruppen mit einer Häufigkeit von 84,5, 81,0 bzw. 75,1 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Nasopharyngitis waren dabei die häufigsten Formen von Infektionen (5–7% der Patienten). Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen betrug 4,3, 3,0 bzw. 3,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre in den mit 200 mg Kevzara + DMARDs, 150 mg Kevzara + DMARDs bzw. Placebo + DMARDs behandelten Gruppen.
In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, betrug die Häufigkeit von Infektionen insgesamt 57,3 und von schwerwiegenden Infektionen 3,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Infektionen sind Pneumonie und Cellulitis. Zudem wurden Fälle von opportunistischen Infektionen beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Gesamtrate von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen in der mit Kevzara als Monotherapie behandelten Gruppe entsprach der jeweiligen Häufigkeit in der mit Kevzara + DMARDs behandelten Gruppe.
Gastrointestinale Perforation
In der Population der placebokontrollierten Studien trat bei einem mit Kevzara behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation (GI-Perforation) auf (0,11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, betrug die Häufigkeit von GI-Perforationen 0,14 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
GI-Perforationen wurden vorwiegend als Komplikationen einer Divertikulitis gemeldet, einschliesslich Perforationen des unteren Gastrointestinaltrakts und Abszessen. Die meisten Patienten, bei denen GI-Perforationen auftraten, wandten gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Kortikosteroide oder Methotrexat an. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Begleitmedikation im Vergleich zu Kevzara zur Entstehung der GI-Perforationen beigetragen hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überempfindlichkeitsreaktionen
In der Population der placebokontrollierten Studien war der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen Überempfindlichkeitsreaktionen abbrachen, in den mit Kevzara behandelten Gruppen höher (0,9% in der 200-mg-Gruppe, 0,5% in der 150-mg-Gruppe) als unter Placebo (0,2%). In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, und in der Population, die Kevzara als Monotherapie erhielt, wurden vergleichbare Abbruchraten wegen Überempfindlichkeitsreaktionen verzeichnet wie in den placebokontrollierten Studien.
Fälle von Anaphylaxie wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In der Population der placebokontrollierten Studien wurden Reaktionen an der Injektionsstelle bei 9,5% der Patienten unter 200 mg Kevzara, bei 8% der Patienten unter 150 mg Kevzara und bei 1,4% , der Patienten unter Placebo beobachtet. Der Schweregrad dieser Reaktionen an der Injektionsstelle (namentlich Erythem und Pruritus) war bei der Mehrheit der Patienten niedrig. Zwei mit Kevzara behandelte Patienten (0,2%) setzten die Behandlung aufgrund von Reaktionen an der Injektionsstelle ab.
Auffällige Laborwerte
Damit die Häufigkeiten von auffälligen Laborwerten unter Placebo und Verum direkt miteinander verglichen werden konnten, wurden Daten aus den Wochen 0 bis 12 verwendet, da die Patienten danach die Möglichkeit hatten, von Placebo zu Kevzara zu wechseln.
Neutrophilenzahl
Eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1× 109/l trat bei 6,4% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs sowie bei 3,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf; in der mit Placebo + DMARDs behandelten Gruppe trat kein Fall auf. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 0,5× 109/l trat bei 0,08% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs und bei 0,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf. Bei den Patienten mit einer Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) führte eine Anpassung des Therapieschemas, beispielsweise in Form einer Aussetzung der Kevzara-Therapie oder einer Dosisreduktion, zum Anstieg oder zur Normalisierung der ANC (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die verringerte ANC ging jedoch nicht mit einem häufigeren Auftreten von Infektionen einschliesslich schwerwiegender Infektionen einher.
Thrombozytenzahl
Eine Abnahme der Thrombozytenzahl auf unter 100× 103/l trat bei 1,2% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs sowie bei 0,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf; in der mit Placebo + DMARDs behandelten Gruppe trat kein Fall auf.
Eine verringerte Thrombozytenzahl ging hierbei nicht mit Blutungsereignissen einher.
Leberenzymwerte
Auffällige Leberenzymwerte sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Bei den Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten führte eine Anpassung des Therapieschemas, beispielsweise in Form einer Aussetzung der Kevzara-Therapie oder einer Dosisreduktion, zum Rückgang oder zur Normalisierung der Leberenzymwerte (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die erhöhten Werte gingen nicht mit einem klinisch bedeutsamen Anstieg des direkten Bilirubinwerts oder klinischen Anzeichen einer Hepatitis oder Leberinsuffizienz einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 1: Inzidenz auffälliger Leberenzymwerte in den kontrollierten klinischen Studien

