ch.oddb.org
 
Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Quinsair® 240 mg Lösung für einen Vernebler:Chiesi SA
Vollst. FachinformationDDDÄnderungen anzeigenHeatmap anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Levofloxacinum ut Levofloxacinum hemihydricus.
Hilfsstoffe: Magnesii chloridum hexahydricum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Klare, hellgelbe Lösung für einen Vernebler.
1 ml Lösung für einen Vernebler enthält 100 mg Levofloxacin als Levofloxacin Hemihydrat. Eine Ampulle (Kunststoff) à 2,4 ml enthält 240 mg Levofloxacin als Levofloxacin Hemihydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Quinsair ist zur Behandlung von chronischen Infektionen der Lunge durch Pseudomonas aeruginosa bei erwachsenen Patienten mit zystischer Fibrose (cystic fibrosis [CF], Mukoviszidose) angezeigt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkung»).
Offizielle Empfehlungen zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 240 mg (eine Ampulle) und sollte zweimal täglich inhaliert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Quinsair wird in wechselnden Zyklen angewendet, wobei auf 28 Behandlungstage eine Behandlungspause von 28 Tagen folgt. Die zyklische Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Behandlung einen klinischen Nutzen gewinnt. Bisher liegt ausreichende klinische Erfahrung für die Anwendungsdauer von 3 Zyklen vor.
Zwischen den einzelnen Anwendungen sollte ein Abstand von möglichst genau 12 Stunden liegen.
Im Fall einer vergessenen Dosis sollte der Patient die Anwendung sobald wie möglich nachholen, sofern der zeitliche Abstand bis zur Inhalation der nächsten Dosis mindestens 8 Stunden beträgt. Der Patient sollte nicht mehr als eine Ampulle inhalieren, um die ausgelassene Dosis auszugleichen.
Falls nach Inhalation von Quinsair ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren (mindestens) 15 Minuten bis zu 4 Stunden vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen:
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei älteren Patienten mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte Kreatininclearance ≥20 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel). Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) wird nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkung», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Zur Inhalation.
Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der Inhalt sofort zu verbrauchen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
Bei Patienten, die mehrere unterschiedliche Atemwegstherapien zur Inhalation erhalten, wird folgende Reihenfolge empfohlen:
1.Bronchodilatatoren
2.Dornase alfa
3.Atemphysiotherapie
4.Quinsair
5.Inhalative Steroide.
Quinsair darf nur mit dem in der Packung enthaltenen Zirela-Vernebler (einschliesslich Zirela-Aerosol-Kopfstück), angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Vor der ersten Anwendung von Quinsair ist die Gebrauchsanweisung des Herstellers des Zirela-Verneblersystems zu lesen.
In In-vitro-Studien zur Anwendung von Quinsair mit dem Zirela-Verneblersystem wurden folgende Arzneimittelabgabe-Parameter ermittelt: massenbezogener medianer aerodynamischer Durchmesser (Tröpfchengrössenverteilung): 3,56 Mikrometer (geometrische Standardabweichung 1,51); Arzneimittelabgaberate: 24,86 mg/Minute (Standardabweichung [SD] 4,05) und abgegebene Gesamtmenge des Arzneimittels: 236,1 mg (SD 7,1). In den in Abschnitt «Eigenschaften/Wirkung» beschriebenen klinischen Studien wurde das Zirela-Verneblersystem zur Anwendung von Quinsair verwendet.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Chinolone oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
·Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Anwendung von einem Fluorchinolon in der Vorgeschichte.
·Epilepsie.
·Schwangerschaft.
·Stillzeit.
·Quinsair darf nicht an Kinder und Jugendliche im Wachstum (unter 18-jährig), verabreicht werden, da bei diesen Patientengruppen noch nicht genügend Erfahrungen zur Anwendungssicherheit des Präparats gesammelt werden konnten. Anhand der Ergebnisse von Tierversuchen lässt sich eine Schädigung des Gelenkknorpels im noch nicht ausgewachsenen Organismus nicht vollständig ausschliessen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fluorochinolone, einschliesslich Quinsair, können zu schwerwiegenden, potenziell irreversiblen, unerwünschten Wirkungen verschiedener Organsysteme führen und zusammen bei einem Patienten auftreten. Häufig beobachtete, unerwünschte Wirkungen sind Tendinitis und Sehnenrupturen, Arthralgien, Effekte auf das periphere sowie zentrale Nervensystem. Die Symptome können innerhalb von Stunden nach Einnahme von Quinsair auftreten. Diese unerwünschten Wirkungen können bei Patienten jeden Alters sowie bei Patienten ohne Risikofaktoren auftreten.
Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Quinsair sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Quinsair sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arzneimitteln auftraten (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Die Behandlung dieser Patienten mit Levofloxacin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödeme und anaphylaktischen Schock) verursachen. Bei entsprechenden Symptomen, müssen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt kontaktieren, damit dieser die entsprechenden Notfallmassnahmen veranlasst.
Schwere bullöse Reaktionen
Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von schweren bullösen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass sie ihren Arzt zu Rate ziehen müssen, bevor sie mit der Behandlung fortfahren, falls Haut- oder Schleimhautreaktionen auftreten
Leber- und Gallenerkrankungen
Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z.B. Sepsis (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt aufsuchen sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie z.B. Appetitlosigkeit, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.
QT-Intervallverlängerung
Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen (siehe Abschnitte «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»), wie zum Beispiel:
·Angeborenes Long-QT-Syndrom.
·Gleichzeitige Anwendung von anderen Wirkstoffen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
·Nicht behandelte Störungen des Elektrolythaushaltes (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
·Herzerkrankung (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie).
Ältere Patienten und Frauen reagieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Arzneimittel. Deshalb sollten Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Zentrales Nervensystem
Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko zentralnervöser unerwünschter Wirkungen, wie Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck (einschliesslich Pseudotumor cerebri), Tremor und toxische Psychose beobachtet, welche bereits nach der ersten Gabe auftreten können.
