Präklinische Daten

Die präklinische Sicherheitsbeurteilung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen von Cladribin in Tiermodellen, die für die Sicherheitsbeurteilung von Cladribin relevant waren, zeigten ausser den Befunden, die auf Grundlage des Wirkmechanismus von Cladribin zu erwarten waren, keine signifikanten Ergebnisse. Die nach wiederholter parenteraler subkutaner [s.c.] oder intravenöser [i.v.] Anwendung von Cladribine bis zu einem Jahr bei Mäusen und Affen identifizierten primären Zielorgane waren Zellen und Gewebe/Organe des lymphatischen und hämatopoetischen Systems. Die Umkehrbarkeit der Wirkungen auf diese Gewebe wurde nach Absetzen der Behandlung festgestellt. Bei oraler Gabe induzierte Cladribin bei Mäusen hämatologische Veränderungen und bei Affen lediglich einen Trend hin zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl. Ausserdem induzierte Cladribin unabhängig von der Art der Anwendung Wirkungen auf die Hoden und die Nieren (regenerationsfähige Tubulusveränderungen und kortikale Fibrose oder Sklerose) bei Mäusen. Nach längerer s.c. Anwendung (14 Zyklen) von Cladribin wurden bei Affen Veränderungen der Nieren (Karyomegalie des tubulären Nierenepithels), Nebennieren (Kortexatrophie und verminderte Vakuolisierung) des Gastrointestinaltrakts (Schleimhautatrophie) und der Hoden beobachtet.
Mutagenität
Cladribin wird in DNA-Stränge eingebaut und hemmt die Synthese und Reparatur der DNA. Cladribin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugerzellen, war jedoch bei einer Konzentration, die das 17-Fache der erwarteten klinischen Cmax betrug, klastogen und verursachte Chromosomenschädigungen in Säugerzellen in vitro. Eine Invivo-Klastogenität bei Mäusen wurde auch bei der niedrigsten untersuchten Dosis von 10 mg/kg nachgewiesen.
Kanzerogenität
Das kanzerogene Potenzial von Cladribin wurde in einer 22monatigen Langzeitstudie bei subkutaner Anwendung an Mäusen und einer 26wöchigen Kurzzeitstudie bei oraler Anwendung an transgenen Mäusen untersucht.
·In der Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen erwies sich die angewendete Höchstdosis von 10 mg/kg (entspricht ungefähr dem 16-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen) im Maus-Mikronukleustest als genotoxisch. Es wurde kein erhöhtes Auftreten von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten (ausser Tumoren in den Harderschen Drüsen, überwiegend Adenome) bei Mäusen beobachtet. Tumoren in den Harderschen Drüsen werden als nicht klinisch relevant angesehen, da Menschen keine vergleichbaren anatomischen Strukturen aufweisen.
·In der Kurzzeit-Kanzerogenitätsstudie an TgrasH2-Mäusen wurde bei allen untersuchten Dosen bis zu einer Höhe von täglich 30 mg/kg kein Cladribin-bedingter Anstieg der Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten beobachtet (entspricht etwa dem 25-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen). Der Vergleich der kumulativen Exposition von Mäusen mit der hochgerechneten kumulativen Exposition von Patienten, die 3.5 mg Cladribin pro kg Körpergewicht gemäss dem vorgeschlagenen Behandlungsregime von Cladribin über 2 Jahre einnehmen, ergab eine noch höhere Differenz (43-Faches der erwarteten Exposition beim Menschen).
Cladribin wurde ausserdem in einer 1jährigen Studie an Affen bei subkutaner Anwendung untersucht. In dieser Studie wurden keine erhöhte Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen und keine Tumoren beobachtet.
Auch wenn Cladribin möglicherweise ein genotoxisches Potential aufweist, ergaben die Langzeitdaten von Mäusen und Affen keine Hinweise auf einen entsprechenden Anstieg des Kanzerogenitätsrisikos beim Menschen.
Reproduktionstoxizität
Obwohl es keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Reproduktionsfunktion oder die allgemeine Leistungsfähigkeit bei den Nachkommen gab, erwies sich Cladribin jedoch nach Verabreichung an trächtige Mäuse als embryoletal und bei Mäusen (selbst wenn nur männliche Tiere behandelt wurden) und Kaninchen als teratogen. Die beobachteten embryoletalen und teratogenen Wirkungen leiten sich aus den pharmakologischen Wirkmechanismen von Cladribin ab. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen wurden Fehlbildungen an den Föten mit unterentwickelten Bereichen an den distalen Enden von Humerus und/oder Femur beobachtet. Die Inzidenz betroffener Mausföten in dieser Studie entsprach derjenigen, die bei diesem Mausstamm bezüglich des spontanen Auftretens von Amelie und Phokomelie üblich ist. Unter Berücksichtigung der Genotoxizität von Cladribin sind jedoch Effekte im Zusammenhang mit potenziellen genetischen Veränderungen sich differenzierender Spermazellen nicht auszuschliessen.
Cladribin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Mäuse, jedoch wurden testikuläre Auswirkungen in Form eines verminderten Gewichts der Testikel und einer erhöhten Anzahl nicht-beweglicher Spermien beobachtet. Auch bei Affen wurden eine testikuläre Degeneration und eine reversible Verminderung der Spermatozoen mit rascher progressiver Motilität beobachtet. Eine histologische Degeneration der Testikel wurde in einer 1jährigen Toxizitätsstudie mit subkutaner Anwendung lediglich bei einem männlichen Affen beobachtet.
Fertilität
Bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den Nachkommen. Allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet. Die Wirkung von Cladribin auf die männliche Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt.