Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen
Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Studienteilnehmern stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Teilnehmer entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Teilnehmer entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen
Die Sicherheit von DOR/3TC/TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Teilnehmer in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Teilnehmer von einer Ausgangstherapie, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir, oder einem NNRTI, zu DOR/3TC/TDF gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Teilnehmern.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern, die DOR/3TC/TDF einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravirin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von DOR/3TC/TDF mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern überein.
Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT und Postmarketing-Erfahrung ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin

Häufigkeit                       Unerwünschte Wirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Selten                           Ausschlag pustulös
Stoffwechsel- und Ernährungsstö
rungen
Gelegentlich                     Hypophosphatämie
Selten                           Hypomagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig                           Abnormale Träume, Schlaflosigkeit1
Gelegentlich                     Albtraum, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustand,
                                 Suizidgedanken
Selten                           Aggression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung,
                                 Schlafwandeln
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig                           Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz
Gelegentlich                     Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt,
                                 Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität
Gefässerkrankungen
Gelegentlich                     Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Selten                           Dyspnoe, Hypertrophie der Tonsillen
Erkrankungen des Gastrointestin
altrakts
Häufig                           Übelkeit, Diarrhoe, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen
Gelegentlich                     Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch,
                                 Dyspepsie, weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7
Selten                           Tenesmus ani
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig                           Ausschlag8
Gelegentlich                     Pruritus
Selten                           Allergische Dermatitis, Rosazea
Nicht bekannt                    Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)†
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkrank
ungen
Gelegentlich                     Myalgie, Arthralgie
Selten                           Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Erkrankungen der Nieren und
der Harnwege
Selten                           Akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnstein,
                                 Nephrolithiasis
Allgemeine Erkrankungen
Häufig                           Ermüdung
Gelegentlich                     Asthenie, Malaise
Selten                           Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Schmerz, Durst
Untersuchungen
Häufig                           Alaninaminotransferase erhöht9
Gelegentlich                     Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Amylase erhöht,
                                 Hämoglobin erniedrigt
Selten                           Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

 
† Diese unerwünschte Wirkung wurde durch Postmarketing-Berichte identifiziert.
1 Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung
2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression
3 Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung
4 Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch
5 abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden
6 weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung
7 gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen
8 Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria
9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung
Erfahrung nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Doravirin-haltigen Regime festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis
Untersuchungen: Leberenzyme erhöht
Laboranomalien
Die Prozentsätze der Studienteilnehmer mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Pifeltro oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei erwachsenen Teilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)

                      DRIVE-FORWARD         DRIVE-AHEAD
Laborparameter        Pifeltro +2 NRTI      DRV+r +2 NRTI         DOR/3TC/TDF Einmal    EFV/FTC/TDF Einmal
bevorzugter Begriff   Einmal täglich N=383  Einmal täglich N=383  täglich N=364         täglich N=364
(Einheit)/Limit                                                                         
Blutchemie
Gesamt-Bilirubin
(mg/dl)
1,1 - <1,6 x ULN      6%                    2%                    5%                    0%
1,6 - <2,6 x ULN      2%                    <1%                   2%                    0%
≥2,6 x ULN            <1%                   0%                    1%                    <1%
Kreatinin (mg/dl)
>1,3 - 1,8 x ULN      4%                    6%                    3%                    2%
oder Anstieg von                                                                        
>0,3 mg/dl über den                                                                     
Ausgangswert                                                                            
>1,8 x ULN oder       4%                    4%                    3%                    2%
Anstieg von ≥1,5 x                                                                      
über den Ausgangswer                                                                    
t                                                                                       
Aspartataminotransfe
rase (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN      5%                    4%                    3%                    3%
≥5,0 x ULN            2%                    2%                    1%                    4%
Alaninaminotransfera
se (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN      4%                    2%                    4%                    4%
≥5,0 x ULN            2%                    3%                    1%                    3%
Alkalische Phosphata
se (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN      <1%                   1%                    <1%                   1%
≥5,0 x ULN            0%                    <1%                   0%                    <1%
Lipase
1,5 - <3,0 x ULN      7%                    6%                    6%                    4%
≥3,0 x ULN            3%                    4%                    2%                    3%
Kreatinkinase (IU/l)
6,0 - <10,0 x ULN     3%                    3%                    3%                    3%
≥10,0 x ULN           5%                    6%                    4%                    6%
Cholesterin, nüchter
n (mg/dl)
≥300 mg/dl            0%                    1%                    1%                    <1%
LDL Cholesterol,
nüchtern (mg/dl)
≥190 mg/dl            <1%                   4%                    <1%                   2%
Triglyzeride,
nüchtern (mg/dl)
>500 mg/dl            1%                    2%                    1%                    3%
Jeder Teilnehmer
wird nur einmal pro
Parameter mit dem
höchsten Toxizitätsg
rad gezählt. Es
werden nur Teilnehme
r mit einem Ausgangs
wert und mindestens
einem Behandlungswer
t für einen bestimmt
en Laborparameter
einbezogen. ULN =
Upper limit of
normal range.
Anmerkung: NRTI =
FTC/TDF oder ABC/3TC
.

 
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Doravirin als Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilfumarat (DOR/3TC/TDF) wurde in einer offenen, einarmigen Studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)) bei 43 HIV-1-infizierten virologisch supprimierten und 2 therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren bis Woche 96 untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , Klinische Wirksamkeit). Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Studienteilnehmern war dem bei Erwachsenen ähnlich.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.