Fluorochinolone wie Levofloxacin können Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle herabsetzen. Falls Krampfanfälle auftreten, sollte die Behandlung mit Levofloxacin unterbrochen werden. Bei Epileptikern ist die Anwendung von Quinsair daher kontraindiziert. Bei Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z.B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderung in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Levofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind.
Bereits nach der ersten Gabe von Fluorochinolonen wie Levofloxacin können auch psychiatrische Reaktionen auftreten (Nervosität, Agitation, Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Albträumen, paranoiden Gedanken, Verwirrtheit, Tremor, Halluzinationen und Depressionen). In sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Levofloxacin abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen. Beim Einsatz von Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.
Periphere Neuropathie
Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin behandelt wurden, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden. Fluorchinolone dürfen bei Patienten mit peripherer Neuropathie in der Vorgeschichte nicht angewendet werden.
Exazerbation einer Myasthenia gravis
Fluorchinolone, einschliesslich Levofloxacin, können eine neuromuskuläre Blockade auslösen und eine Muskelschwäche bei Patienten mit Myasthenia gravis verschlimmern. Nach Markteinführung aufgetretene schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Tod oder Beatmungspflicht, wurden mit der Anwendung von Fluorchinolonen bei Patienten mit Myasthenia gravis in Zusammenhang gebracht. Die Anwendung von Levofloxacin bei Patienten mit bekannter Myasthenia gravis wird nicht empfohlen.
Tendinitis und Sehnenrupturen
Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen - vorwiegend bei der Achillessehne - können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Levofloxacin auftreten. Diese unerwünschte Wirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung beidseitig auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist erhöht bei Patienten über 60 Jahren, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach soliden Organtransplantationen, Patienten mit Tagesdosen von 1.000 mg Levofloxacin und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden sollte daher vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Patienten ≥65 Jahren mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.
Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Levofloxacin unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten. Die betroffenen Gliedmassen sollten angemessen behandelt werden (z.B. Ruhigstellung). Bei Anzeichen einer Tendopathie sollten Kortikosteroide nicht angewendet werden.
Bronchospasmus
Im Zusammenhang mit der Inhalation von Arzneimitteln, darunter auch Quinsair, kann es zu Bronchospasmus kommen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Falls nach der Inhalation ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Hämoptoe
Die Inhalation von Arzneimitteln kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit klinisch bedeutsamer Hämoptoe sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Behandlung die mit weiteren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.
Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel
Patienten mit latentem oder manifestem Mangel an Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenaseaktivität neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolon-Antibiotika behandelt werden. Deshalb sollte bei zwingender Notwendigkeit der Behandlung solcher Patienten mit Levofloxacin das mögliche Auftreten einer Hämolyse genau überwacht werden.
Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten
Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) behandelt werden, müssen die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Dysglykämie
Wie bei allen Chinolonen sind Abweichungen der Blutzuckerwerte, einschliesslich Hyper- und Hypoglykämien, berichtet worden, meist bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Es wurden Fälle von hypoglykämischem Koma berichtet. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen
Diarrhoe, insbesondere eine schwere, anhaltende und/oder blutige Diarrhoe, während oder nach der Behandlung (einschliesslich mehrerer Wochen nach Behandlungsende) mit Levofloxacin kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung (Clostridium difficile-associated disease [CDAD]) sein. Der Schweregrad einer CDAD kann von einer milden Verlaufsform bis zur schwersten lebensbedrohlichen Form, der pseudomembranösen Kolitis, reichen. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert und die Behandlung mit Quinsair ist in dieser klinischen Situation unverzüglich abzubrechen und eine spezifische Antibiotikatherapie (z.B. Metronidazol, Vancomycin) ist einzusetzen.
Resistenz gegenüber Levofloxacin, anderen antibakteriellen Wirkstoffen bzw. Auftreten resistenter Mikroorganismen unter der Behandlung
Die Entwicklung von Fluorchinolon-resistenten P. aeruginosa und Superinfektionen mit Fluorchinolon-unempfindlichen Mikroorganismen stellen potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair dar. Eine Kontrolle des Gesundheitszustands des Patienten ist daher unerlässlich. Im Falle einer während der Behandlung auftretenden Superinfektion sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden.
Sehstörungen
Sehr selten wurden bei Levofloxacin Fälle von Uveitis beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls es zu Sehstörungen oder anderen Wirkungen auf die Augen kommt, sollte unverzüglich ein Augenspezialist konsultiert werden (siehe Abschnitte «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Prävention der Photosensibilisierung
Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilisierung berichtet worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, dass sich Patienten während und bis zu 48 Stunden nach Absetzen der Behandlung nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z.B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.
Störung von Laborergebnissen
Bei Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, kann der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Positive Opiat-Screening-Ergebnisse müssen gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.
Levofloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis hemmen und daher zu falsch-negativen Ergebnissen in der bakteriologischen Tuberkulose-Diagnostik führen.
Systemische Exposition mit Levofloxacin
Unter Anwendung von Quinsair kann es zu einer hohen systemischen Exposition mit Levofloxacin kommen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies ist bei gleichzeitigen oralen oder parenteralen antibiotischen Therapien zu beachten.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Da Levofloxacin hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Aortenaneurysma und Aortendissektion
In epidemiologischen Studien wird insbesondere bei älteren Menschen von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion nach der Anwendung von Fluorochinolonen berichtet. Daher sollten Fluorochinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Marfan-Syndrom, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis, Morbus Behçet, Hypertonie, bekannte Atherosklerose) angewendet werden. Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.

Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin
Levofloxacin wird überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden und nur zu einem sehr geringen Ausmass metabolisiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren oder -Induktoren sind daher nicht zu erwarten.
Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika
In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch zu einer deutlichen Herabsetzung der zerebralen Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation etwa 13% höher als bei alleiniger Gabe.
Probenecid und Cimetidin
Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin und Probenicid um 24% bzw. 34% verringert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind. Bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z.B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit Vorsicht angewendet werden.
Weitere relevante Informationen
In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Wirkstoffe: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin und Warfarin.
Wirkung von Levofloxacin auf andere Arzneimittel
CYP1A2-Substrate
Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie ergab keinen Effekt von Levofloxacin auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (ein Test-Substrat für CYP1A2), was dafür spricht, dass Levofloxacin kein CYP1A2-Inhibitor ist.
CYP2C9-Substrate
In einer In-vitro-Studie zeigte sich ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Levofloxacin und CYP2C9-Substraten.
Wechselwirkungen, die durch Effekte auf Transporter vermittelt werden
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Inhibition der wichtigsten Transporter im Zusammenhang mit der Arzneimitteldisposition in der Niere (organische Anionen transportierendes Polypeptid-1B1 [OATP1B1], OATP1B3, organische Anionen-Transporter-1 [OAT1], OAT3 und organische Kationen-Transporter-2 [OCT2]) bei Expositionen, wie sie nach Inhalation von 240 mg Levofloxacin zweimal täglich auftreten, gering ist.
Klinische Daten sprechen zudem nicht dafür, dass Wechselwirkungen mit P-Glycoprotein (P-gp)-Substraten wie Digoxin bestehen.
Ciclosporin
Die Halbwertzeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33% verlängert. Da diese Verlängerung der Halbwertszeit klinisch nicht relevant ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Vitamin-K-Antagonisten
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z.B.Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen, die schwer ausfallen können, berichtet. Deshalb müssen die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkstoffe, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern
Levofloxacin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Levofloxacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen, ist die Anwendung von Quinsair während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Levofloxacin in die Muttermilch übergeht. Andere Fluorchinolone gehen jedoch in die Milch über.
Da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen, ist die Anwendung von Quinsair bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z.B. Erschöpfung, Schwächegefühl, Sehstörungen, Benommenheit) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen. Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollten angewiesen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit der empfohlenen Dosierung von Quinsair wurde an 472 CF-Patienten in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Einzel-Zyklus-Studien sowie einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz mit optionaler nicht-kontrollierter Verlängerung beurteilt.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Husten/Husten mit Auswurf (54%), Geschmacksstörungen (30%) und Erschöpfung/Schwächegefühl (25%).
Tabellarische Zusammenfassung der unter Quinsair berichteten Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig
(≥1/100, <1/10)

Gelegentlich
(≥1/1'000, <1/100)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Vulvovaginale mykotische Infektion

Orale Pilzinfektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie*,
Neutropenie*,
erhöhte Eosinophilenzahl*,
verringerte Thrombozytenzahl*

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitlosigkeit* (11%), Gewichtsabnahme** (27.5%)

Erhöhte und verminderte Blutzuckerwerte*

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit*

Angstgefühl*,
Depression*

Erkrankungen des Nervensystems

Geschmacksstörungen (30%)

Kopfschmerzen, Benommenheit*

Minderung der Geruchswahr-nehmung*,
Somnolenz*

Augenerkrankungen

Sehstörungen*

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus*

Hörverlust*

Herzerkrankungen

Tachykardie*, verlängertes QT-Intervall im EKG*
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten/Husten mit Auswurf (54%),
Dyspnoe (17.6%),
Veränderungen des Bronchialsekrets (Volumen und Viskosität)* (23.9%),
Hämoptoe* (16.3%), vermindertes forciertes expiratorisches Volumen (9.9%)*