 

Placebo
+ DMARD
N = 661

Kevzara 150 mg + DMARD
N = 660

Kevzara 200 mg + DMARD
N = 661

Kevzara-Monotherapie
150 mg oder 200 mg
N = 467

ASAT

>3× ULN – 5× ULN

0%

1,2%

1,1%

1,1%

>5× ULN

0%

0,6%

0,2%

0%

ALAT

>3× ULN – 5× ULN

0,6%

3,2%

2,4%

1,9%

>5× ULN

0%

1,1%

0,8%

0,2%

Lipide
In der Population der placebokontrollierten Studien wurden die Lipidparameter (LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride) zum ersten Mal 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Kevzara + DMARDs beurteilt. Am Ende der vierten Woche war der mittlere LDL-Wert um 14 mg/dl gestiegen, der mittlere Triglyzeridwert um 23 mg/dl und der mittlere HDL-Wert um 3 mg/dl. Nach der vierten Woche wurden kein weiterer Anstieg gemessen. Zwischen den verschiedenen Dosisstärken bestanden keine signifikanten Unterschiede.
In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, und in der Population, die Kevzara als Monotherapie erhielt, entsprachen die Lipidwerte denjenigen in den placebokontrollierten Studien.
Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine ist Kevzara mit einem potenziellen Immunogenitätsrisiko verbunden.
In der Population der placebokontrollierten Studien wurden bei 4,0% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs, bei 5,6% unter Kevzara 150 mg + DMARDs und bei 2,0% unter Placebo + DMARDs positive Reaktionen im Test auf Antikörper gegen den Wirkstoff (ADAs; anti-drug antibodies) festgestellt. Der Test auf neutralisierende Antikörper ergab positive Reaktionen bei 1,0% der Patienten unter Kevzara 200 mg, bei 1,6% unter Kevzara 150 mg und bei 0,2% unter Placebo.
Die Beobachtungen in der mit Kevzara als Monotherapie behandelten Population deckten sich mit denen in der mit Kevzara + DMARDs behandelten Population.
Die Bildung von ADAs kann sich auf die Pharmakokinetik von Kevzara auswirken. Zwischen der Bildung von ADAs und einer ausbleibenden Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Ereignisse wurde kein Zusammenhang beobachtet.
Der Nachweis einer Immunreaktion ist in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Tests, von der Handhabung der Proben, vom Zeitpunkt der Probennahme, von der Begleitmedikation und von der zugrunde liegenden Erkrankung abhängig. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Kevzara mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe irreführend sein.

