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Fachinformation zu RINVOQ®:AbbVie AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Upadacitinib (als Upadacitinib Hemihydrat).
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Mannitol (E421), Weinsäure, kolloidales Silizium (wasserfrei), Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Macrogol, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

RINVOQ wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis angewendet, die auf eine Behandlung mit einem oder mehreren konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (csDMARD) unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.
RINVOQ kann in Kombination mit Methotrexat oder anderen csDMARDs oder als Monotherapie bei erwachsenen Patienten angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit RINVOQ sollte von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.
Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ beträgt 15 mg einmal täglich und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. RINVOQ Tabletten sind als Ganzes zu schlucken. Die Tabletten sollten nicht zerbrochen, zerkleinert oder zerkaut werden.
Es wird empfohlen, RINVOQ nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 500 Zellen/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1000 Zellen/mm3 oder einem Hämoglobinspiegel von weniger als 8 g/dl anzuwenden.
Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Infektion auftritt, sollte die Behandlung mit RINVOQ unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 1: Empfohlene Dosisunterbrechung bei abweichenden Laborwerten

Laborparameter

Massnahme

Absolute Neutrophilenzahl (ANC)

Die Behandlung sollte bei einem ANC von <1000 Zellen/mm3 unterbrochen werden und kann nach Anstieg des ANC über diesen Wert wieder begonnen werden.

Absolute Lymphozytenzahl (ALC)

Die Behandlung sollte bei einem ALC von <500 Zellen/mm3 unterbrochen werden und kann nach Anstieg des ALC über diesen Wert wieder begonnen werden.

Hämoglobin (Hb)

Die Behandlung sollte bei einem Hb von <8 g/dl unterbrochen werden und kann nach Anstieg des Hb über diesen Wert wieder begonnen werden.

Hepatische Transaminasen

Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.