Dysphonie, verminderte Lungenfunktionstests*, abnormes Atemgeräusch*

Bronchospasmus**,
bronchiale Hyperreagibilität,
Obstruktive Atemwegserkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit
Erbrechen,
Bauchschmerzen*,
Diarrhoe*,
Obstipation*

Würgereiz,
Dyspepsie*,
Flatulenz*

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST)

Hepatitis*,
Hyperbilirubinämie*, abnorme Leberfunktionstests, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschlag

Urtikaria*,
Pruritus*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie,
Myalgie*

Tendinitis,
Costochondritis,
Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhte Kreatinin-Konzentration im Serum*

Nierenversagen*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erschöpfung/
Schwächegefühl (25%),
verminderte Belastbarkeit (13.3%)

Fieber

* Unerwünschte Ereignisse, deren Zusammenhang mit Quinsair nicht sicher ist, die jedoch bekanntermassen unter systemischer Anwendung von Levofloxacin auftreten und/oder die in einem plausiblen Zusammenhang mit Quinsair stehen und in klinischen Studien häufiger als unter Placebo berichtet wurden.
** Weitere Einzelheiten siehe folgenden Absatz.

Tabellarische Auflistung zusätzlicher Nebenwirkungen, die nach systemischer Verabreichung von Levofloxacin berichtet wurden.
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Levofloxacin stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den schwerwiegendsten Reaktionen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Häufig
(≥1/100, <1/10)

Gelegentlich
(≥1/1'000, <1/100)

Selten
(≥1/10'000, <1/1'000)

Sehr selten
(<1/10'000) oder nicht bekannt**

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Superinfektionen durch Pilze oder resistente Mikroorganis-men

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie

Panzytopenie*,
Agranulozytose*,
hämolytische Anämie*

Erkrankungen des Immunsystems

Angioödem

Anaphylaktischer Schock,
anaphylaktoider Schock.
Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können gelegentlich nach der ersten Einnahme auftreten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie und Hyperglykämie, besonders bei Diabetikern

Hypoglykämisches Koma

Psychiatrische Erkrankungen

Verwirrtheit,
Nervosität

Psychotische Reaktionen (z.B. Halluzinationen, Paranoia),
Agitiertheit,
abnorme Träume,
Albträume

Psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschliesslich suizidaler Gedanken und Handlungen

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel

Tremor

Krampfanfälle,
Parästhesie

Periphere sensorische Neuropathie,
periphere sensomotorische Neuropathie,
Dyskinesie,
extrapyramidale Störungen,
Ageusie,
Parosmie, einschliesslich Anosmie,
Synkope,
benigne intrakranielle Hypertonie.
Symptome anderer Störungen der Muskel-koordination sind von anderen Fluorochinolonen bekannt.

Augenerkrankungen

Vorübergehender Sehverlust, Uveitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Schwindel

Hörstörungen

Herzerkrankungen

Palpitationen

Ventrikuläre Tachykardie,
ventrikuläre Arrhythmie und Torsade de pointes
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gefässerkrankungen

Hypotonie

Von anderen Fluorochinolonen ist eine allergische Vaskulitis bekannt.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Allergische Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Blutige Diarrhoe, welche in sehr seltenen Fällen Ausdruck von Enterokolitis einschliesslich pseudomembranöser Kolitis sein kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einzelfälle von Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Ikterus und schwere Leberschäden, einschliesslich Fälle von letalem akutem Leberversagen, Porphyrieanfälle bei Patienten mit Porphyrie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hyperhidrose

Toxische epidermale Nekrolyse,
Stevens-Johnson-Syndrom,
Erythema multiforme,
Photosensitivitätsreaktion,
leukozytoklastische Vaskulitis,
Stomatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelschwäche (Vorsicht bei Patienten mit Myasthenia gravis, Exazerbation einer Myasthenia gravis)

Rhabdomyolyse,
Sehnenriss,
Bänderriss,
Muskelriss,
Arthritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerzen (einschliesslich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)

Untersuchungen

Es liegen Berichte über Einzelfälle von Blutungen und/oder verlängerten Blutgerinnungsparametern (PT, INR) bei Patienten vor, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden; diese können gelegentlich schwerwiegende Ausmasse annehmen.

* Weitere Einzelheiten siehe folgenden Absatz.
** Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Falls nach der Inhalation von Quinsair eine akute symptomatische Bronchokonstriktion auftritt, kann die Anwendung eines kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatators vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Studien wurde Gewichtsverlust als ein unerwünschtes Ereignis angegeben; dieser wurde jedoch in erster Linie als krankheitsbedingt und nicht arzneimittelbedingt angesehen.
Nach systemischer Gabe von Levofloxacin wurden schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen wie Panzytopenie, Agranulozytose und hämolytische Anämie berichtet. Ihre Häufigkeit ist jedoch auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien erhielten 51 Jugendliche mit CF (≥12 bis <18 Jahre) Quinsair 240 mg zweimal täglich und 6 Jugendliche mit CF Quinsair 120 mg (n = 3) oder 240 mg (n = 3) einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 14 Kinder mit CF (≥6 bis <12 Jahre) und 13 Jugendliche mit CF (≥12 bis <17 Jahre) Quinsair 180 mg oder 240 mg einmal täglich über 14 Tage. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten scheint kein klinisch relevanter Unterschied im Sicherheitsprofil von Quinsair in diesen Untergruppen der pädiatrischen Population im Vergleich zu Erwachsenen vorzuliegen. In klinischen Studien zur Anwendung von Quinsair bei Kindern wurden jedoch zwei Fälle von Arthralgie beobachtet, und insbesondere in Anbetracht der bei Tieren beobachteten Auswirkungen auf das Knorpelgewebe sowie den Erfahrungen aus klinischen Studien mit oral verabreichtem Levofloxacin an Kinder, muss auch bei der Anwendung von Quinsair bei Kindern mit Knorpelschäden gerechnet werden. Für Quinsair fehlen Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Präklinische Daten»).
In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal auch mehrere Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschliesslich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie, Depression, Ermüdung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Der Patient sollte beobachtet werden und es sollte eine ausreichende Hydratation aufrechterhalten werden. Aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung sollte eine EKG-Überwachung erfolgen. Hämodialyse, einschliesslich Peritonealdialyse und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD), können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01MA12
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Fluorchinolone
Bei Levofloxacin handelt es sich um ein Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone. Es ist das S(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.
Wirkmechanismus
Levofloxacin wirkt wie andere Fluorchinolone über eine Hemmung der bakteriellen Enzyme DNA-Gyrase und Topoisomerase IV.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Das Ausmass der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration am Infektionsort (maximum concentration at the site of infection [Cmax]) bzw. der Fläche unter der Kurve (area under the curve [AUC]) und der minimalen Hemmkonzentration (minimal inhibitory concentration [MIC]).
Resistenz
Resistenz gegen Levofloxacin wird meist durch schrittweise Mutationen an der Angriffsstelle der DNA-Gyrase und der Topoisomerase IV erworben. Eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Levofloxacin kann ausserdem durch erworbene Plasmide verursacht sein, die Proteine kodieren, welche die Angriffsstellen gegen Hemmung schützen. Darüber hinaus können eine verringerte bakterielle Permeabilität (häufig bei P. aeruginosa) und Efflux-Mechanismen zu Resistenz führen oder diese fördern.
Es ist eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen zu beobachten.
Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung
Die für die systemische (orale oder intravenöse) Anwendung ermittelten Grenzwerte von Levofloxacin gelten nicht für die inhalative Anwendung.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde in zwei placebokontrollierten Studien (Studien 207 und 204) und einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Studie 209) an insgesamt 448 mehrheitlich erwachsenen CF-Patienten, die eine chronische Infektion mit P. aeruginosa und einen FEV1-Wert von 25-85% des Sollwerts aufwiesen und bereits eine inhalative, antimikrobielle Therapie erhalten hatten (jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt), nachgewiesen. Systemische Standardbehandlung gegen die chronische pulmonale Infektion wurde weiterhin verabreicht.
Primärer Endpunkt der 330 Patienten umfassenden Studie 207 war die mediane Zeit bis zur pulmonalen Exazerbation. Sie betrug median 51,5 Tage bei mit Quinsair behandelten Patienten und 58 Tage bei mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant, siehe Tabelle 1). Die Behandlung mit Quinsair war mit einer signifikant stärkeren Verringerung der Keimzahl von P. aeruginosa nach 28 Behandlungstagen assoziert als die Placebobehandlung (sekundärer Endpunkt Studie 207; primärer Endpunkt der supportiven, 76 Patienten umfassenden Studie 204). Auch der FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts zeigte in beiden placebokontrollierten Studien eine signifikant stärkere Verbesserung in Quinsair-behandelten Patienten.
Studie 209 (Kernphase) war eine randomisierte, unverblindete, Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und aktiver Vergleichssubstanz zum Vergleich von Quinsair 240 mg zweimal täglich und Tobramycin-Inhalationslösung 300 mg zweimal täglich über drei Behandlungszyklen (jeweils 28 Behandlungstage gefolgt von 28 Tagen ohne inhalative Antibiotika). Alle Patienten hatten mindestens drei Behandlungszyklen mit Tobramycin-Inhalationslösung in den 12 Monaten vor Studieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Primärer Endpunkt der insgesamt 282 Patienten (189 auf Quinsair randomisiert) umfassenden Studie 209 war die relative Änderung des FEV1-Werts von Behandlungsbeginn bis Tag 28 des ersten Behandlungszyklus. Die Untergrenze des Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied im primären Endpunkt bestätigte die Nicht-unterlegenheit gegenüber Tobramycin-Inhalationslösung (siehe Tabelle 2). Quinsair-behandelte Patienten hatten eine numerisch stärkere Verbesserung des FEV1-Werts jeweils an Tag 28 der drei Behandlungszyklen (nicht signifikant). Die «Respiratorische Domäne im CFQ-R Fragebogen» an Tag 28 des ersten Behandlungszyklus und die mediane Zeit bis zur Verabreichung einer antimikrobiellen Therapie gegen Pseudomonas zeigten signifikant stärkere Verbesserungen in Quinsair-behandelten Patienten.
88 Patienten, welche die Studie 209 (Kernphase) abgeschlossen hatten, nahmen an einer optionalen Verlängerungsphase für drei weitere Quinsair Behandlungszyklen teil und erhielten mindestens eine Dosis Quinsair (32 dieser Patienten wechselten von Tobramycin-Inhalationslösung in der Kernphase zu Quinsair in der Verlängerungsphase). Über die drei zusätzlichen Quinsair Behandlungszyklen hinweg wurde eine weitere Verbesserung des FEV1-Werts erzielt (mittlere Änderung der kleinsten Quadrate in Prozent des Sollwerts 1,46-4,83%).
Tabelle 1: Ergebnisse der primären Endpunkte, sowie eines wichtigen sekundären Endpunktes der placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Quinsair bei CF-Patienten