Überdosierung

In den klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung von Kevzara bei häufigerer Dosierung als alle 2 Wochen (dem empfohlenen Dosierungsschema) beobachtet. Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung von Kevzara. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen und symptomatisch zu behandeln, und nach Bedarf können weitere Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC14
Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
Sarilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren (sIL-6Rα und mIL-6Rα) spezifisch bindet und den IL-6-Signalweg blockiert. IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, das verschiedene Zellreaktionen stimuliert, wie die Proliferation, die Differenzierung, das Überleben und die Apoptose. Weiterhin kann es Hepatozyten aktivieren, um Akute-Phase-Proteine einschliesslich des C-reaktiven Proteins (CRP) und Serum-Amyloid-A freizusetzen. Erhöhte IL-6-Spiegel finden sich in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis und spielen eine wichtige Rolle bei den pathologischen Entzündungen und Gelenkschädigungen, die charakteristisch für rheumatoide Arthritis sind. IL-6 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen wie beispielsweise der Migration und Aktivierung von T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Monozyten und Osteoklasten beteiligt, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu systemischen Entzündungen, synovialer Entzündung und Knochenerosion führen. Die entzündungshemmende Wirkung der IL-6-Rezeptorblockade ist mit Laborwertveränderungen assoziiert, wie beispielsweise einer Abnahme der ANC und erhöhten Lipidwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nach Verabreichung einer subkutanen (s. c.) Einzeldosis von 200 mg oder 150 mg Sarilumab ist bei Patienten mit RA ein schnelles Absinken der CRP-Konzentration beobachtet worden. Die Konzentration ging zurück, bis 4 Tage nach Behandlungsbeginn ein Normalwert erreicht wurde. Nach Verabreichung einer Einzeldosis Sarilumab sank die absolute Neutrophilenzahl bei Patienten mit RA innerhalb von 3 bis 4 Tagen auf den Nadir und stieg anschliessend wieder auf den Ausgangswert bei Studienbeginn an (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Sarilumab führte zu einer Abnahme von Fibrinogen und Serum-Amyloid-A sowie zu einer Zunahme der Hämoglobin- und Serumalbuminkonzentration.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kevzara wurde in drei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studien (MOBILITY und TARGET als placebokontrollierte Studien und MONARCH als aktiv kontrollierte Studie) bei Patienten über 18 Jahren untersucht, bei denen eine mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorlag. Bei Studienbeginn hatten die Patienten mindestens acht schmerzhafte und sechs geschwollene Gelenke.
Placebokontrollierte Studien
In der MOBILITY-Studie wurden 1.197 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die auf MTX ein unzureichendes klinisches Ansprechen gezeigt hatten.Die Patienten erhielten alle 2 Wochen entweder 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara oder Placebo, jeweils in Kombination mit MTX. Die primären Endpunkte waren der Anteil der mit Kevzara behandelten Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen zeigten (ACR20-Responder), die Veränderung des Funktionsindex HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) in Woche 16 gegenüber Studienbeginn sowie die Veränderung im nach van der Heijde modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) in Woche 52 gegenüber Studienbeginn. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war ein ausgeprägtes klinisches Ansprechen (definiert als Aufrechterhaltung eines ACR-70-Ansprechens über 24 Wochen).
In der TARGET-Studie wurden 546 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die zuvor ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem oder mehreren TNF-α-Hemmern gezeigt hatten. Die Patienten erhielten alle 2 Wochen entweder 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara oder Placebo, jeweils in Kombination mit klassischen DMARDs. Die primären Endpunkte waren der Anteil der mit Kevzara behandelten Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen zeigten, sowie die Veränderung des Funktionsindex HAQ-DI in Woche 12 gegenüber Studienbeginn.
Klinisches Ansprechen
Die prozentualen Anteile an ACR-20-, ACR-50- und ACR-70-Respondern bei den mit Kevzara + DMARDs behandelten Patienten in den Studien MOBILITY und TARGET sind in Tabelle 2 aufgeführt. In beiden Studien war in Woche 24 der Anteil der ACR-20-, ACR-50- und ACR-70-Responder bei den alle 2 Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs bzw. Kevzara 150 mg + DMARDs behandelten Patienten höher als bei den Patienten, die Placebo erhielten.
In der MOBILITY-Studie war in Woche 52 der Anteil der Patienten in Remission (definiert als DAS28-CRP [Disease Activity Score 28 – C-Reactive Protein] <2,6) in den Gruppen, die alle 2 Wochen mit Kevzara 200 mg + MTX oder Kevzara 150 mg + MTX behandelt wurden, grösser als unter Placebo + MTX. Die Ergebnisse der TARGET-Studie in Woche 24 fielen vergleichbar aus wie in der MOBILITY-Studie in Woche 52 (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Klinisches Ansprechen nach 12, 24 und 52 Wochen in den placebokontrollierten Studien MOBILITY und TARGET