Immunsuppressiva
Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen Januskinase (JAK)-Inhibitoren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von RINVOQ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von RINVOQ wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen limitierte Daten bei Patienten ab 75 Jahren vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Versäumte Anwendung
Wenn eine Dosis RINVOQ versäumt wurde, ist die Dosis so bald wie möglich einzunehmen. Danach ist die Einnahme zu den vorgesehenen Zeitpunkten fortzuführen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Infektionen
Bei Patienten, die RINVOQ erhielten, wurde über schwerwiegende Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die häufigsten unter RINVOQ berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Zellulitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bezüglich opportunistischer Infektionen unter RINVOQ wurde von Tuberkulose, multidermatomalem Herpes zoster, oraler/ösophagealer Candidose und Kryptokokkose berichtet.
Die Anwendung von RINVOQ bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschliesslich lokalisierter Infektionen, ist zu vermeiden.
Vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ ist in folgenden Fällen eine Nutzen-Risiko-Abwägung anzustellen:
·bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen,
·bei Patienten mit Tuberkulose Exposition,
·bei Patienten mit einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion in der Anamnese,
·bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben,
oder
·bei Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.
Patienten sind während und nach Behandlung mit RINVOQ engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Entwickelt ein Patient/eine Patientin eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, ist die Behandlung mit RINVOQ zu unterbrechen. Ein Patient/eine Patientin, bei dem/der während der Behandlung mit RINVOQ eine Neuinfektion auftritt, soll umgehend vollständigen diagnostischen Abklärungen unterzogen werden, welche für immungeschwächte Patienten angemessen sind; eine entsprechende antimikrobielle Therapie ist einzuleiten. Der Patient/die Patientin ist engmaschig zu überwachen und die Behandlung mit RINVOQ sollte unterbrochen werden, falls der Patient/die Patientin nicht auf die antimikrobielle Therapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit RINVOQ wieder aufgenommen werden.
Tuberkulose
Vor Therapiebeginn mit RINVOQ sollte ein Tuberkulose(TB)-Screening durchgeführt werden. RINVOQ soll nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB muss vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ eine Tuberkuloseprophylaxe eingeleitet werden. Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall angemessen ist. Die Patienten sind auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB zu überwachen; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.
Virusreaktivierung
Über Virusreaktivierung, einschliesslich über Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) und Hepatitis B, wurde in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von RINVOQ bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.
Vor Beginn und während einer Therapie mit RINVOQ sollte entsprechend den klinischen Leitlinien ein Screening auf virale Hepatitis durchgeführt werden und auf eine Reaktivierung überwacht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA getestet wurden, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA getestet wurden, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Behandlung mit RINVOQ Hepatitis-B-Virus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.
Impfungen
Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit RINVOQ vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit RINVOQ die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer RINVOQ Behandlung nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit RINVOQ wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen Impfleitlinien zu aktualisieren; dazu zählt auch die prophylaktische Impfung gegen Zosterinfektionen.
Tumorerkrankungen
Immunmodulierende Arzneimittel könnten das Risiko für Tumorerkrankungen einschliesslich Lymphomen erhöhen. Die Auswirkung von RINVOQ auf Tumorerkrankungen ist nicht bekannt.
Tumorerkrankungen wurden in klinischen Studien mit RINVOQ beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung ist vor Therapiebeginn mit RINVOQ bei Patienten mit bekannter Tumorerkrankung durchzuführen (ausser es handelt sich um erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC)) oder bei Patienten, die eine Tumorerkrankung entwickeln und bei denen die Weiterführung der Behandlung mit RINVOQ in Erwägung gezogen wird.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
Über NMSC wurde bei Patienten, welche mit RINVOQ behandelt wurden, berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen.
Thromboembolische-Ereignisse
Unter der Behandlung mit JAK Inhibitoren einschliesslich RINVOQ wurden Thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie und arterielle Thrombose) mit zum Teil fatalem Ausgang beobachtet.
Gastrointestinale Perforationen
Unter der Behandlung mit RINVOQ wurden selten gastrointestinale Perforationen beobachtet.
Hämatologische Auffälligkeiten
Neutropenie – Die Behandlung mit RINVOQ war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie assoziiert (ANC <1000 Zellen/mm3). Zwischen einer niedrigen Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen bestand kein eindeutiger Zusammenhang.
Lymphopenie – In klinischen Studien mit RINVOQ wurde über ALCs <500 Zellen/mm3 berichtet. Zwischen einer niedrigen Lymphozytenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen bestand kein eindeutiger Zusammenhang.
Anämie – In klinischen Studien mit RINVOQ wurde über eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <8 g/dl berichtet.
Die Mehrzahl der oben genannten Blutwertveränderungen war vorübergehend und klang nach zeitweiliger Unterbrechung der Behandlung ab.
Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemässigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Bei Patienten, die die in Tabelle 1 dargestellten Kriterien erfüllen, sollte keine Behandlung begonnen werden bzw. sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Lipide
Die Behandlung mit RINVOQ wurde mit einem Anstieg der Lipidwerte in Zusammenhang gebracht, darunter ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density Lipoprotein Cholesterin (LDL) und des High-Density Lipoprotein Cholesterin (HDL) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Erhöhungen des LDL-Cholesterins gingen mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurück. Die Auswirkung dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.
Die Patienten sollten zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung und danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie zu überwachen.
Anstiege der hepatischen Transaminasen
Die Behandlung mit RINVOQ wurde im Vergleich zu Placebo mit häufigeren Anstiegen der Leberenzyme in Zusammenhang gebracht.
Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemässigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache des Anstiegs der Leberenzyme zu ermitteln, um eine mögliche arzneimittelbedingte Leberschädigung zu erkennen.
Falls im Rahmen von routinemässigen Untersuchungen des Patienten ALT- oder AST-Anstiege beobachtet werden und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vermutet wird, sollte RINVOQ unterbrochen werden, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

Interaktionen

Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib
Upadacitinib wird in vitro durch CYP3A und in geringem Masse auch von CYP2D6 metabolisiert.
Starke CYP3A4 Inhibitoren
Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) erhöht. RINVOQ sollte bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Starke CYP3A4 Induktoren
Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) vermindert, was zu einer geringeren therapeutischen Wirkung von RINVOQ führen könnte (siehe «Pharmakokinetik»).
Die gleichzeitige Verabreichung von RINVOQ mit starken CYP3A4 Induktoren wird nicht empfohlen.
Andere Interaktionen
Methotrexat, Inhibitoren der OATP1B-Transporter und pH-modifizierende Arzneimittel (z.B. Antacida oder Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib. Der metabolische Phänotyp von CYP2D6 hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib; dies lässt darauf schliessen, dass CYP2D6-Inhibitoren keine klinisch relevante Wirkung auf die Upadacitinib-Exposition haben.
Die Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Upadacitinib Plasmaexposition ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2. Arzneimittelinteraktionen: Veränderung der Pharmakokinetik von Upadacitinib in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Verhältnis (90 %-KI)a

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Behandlungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Behandlungsschema von Upadacitinib

N

Cmax

AUC

Klinische Relevanz

Ketoconazol

400 mg täglich x 6 Tage

Einzeldosis 3 mgb

11

1,70
(1,55-1,89)

1,75
(1,62-1,88)

Bei Langzeit-anwendung mit Vorsicht anwenden.