Parameter

Unterstützende Studien

Studie 207 (ITT)

Studie 204 (ITT)

Placebo

Quinsair
240 mg 2× tgl.

Placebo

Quinsair
240 mg 2× tgl. a

N = 110

N = 220

N = 37

N = 39

Patienten ≥18 Jahre, n (%)

94 (85,5)

190 (86,4)

33 (89,2)

36 (92,3)

Primärer Endpunkt der Studie 207:

Mediane Zeit bis zur pulmonalen Exazerbation

58 Tage

51.5 Tage

-

-

Hazard Ratio [95%-KI] b

1,33 [0,96; 1,84];
p = 0,0715

-

Primärer Endpunkt der Studie 204, sekundärer Endpunkt der Studie 207:

Änderung der Keimzahl von P. aeruginosa im Sputum an Tag 28 gegenüber Studienbeginn
Mittelwert der Kleinsten Quadrate (×1010 KBE/g Sputum, [SE])

0,04 (0,17)

-0,59 (0,14)

N = 32 c
0,39 (0,23)

N = 34 c
-0,80 (0,23)

Behandlungsunterschied (×1010 KBE/g Sputum, [95%-KI]) d

-0,63
[-0,95; -0,30]

p = 0,0002

-1.19
[-1,79; -0,58]

p = 0,0002

Sekundärer Endpunkt der Studien 204 und 207:

FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts
Relative Änderung an Tag 28 gegenüber Studienbeginn
Mittelwert der kleinsten Quadrate (SE)

1,24 (1,04)

3,66 (0,87)

-3,46 (2,83) e

6,11 (2,93) e

Behandlungsunterschied an Tag 28 [95%-KI] d

2,42 [0,53; 4,31];
p = 0,012
f

9,57 [3,39; 15,75];
p = 0,0026
f

KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent to Treat (alle randomisierten Patienten); KBE = Koloniebildende Einheiten; p = p-Wert; SE = Standard Error (Standardfehler).
a Hinweis: In Studie 204 wurden weitere 38 Patienten auf Quinsair 120 mg einmal täglich und weitere 37 Patienten auf Quinsair 240 mg einmal täglich randomisiert.
b Hazard Ratio basierend auf einem Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell; der p-Wert wurde mittels Log-rank-Test bestimmt.
c Der primäre Endpunkt der Studie 204 bezog sich auf die Efficacy Evaluable (EE) Population (d.h. alle Patienten ohne grobe Protokollverstösse, die mindestens 80% der Studienmedikation während der 28-tägigen Behandlungszeit erhielten).
d Unterschied im Mittelwert der kleinsten Quadrate für Quinsair minus Placebo.
e Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit Termen für Behandlung, Region, Alter (16 bis 18 Jahre, >18 Jahre) und FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts bei Studienbeginn in Quartilen.
f Getestet mit alpha = 0,05.

Tabelle 2: Ergebnisse für den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte der aktiv kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie mit Quinsair bei CF-Patienten

Parameter

Zulassungsrelevante Studie - Studie 209 (Kernphase; ITT)

TIS
300 mg 2× tgl.
N = 93

Quinsair
240 mg 2× tgl.
N = 189

Behandlungsunterschied a

≥18 Jahre, n (%)

84 (90,3)

170 (89,9)

Primärer Endpunkt:

Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 1

N = 93
0,38 (1,262)b

N = 189
2,24 (1,019)b

Mittelwert der kleinsten Quadrate [95%-KI]:
1,86 [-0,66; 4,39]
c

Sekundäre Endpunkte:

Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 2

N = 84
-0,62 (1,352)b

N = 170
2,35 (1,025)b

Mittelwert der kleinsten Quadrate [95%-KI]:
2,96 [-0,03; 5,95]

Relative Änderung des FEV1-Werts zwischen Studienbeginn und Tag 28 von Zyklus 3

N = 83
-0,09 (1,385)b

N = 166
1,98 (1,049)b

Mittelwert der kleinsten Quadrate [95%-KI]:
2,07 [-1,01; 5,15]

KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent-to-Treat (alle randomisierten Patienten); SE = Standard Error (Standardfehler); TIS = Tobramycin-Inhalationslösung (tobramycin inhalation solution).
a Behandlungsunterschied für Quinsair minus TIS oder Hazard Ratio für Quinsair/TIS.
b Mittelwert der kleinsten Quadrate (SE)
c Die Nicht-Unterlegenheit wurde als Überschreiten der vorab definierten, unteren Grenze des Konfidenzintervalls im Behandlungsunterschieds des primären Endpunkts von 4% definiert.