 

Anteil der Patienten

 

MOBILITY
Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX

TARGET
Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Hemmer

Placebo + MTX
N = 398

Kevzara 150 mg + MTX
N = 400

Kevzara 200 mg + MTX
N = 399

Placebo + DMARDs*
N = 181

Kevzara 150 mg + DMARDs*
N = 181

Kevzara 200 mg + DMARDs*
N = 184

Woche 12

DAS28-CRP <2,6 (Remission)

4,8%

18,0%†††

23,1%†††

3,9%

17,1%†††

17,9%†††

ACR 20

34,7%

54,0%†††

64,9%†††

37,6%

54,1%†

62,5%†††

ACR 50

12,3%

26,5%†††

36,3%†††

13,3%

30,4%†††

33,2%†††

ACR 70

4,0%

11,0%††

17,5%†††

2,2%

13,8%†††

14,7%†††

Woche 24

DAS28-ESR <2,6 (Remission)

10,1%

27,8%†††

34,1%†††

7,2%

24,9%†††

28,8%†††

ACR 20

33,4%

58,0%†††

66,4%†††

33,7%

55,8%†††

60,9%†††

ACR 50

16,6%

37,0%†††

45,6%†††

18,2%

37,0%†††

40,8%†††

ACR 70

7,3%

19,8%†††

24,8%†††

7,2%

19,9%††

16,3%†

Woche 52

DAS28-ESR <2,6 (Remission)

8,5%

31,0%†††

34,1%†††

n. z.§

n. z.§

n. z.§

ACR 20

31,7%

53,5%†††

58,6%†††

 

 

 

ACR 50

18,1%

40,0%†††

42,9%†††

 

 

 

ACR 70

9,0%

24,8%

26,8%

 

 

 

Ausgeprägtes klinisches Ansprechen

3,0%

12,8%†††

14,8%†††

 

 

 

* In der Studie TARGET angewendete DMARDs waren MTX, Sulfasalazin, Leflunomid und Hydroxychloroquin
† p <0,01 versus Placebo
†† p <0,001 versus Placebo
††† p <0,0001 versus Placebo
‡ Primärer Endpunkt
§ n. z. = nicht zutreffend, da die Dauer der TARGET-Studie 24 Wochen betrug

In den Studien MOBILITY und TARGET war nach 2 Wochen ein höherer Anteil an ACR20-Respondern zu verzeichnen als unter Placebo; dies blieb über die gesamte Studiendauer bestehen (siehe Abbildungen 1 und 2).
Abbildung 1: Anteil der Patienten mit ACR-20-Ansprechen im Verlauf der MOBILITY-Studie

Abbildung 2: Anteil der Patienten mit ACR-20-Ansprechen im Verlauf der TARGET-Studie

Die Ergebnisse für die einzelnen Komponenten der ACR-Response-Kriterien in Woche 24 der Studien MOBILITY und TARGET sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Ergebnisse der MOBILITY-Studie in Woche 52 fielen vergleichbar aus wie in der TARGET-Studie in Woche 24.
Tabelle 3: Mittlere Veränderung der Einzelkomponenten der ACR-Response-Kriterien in Woche 24 gegenüber Studienbeginn

 

MOBILITY

TARGET

Komponente (Bereich)

Placebo
+ MTX
(N = 398)

Kevzara
150 mg alle 2 Wo.* + MTX
(N = 400)

Kevzara
200 mg alle 2 Wo.* + MTX
(N = 399)

Placebo
+ MTX
(N = 181)

Kevzara
150 mg alle 2 Wo.* + MTX
(N = 181)

Kevzara
200 mg alle 2 Wo.* + MTX
(N = 184)

Schmerzhafte Gelenke
(0-68)

-14,38

-19,25†††

-19,00†††

–17,18

-17,30†

–20,58†††

Geschwollene Gelenke
(0-66)

-8,70

-11,84†††

-12,43†††

-12,12

-13,04††

-14,03†††

Schmerzen laut VAS*
(0-100 mm)