Rifampicin

600 mg einmal täglich x 9 Tage

Einzeldosis 12 mgb

12

0,49
(0,44-0,55)

0,39
(0,37-0,42)

Kann die Wirkung verringern
Gleichzeitige Einnahme nicht empfohlen

KI: Konfidenzintervall
a Verhältnisse für Cmax und AUC wenn Upadacitinib gleichzeitig mit dem angegebenen Arzneimittel verabreicht wurde verglichen mit der alleinigen Verabreichung von Upadacitinib
b Upadacitinib wurde als Formulierung mit sofortiger Freisetzung verabreicht
Mögliche Wirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Die Wirkung von Upadacitinib auf die Plasmaexposition anderer Arzneimittel ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Arzneimittelinteraktionen: Veränderung der Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Gegenwart von Upadacitinib

Verhältnis (90%-KI)a

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Behandlungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Behandlungsschema von Upadacitinib

N

Cmax

AUC

Klinische Relevanz

Midazolam

Einzeldosis 5 mg

30 mg einmal täglich x 10 Tage

20

0,74 (0,68-0,80)

0,74 (0,68-0,80)

Keine Dosisanpassung

Rosuvastatin

Einzeldosis 5 mg

30 mg einmal täglich x 10 Tage

12

0,77
(0,63-0,94)

0,67
(0,56-0,82)

Keine Dosisanpassung

Atorvastatin

Einzeldosis 10 mg

30 mg einmal täglich x 10 Tage

24

0,88
(0,79-0,97)

0,77
(0,70-0,85)