Pharmakokinetik

Resorption
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Levofloxacin nach Inhalation trat etwa 0,5-1 Stunde nach der Anwendung auf.
Die Verabreichung mehrerer Dosen von Quinsair 240 mg zweimal täglich mittels Inhalation führte zu einer etwa 50% geringeren systemischen Levofloxacin-Exposition, als die systemische Gabe vergleichbarer Dosen (siehe Tabelle 3). Es sind jedoch Schwankungen in der systemischen Exposition zu beobachten; das heisst, die Serumspiegel von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair können gelegentlich in Bereichen liegen, wie sie nach systemischer Gabe vergleichbarer Dosen nachweisbar sind.
Tabelle 3: Vergleich der Mittelwerte (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Levofloxacin nach Mehrfachgabe von Levofloxacin durch inhalative Anwendung von Quinsair bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) sowie nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin bei gesunden erwachsenen Freiwilligen

Pharmakokinetische Parameter

Quinsair

Systemisches Levofloxacin

240 mg Inhalation
2× tgl.

500 mg oral
1× tgl.*

500 mg i.v.
1× tgl.*

Cmax (μg/ml)

2,4 (1,0)

5,7 (1,4)

6,4 (0,8)

AUC(0-24) (µg•h/ml)

20,9 (12,5)

47,5 (6,7)

54,6 (11,1)

i.v. = intravenös; tgl. = täglich; SD = Standardabweichung
* Vorhergesagter Wert auf Grundlage pharmakokinetischer Populationsanalysen von CF-Patienten
** Gesunde Männer im Alter von 18–53 Jahren