-19,43

-30,75†††

-34,35†††

-27,65

-36,28††

-39,60†††

Globale VAS laut Arzturteil‡
(0-100 mm)

-32,04

-40,69†††

-42,65†††

-39,44

-45,09†††

-48,08†††

Globale VAS laut Patientenurteil‡
(0-100 mm)

-19,55

-30,41†††

-35,07†††

–28,06

-33,88††

-37,36†††

HAQ-DI (0-3)

-0,43

-0,62†††

-0,64†††

-0,52

-0,60†

-0,69††

C-reaktives Protein (CRP)

-0,14

-13,63†††

-18,04†††

-5,21

-13,11†††

-29,06†††

* alle 2 Wo. = alle zwei Wochen
‡ VAS (visuelle Analogskala)
† p <0,01 versus Placebo
†† p <0,001 versus Placebo
††† p <0,0001 versus Placebo

Radiologisches Ansprechen
In der MOBILITY-Studie wurden strukturelle Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung beim nach van der Heijde modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) sowie dessen Einzelkomponenten (Erosions-Score und Gelenkspaltverschmälerungs-Score) nach 52 Wochen angegeben. Radiologische Aufnahmen der Hände und Füsse wurden bei Studienbeginn, nach 24 Wochen und nach 52 Wochen erstellt und von mindestens zwei umfassend geschulten Befundern, die gegenüber der Behandlungsgruppe und der Besuchsterminnummer verblindet waren, unabhängig bewertet.
Hinsichtlich der Veränderung beim mTSS in Woche 24 und Woche 52 gegenüber Studienbeginn waren beide Kevzara-Dosierungen in Kombination mit MTX der Kombination aus Placebo + MTX überlegen (siehe Tabelle 4). Die Erosions- und Gelenkspaltverschmälerungs-Scores zeigten nach 24 und 52 Wochen in den Sarilumab-Behandlungsgruppen ein geringeres Fortschreiten als in der Placebogruppe.
Die Behandlung mit Kevzara + MTX war im Vergleich zu Placebo mit einem signifikant geringeren radiologischen Fortschreiten der strukturellen Schäden verbunden. In Woche 52 lag bei 55,6% der mit Kevzara 200 mg und 47,8% der mit Kevzara 150 mg behandelten Patienten kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung vor (definiert als Veränderung im Total-Sharp-Score von Null oder niedriger), verglichen mit 38,7% der mit Placebo behandelten Patienten.
In Woche 52 war unter der Behandlung mit Kevzara 200 mg + MTX bzw. Kevzara 150 mg + MTX eine Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung um 91% bzw. 68% im Vergleich zu Placebo + MTX festzustellen.
Die in Woche 52 der MOBILITY-Studie als Bestandteil der primären Endpunkte beurteilte Wirksamkeit von Sarilumab in Kombination mit DMARDs hinsichtlich der Hemmung eines radiologischen Fortschreitens blieb bis zu 3 Jahre nach Behandlungsbeginn bestehen.
Tabelle 4: MOBILITY – Mittlere radiologische Veränderung gegenüber Studienbeginn in Woche 24 und Woche 52

 

MOBILITY
Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX

Placebo
+ MTX
(N = 398)

Kevzara
150 mg alle 2 Wo.*
+ MTX
(N = 400)

Kevzara
200 mg alle 2 Wo.*
+ MTX
(N = 399)

Mittlere Veränderung nach 24 Wochen

Modifizierter Total-Sharp-Score (mTSS)

1,22

0,54††

0,13†††

Erosions-Score (0–280)

0,68

0,26††

0,02†††

Gelenkspaltverschmälerungs-Score

0,54

0,28

0,12††

Mittlere Veränderung nach 52 Wochen

Modifizierter Total-Sharp-Score (mTSS)‡

2,78

0,90†††

0,25†††

Erosions-Score (0–280)

1,46

0,42†††

0,05†††

Gelenkspaltverschmälerungs-Score

1,32

0,47††

0,20†††

* alle zwei Wo. = alle zwei Wochen
† p <0,01
†† p <0,001
††† p <0,0001
‡ Primärer Endpunkt

Körperlich-funktionelles Ansprechen
In den Studien MOBILITY und TARGET wurden die körperliche Funktionsfähigkeit und der Grad der Behinderung anhand des HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) beurteilt. Bei Patienten, die alle zwei Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs oder Kevzara 150 mg + DMARDs behandelt wurden, zeigte sich von Studienbeginn bis Woche 16 (MOBILITY) bzw. Woche 12 (TARGET) eine ausgeprägtere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit als unter Placebo.
Die MOBILITY-Studie ergab für Kevzara im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit laut HAQ-DI von Studienbeginn bis Woche 16 (–0,58 unter Kevzara 200 mg + MTX, –0,54 unter Kevzara 150 mg + MTX und –0,30 unter Placebo + MTX, jeweils alle zwei Wochen verabreicht). Die TARGET-Studie ergab für Kevzara im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des HAQ-DI-Scores in Woche 12 (–0,49 unter Kevzara 200 mg + DMARDs, –0,50 unter Kevzara 150 mg + DMARDs und –0,29 unter Placebo + DMARDs, jeweils alle zwei Wochen verabreicht).
In der MOBILITY-Studie blieb die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit laut HAQ-DI-Score bis Woche 52 erhalten (–0,75 unter Kevzara 200 mg + MTX, –0,71 unter Kevzara 150 mg + MTX bzw. –0,46 unter Placebo + MTX).
Bei den mit Kevzara + MTX behandelten Patienten wurde (bei 47,6% unter 200 mg Kevzara + MTX und 47,0% unter 150 mg Kevzara + MTX) bis Woche 52 eine klinisch relevante Verbesserung laut HAQ-DI erreicht (Veränderung um ≥0,3 Einheiten gegenüber Studienbeginn), verglichen mit 26,1% unter Placebo + MTX.
Patientenberichtete Endpunkte
Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand des SF-36(Short Form 36)-Gesundheitsfragebogens bewertet. In den beiden Studien MOBILITY und TARGET zeigten die Patienten, die alle zwei Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs oder 150 mg Kevzara + DMARDs behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo + DMARDs eine ausgeprägtere Verbesserung von Studienbeginn bis Woche 24 im Bereich der körperlichen Gesundheit (Physical Component Summary, PCS-Score) und keine Verschlechterung der mentalen Gesundheit (Mental Component Summary, MCS-Score). Die Patienten, die Kevzara 200 mg + DMARDs erhielten, berichteten im Vergleich zu Placebo über eine ausgeprägtere Verbesserung in den Teilbereichen körperliche Aktivität, körperlicher Zustand, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit und psychisches Wohlbefinden.
Die Fatigue wurde mit der FACIT-F-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) beurteilt. In den beiden Studien MOBILITY und TARGET zeigten die Patienten, die alle zwei Wochen mit Sarilumab 200 mg + DMARDs bzw. Sarilumab 150 mg + DMARDs behandelt wurden, eine ausgeprägtere Verbesserung dieses Scores gegenüber Studienbeginn als die Patienten, die Placebo + DMARDs erhielten.
Aktiv kontrollierte Studie
Bei der MONARCH-Studie handelte es sich um eine 24-wöchige randomisierte doppelt verblindete Double-Dummy-Studie, in der die Monotherapie mit Kevzara 200 mg mit der Monotherapie mit Adalimumab 40 mg verglichen wurde. Die Verabreichung erfolgte alle zwei Wochen subkutan bei 369 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA, für die eine MTX-Therapie nicht in Frage kam, insbesondere wegen Unverträglichkeit oder unzureichendem Ansprechen auf MTX. Wenn unter der Adalimumab-Monotherapie kein Ansprechen eintrat, wurde ab Woche 16 das Dosierungsintervall von 2 Wochen auf 1 Woche verkürzt. Hinsichtlich der Kontrolle der Krankheitsaktivität wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Kevzara 200 mg subkutan alle 2 Wochen im Vergleich zu Adalimumab 40 mg subkutan alle 2 Wochen nachgewiesen (der primäre Endpunkt war die Veränderung beim DAS28-ESR in Woche 24 gegenüber Studienbeginn; sie betrug unter Adalimumab –2,2 und unter Kevzara –3,28; p <0,0001).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kevzara bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht erwiesen.