Die mittleren Sputumkonzentrationen nach Verabreichung betrugen etwa 500-1.900 µg/ml und lagen damit ungefähr um das 400-1.700-fache höher als die im Serum gemessenen Konzentrationen.
Es ist unbekannt, ob diese Konzentrationen auch an allen Infektionsorten erreicht werden und ob sie ausreichen, Pseudomonas aeruginosa, z.B. auch aus mukoiden Plaques, effektiv zu eradizieren.
Distribution
Levofloxacin wird zu ungefähr 30 bis 40% an Serumproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Levofloxacin im Serum liegt ungefähr bei 250 l nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich.
Metabolismus
Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid und machen weniger als 5% der Dosis nach systemischer Gabe aus und werden mit dem Urin ausgeschieden. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.
Elimination
Nach Inhalation von Quinsair wird Levofloxacin systemisch resorbiert und ähnlich wie Levofloxacin nach systemischer Gabe eliminiert. Die Halbwertzeit von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair beträgt etwa 5 bis 7 Stunden (t1/2 nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin 6 bis 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (>85% der oral oder intravenös verabreichten Dosis). Die mittlere scheinbare Gesamtkörperclearance von Levofloxacin nach einer systemischen Einzeldosis von 500 mg lag bei 175 +/- 29,2 ml/min. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich beträgt 31,8 +/- 22,4 l/Stunde.
Linearität
Nach systemischer Gabe zeigt Levofloxacin im Dosisbereich von 50 bis 1'000 mg eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Der Einfluss einer Einschränkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin wurde nicht untersucht. In klinischen Studien zu Quinsair, die die Aufnahme von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatininclearance ≥20 ml/min gemäss Cockcroft-Gault-Formel bei erwachsenen Patienten und ≥20 ml/min/1,73 m2 nach der Schwartz-Bedside-Formel für Patienten <18 Jahre) gestatteten, wurden jedoch keine Dosisanpassungen vorgenommen. Studien, in denen Levofloxacin systemisch verabreicht wurde, zeigten, dass eine Nierenfunktionsstörung Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin hat. Mit abnehmender Nierenfunktion (geschätzte Kreatininclearance <50 ml/min) sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertzeit erhöht.
Daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Quinsair erforderlich. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <20 ml/min) wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Quinsair bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da Levofloxacin in der Leber nur in begrenztem Ausmass metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Levofloxacin durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen mit CF im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg untersucht. Mithilfe eines anhand einer geringen Zahl von Blutproben («sparse sampling») erstellten populationspharmakokinetischen Modells wurde festgestellt, dass die Serumkonzentrationen von Levofloxacin nach 28-tägiger Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit denen von Erwachsenen vergleichbar waren. In Studie 207 wurden bei Erwachsenen höhere Sputumkonzentrationen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen; in Studie 209 zeigten sich ähnliche Sputumkonzentrationen bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin bei älteren Patienten durchgeführt. Nach systemischer Verabreichung bestanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin zwischen jungen und älteren Patienten, ausser denen, die mit einer altersbedingt veränderten Kreatininclearance verbunden sind.
Geschlechtsunterschiede
Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigten keine Unterschiede in der systemischen Levofloxacin-Exposition aufgrund des Geschlechts nach Verabreichung von Quinsair.
Ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine Studien zum Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin durchgeführt. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach systemischer Verabreichung wurden mittels Kovarianzanalyse der Daten von 72 Probanden untersucht: 48 Weisse und 24 Nicht-Weisse. Die scheinbare Gesamtkörperclearance und das scheinbare Verteilungsvolumen wurden durch die ethnische Zugehörigkeit der Probanden nicht beeinflusst.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität mit oraler Verabreichung nach Einmalgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Es wurde gezeigt, dass Fluorchinolone in nicht vollständig entwickelten Tieren eine Arthropathie der gewichttragenden Gelenke verursachen. Wie andere Fluorchinolone zeigte Levofloxacin in adulten Ratten und Hunden Auswirkungen auf den Knorpel (Bläschenbildung und Hohlräume). Diese Effekte waren bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.
Levofloxacin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugetierzellen. Allerdings kam es in vitro zu Chromosomenaberrationen in Lungenzellen von chinesischen Hamstern. Diese Effekte sind auf eine Hemmung der Topoisomerase II zurückzuführen. In vivo-Tests (Mikronukleus-, Schwesterchromatidaustausch-, UDS [unplanmässige DNA-Synthese]-, Dominant-letal-Tests) ergaben kein genotoxisches Potenzial. Levofloxacin zeigte bei Mäusen nur in sehr hohen Dosen ein phototoxisches Potenzial. Eine Untersuchung zur Photomutagenität ergab kein genotoxisches Potenzial von Levofloxacin. In einer Studie zur Photokarzinogenität reduzierte es die Tumorentwicklung.
Levofloxacin verursachte keine Störungen der Fertilität oder der Fortpflanzungsleistung bei Ratten, und als einziger Effekt auf die Feten zeigte sich eine verzögerte Reifung infolge mütterlicher Toxizität.
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie (Atmungssystem), Toxizität nach Einmalgabe und Toxizität bei wiederholter Gabe liessen die präklinischen Studien, die mit Levofloxacin bei inhalativer Anwendung durchgeführt wurden, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «verwendbar bis» oder «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Nur zur einmaligen Anwendung. Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der Inhalt sofort zu verbrauchen. Nicht verwendetes Arzneimittel muss verworfen werden.
Quinsair wird durch Inhalation über einen Zeitraum von 5 Minuten angewendet und darf nur mit dem in der Packung enthaltenen speziell für Quinsair vorgesehenen Zirela-Vernebler einschliesslich Zirela-Aerosol-Kopfstück, angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Quinsair darf nicht mit einem anderen Vernebler oder Aerosol-Kopfstück verwendet werden.
Grundlegende Hinweise für die Anwendung sind im Folgenden aufgeführt. Ausführlichere Anweisungen sind in der Packungsbeilage und in der Gebrauchsanweisung des Herstellers angegeben.
Den gesamten Inhalt einer Ampulle in den Arzneimittelbehälter des Zirela-Verneblers drücken. Den Arzneimittelbehälter verschliessen, indem der Deckel mit den Führungsnasen in die vorgesehenen Kerben am Arzneimittelbehälter gesetzt wird. Den Deckel unter leichtem Druck im Uhrzeigersinn bis zum Anschlag drehen. Der Patient sollte entspannt und aufrecht sitzen. Vernebler waagrecht halten und einige Sekunden lang auf die Taste EIN/AUS am Steuergerät drücken. Das Steuergerät gibt ein akustisches Signal (einen «Piep»-Ton) aus und die Statusanzeige leuchtet grün. Nach einigen Sekunden bildet sich ein Aerosolnebel in der Aerosolkammer des Zirela-Verneblers. Den Vernebler waagrecht halten und das Mundstück im Mund des Patienten platzieren. Sicherstellen, dass die Lippen das Mundstück umschliessen. Den Patienten auffordern, durch das Mundstück ein- und auszuatmen, bis die Behandlung beendet ist. Wenn die Inhalation abgeschlossen ist, gibt das Steuergerät ein akustisches Signal (zwei «Piep»-Töne) aus. Netzstecker des Steuergeräts ziehen und den Zirela-Vernebler zur Reinigung und Desinfektion auseinandernehmen.
Keine anderen Arzneimittel in den Zirela-Vernebler geben.

Zulassungsnummer

66555 (Swissmedic).

Packungen

1 Packung für 28 Tage mit 56 (14 Beutel mit jeweils 4) Ampullen à 240 mg und einem Zirela-Vernebler, der zusammen mit der Gebrauchsanweisung des Herstellers in einer Faltschachtel verpackt ist. (A)

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
Auslieferung
Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

April 2018.

2021 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home