Pharmakokinetik

Absorption
Im Gleichgewichtszustand erhöhte sich die Wirkstoffexposition bei Steigerung der Sarilumab-Dosis von 150 auf 200 mg alle 2 Wochen im Dosierungsintervall laut Fläche unter der Kurve (AUC) etwa um das Zweifache. Der Gleichgewichtszustand wurde nach 12 bis 16 Wochen erreicht, wobei im Vergleich zu einer Einzeldosis eine 2- bis 3-fach erhöhte Konzentration festgestellt wurde.
Beim Dosierungsschema mit 150 mg Sarilumab alle 2 Wochen betrug der geschätzte Mittelwert (± Standardabweichung [SD]) für die AUC im Gleichgewichtszustand 210 ± 115 mg.Tag/l, für die Cmin 6,95 ± 7,60 mg/l und für die Cmax 20,4 ± 8,27 mg/l.
Beim Dosierungsschema mit 200 mg Sarilumab alle 2 Wochen betrug der geschätzte Mittelwert (± SD) für die AUC im Gleichgewichtszustand 396 ± 194 mg.Tag/l, für die Cmin 16,7 ± 13,5 mg/l und für die Cmax 35,4 ± 13,9 mg/l.
Distribution
Bei Patienten mit RA betrug das scheinbare Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand 8,3 l.
Biotransformation
Der Stoffwechselweg von Sarilumab wurde bisher nicht untersucht. Als monoklonaler Antikörper wird Sarilumab vermutlich auf die gleiche Art und Weise katabolisch in kleine Peptide und Aminosäuren aufgespalten werden wie endogenes IgG.
Elimination
Sarilumab wird sowohl auf linearen als auch auf nichtlinearen Wegen parallel eliminiert. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination vorwiegend über eine lineare, nicht sättigbare Proteolyse, während bei niedrigeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte Elimination überwiegt. Diese parallelen Eliminationswege resultieren in einer initialen Halbwertszeit von 8 bis 10 Tagen und einer finalen Halbwertszeit von 2 bis 4 Tagen (konzentrationsabhängig).
Nach der letzten Dosis Sarilumab 150 mg bzw. 200 mg im Gleichgewichtszustand dauert es im Median 30 bzw. 49 Tage, bis die Konzentration unter ein nachweisbares Niveau fällt. Monoklonale Antikörper werden weder über die Nieren noch über die Leber eliminiert.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei Patienten mit RA wurde ein in Bezug auf die Dosis überproportionaler Anstieg der pharmakokinetischen Exposition beobachtet. Im Gleichgewichtszustand erhöhte sich die Wirkstoffexposition bei Steigerung der Sarilumab-Dosis von 150 auf 200 mg alle 2 Wochen im Dosierungsintervall laut Fläche unter der Kurve (AUC) etwa um das Zweifache.
Besondere Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung und Körpergewicht
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sarilumab. Das Körpergewicht beeinflusste zwar die Pharmakokinetik von Sarilumab, eine Dosisanpassung nach diesem Kriterium wird jedoch nicht empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sarilumab wurde keine formelle Studie durchgeführt. Eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sarilumab. Bei dieser Patientengruppe mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung wurden bisher nicht untersucht.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Zu den Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sarilumab wurde keine formelle Studie durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Es wurden bisher keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial von Sarilumab durchgeführt. Die bisher vorliegende Evidenz zur IL-6Rα-Hemmung lässt hauptsächlich auf antitumorale Effekte schliessen, die durch mehrere, überwiegend p-STAT3-hemmende Mechanismen vermittelt werden. In-vitro- und in-vivo-Studien zu Sarilumab, in denen humane Tumorzelllinien zum Einsatz kamen, haben für Tumortransplantate menschlichen Ursprungs im Tiermodell eine Hemmung der p-STAT3-Aktivierung sowie eine Hemmung des Tumorwachstums ergeben. Gleichzeitig spricht die vorliegende Evidenz auch dafür, dass der IL-6-Signalweg über den IL-6-Rezeptor an Signalketten beteiligt sein könnte, die zur Tumorentstehung beitragen. Es ist noch unbekannt, welches Risiko für maligne Erkrankungen beim Menschen mit Antikörpern verbunden ist, die wie Sarilumab in die Signalübertragung über den IL-6-Rezeptor eingreifen.
Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Sarilumab (wobei die Exposition laut AUC etwa das 80-Fache der Exposition beim Menschen nach subkutaner Gabe von 200 mg alle zwei Wochen betrug) wurde keine dosislimitierende Toxizität oder Zielorgantoxizität festgestellt.
Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein muriner Surrogat-Antikörper gegen Maus-IL-6Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
In einer erweiterten Studie zur prä-/postnatalen Entwicklungstoxizität wurde weiblichen trächtigen Javaneraffen ab Beginn der Trächtigkeit bis zur natürlichen Geburt (etwa 21 Wochen lang) Sarilumab in einer Dosis von 5, 15 oder 50 mg/kg/Woche einmal wöchentlich intravenös verabreicht (wobei die Exposition laut AUC etwa das 83-Fache der Exposition beim Menschen nach subkutaner Gabe von 200 mg alle zwei Wochen betrug). In der Studie hatte Sarilumab keine Auswirkungen auf die Mutter oder den Embryo/Fötus. Sarilumab zeigte keine Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung der Trächtigkeit oder auf die Neugeborenen, die bis einen Monat nach der Geburt im Hinblick auf folgende Parameter untersucht wurden: Körpergewicht, Parameter der funktionalen oder morphologischen Entwicklung einschliesslich skelettaler Untersuchungen, Immunphänotypisierung der Lymphozyten im peripheren Blut und mikroskopische Untersuchungen. Sarilumab war im Serum der Neugeborenen bis zum Alter von einem Monat nachweisbar. Die potenziellen Auswirkungen von Sarilumab auf die Funktion des Immunsystems von Säuglingen sind nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Kevzara darf nur bis zu dem auf der Packung oder dem Etikett mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Spritze/Pen lichtgeschützt in der Originalverpackung aufbewahren.
Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Arzneimittel nicht einfrieren oder erhitzen.
Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Kevzara maximal 14 Tage lang bei Temperaturen unter 25 °C gelagert werden. Nach diesem Zeitraum muss die Spritze/der Pen unbedingt entsorgt werden.
Hinweise für die Handhabung
Kevzara wird als Einzeldosis-Fertigspritze/-Fertigpen angeboten.
Fertigspritze/Fertigpen aus dem Kühlschrank entnehmen und Raumtemperatur annehmen lassen, bevor die Kevzara-Injektion vorgenommen wird.
Fertigspritze/Fertigpen vor Wärme und direktem Sonnenlicht schützen.
Vor Gebrauch eine Sichtprüfung der Fertigspritze/des Fertigpens vornehmen. Die Lösung ist klar und farblos bis blassgelb. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Partikel erkennbar sind oder ein Teil der Vorrichtung beschädigt zu sein scheint, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.
Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden. Nach Gebrauch die Fertigspritze/den Fertigpen in einen durchstichsicheren Behälter geben und gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgen. Behälter nicht wiederverwenden.

Zulassungsnummer

66424, 66425 (Swissmedic).

Packungen

Kevzara 150 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Packung mit 2 Fertigspritzen (B)
Kevzara 200 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Packung mit 2 Fertigspritzen (B)
Kevzara 150 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Packung mit 2 Fertigpens (B)
Kevzara 200 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Packung mit 2 Fertigpens (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juli 2017.

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