Keine Dosisanpassung

KI: Konfidenzintervall
a Verhältnisse für Cmax und AUC wenn Upadacitinib gleichzeitig mit dem angegebenen Arzneimittel verabreicht wurde verglichen mit der alleinigen Verabreichung von Upadacitinib
Upadacitinib hat keinen relevanten Einfluss auf die Plasmaexposition von Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Methotrexat oder Arzneimitteln, die Substrate der Metabolisierung durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 oder CYP2C9 sind.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren liegen nur begrenzte Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.
RINVOQ darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Gebärfähige Frauen sind anzuhalten, während der Behandlung und bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis von RINVOQ eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Wird eine Patientin während der Behandlung mit RINVOQ schwanger, sind die werdenden Eltern über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Upadacitinib in die Milch übergeht.
Ein Risiko für Neugeborene/für Kinder ist möglich. RINVOQ sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die RINVOQ Therapie abgebrochen wird. Hierbei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind, als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
Fertilität
Der Einfluss von Upadacitinib auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von RINVOQ auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht speziell untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei ≥2% der mit RINVOQ entweder als Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs behandelten Patienten auftraten, waren Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit, Husten und Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut.
Insgesamt wurden in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis 4443 Patienten mit Upadacitinib behandelt, was einer Exposition von 5263 Patientenjahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 2972 mindestens ein Jahr lang mit RINVOQ behandelt. In den Phase-III-Studien erhielten 2630 Patienten mindestens eine Dosis RINVOQ 15 mg; 1607 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt.
Drei placebokontrollierte Studien (1035 Patienten unter RINVOQ 15 mg einmal täglich und 1042 Patienten unter Placebo) wurden in die Auswertung zur Sicherheit von RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo für eine Behandlungsdauer von bis zu 12-14 Wochen nach Beginn der Behandlung einbezogen.
Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (URTI)* (13,5%).
Gelegentlich: Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex**, orale Candidose.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Neutropenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Fieber.
Untersuchungen
Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut.
* URTI umfassen: akute Sinusitis, Laryngitis, Nasopharyngitis, oropharyngeale Schmerzen, Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Virusinfektion der oberen Atemwege.
** Herpes simplex beinhaltet: oraler Herpes.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 27,4% gegenüber 20,9% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 19,5% im Vergleich zu 24,0% in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate der Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien (2630 Patienten) 93,7 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 1,2% gegenüber 0,6% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 0,6% gegenüber 0,4% in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate schwerwiegender Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Ereignisse auf 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Zellulitis. Die Rate für schwerwiegende Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.
Tuberkulose
In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs wurden in keiner Behandlungsgruppe von Fällen aktiver Tuberkulose berichtet. In MTXkontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen weder in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg noch in der MTX-Gruppe Fälle mit aktiver TB. Insgesamt betrug die langfristige Rate aktiver TB in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,1 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
Opportunistische Infektionen (ausser Tuberkulose)
In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,5% gegenüber 0,3% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg keine Fälle; in der MTX-Gruppe lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2%. Insgesamt betrug die langfristige Rate opportunistischer Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
Tumorerkrankungen
In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate an Tumorerkrankungen ausser NMSC über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg <0,1% gegenüber <0,1% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien betrug die Rate an Tumorerkrankungen ausser NMSC über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 0,6% gegenüber 0,2% in der MTX-Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Inzidenz von Tumorerkrankungen ausser NMSC in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg im klinischen Studienprogramm 0,8 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
Gastrointestinale Perforationen
In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate gastrointestinaler Perforationen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,2% gegenüber 0% in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen weder in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg noch in der MTX-Gruppe Fälle gastrointestinaler Perforationen. Insgesamt betrug die langfristige Rate gastrointestinaler Perforationen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,08 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
Thrombose
In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es zu zwei (0,2%) venösen Thrombose-Ereignissen (VTE; Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg gegenüber einem Ereignis (0,1%) in der Placebogruppe. In MTXkontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg eine VTE (0,2%); in der MTX-Gruppe trat kein Ereignis auf. Insgesamt betrug die langfristige VTE-Rate in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.
Anstiege der hepatischen Transaminasen
In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei mindestens einer Bestimmung Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) von ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts (ULN) bei 2,1% bzw. 1,5% der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,5% bzw. 0,7% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle eines Anstiegs der hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und vorübergehend.
In MTXkontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei mindestens einer Bestimmung ALT- und AST-Anstiege von ≥3 x des ULN bei 0,8% bzw. 0,4% der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,9% bzw. 0,9% bei den mit MTX behandelten Patienten.
Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im Zeitverlauf stabil; dies galt auch für die anschliessenden Langzeitstudien.
Anstiege der Lipidwerte
Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg war mit einem Anstieg der Lipidwerte verbunden, einschliesslich einem Anstieg des Gesamtcholesterins, der Triglyzeride, des LDL-Cholesterins und HDL-Cholesterins. Anstiege des LDL- und HDL-Cholesterins waren nach 8 Wochen am höchsten und blieben danach stabil. Die Veränderungen der Lipidwerte gegenüber den Ausgangswerten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen unter RINVOQ 15 mg auftraten, sind nachstehend zusammengefasst:
·Das mittlere LDL-Cholesterin stieg um 0,38 mmol/l an.
·Das mittlere HDL-Cholesterin stieg um 0,21 mmol/l an.
·Der mittlere LDL/HDL-Quotient blieb stabil.
·Der mittlere Triglyzeridwert stieg um 0,15 mmol/l an.
Kreatinphosphokinase (CPK)
In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der Kreatinphosphokinase (CPK) beobachtet. CPK-Anstiege von >5 x des ULN wurden nach 12/14 Wochen bei 1,0% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,3% in der Placebogruppe beobachtet. Die meisten Erhöhungen von >5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Die mittleren CPK-Werte stiegen bis Woche 4 an und blieben danach, auch unter verlängerter Behandlung, auf dem höheren Wert stabil.
Neutropenie
In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei <0,1% in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/mm3. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einem ANC von <1000 Zellen/mm3 unterbrochen. Das Muster und die Inzidenz des Rückgangs der Neutrophilenzahl blieben im Zeitverlauf auch unter verlängerter Therapie stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert.
Lymphopenie
In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,9% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,7% in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm3.
Anämie
In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei <0,1% der Patienten sowohl in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg als auch in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang des Hämoglobinwerts unter 8 g/dl.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Upadacitinib wurde in klinischen Studien in bezüglich der täglichen AUC äquivalenten Dosen von bis zu 60 mg einmal täglich als Retardtablette verabreicht. Die unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigerer Dosierung und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90% von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werden innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung eliminiert (innerhalb des in klinischen Studien untersuchten Dosisbereichs). Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu unerwünschten Wirkungen kommt, ist eine adäquate Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
ausstehend
Wirkungsmechanismus
Januskinasen (JAKs) sind wichtige intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsantworten, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Transkriptionsaktivatoren (STATs) phosphorylieren und aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von Entzündungszytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.
Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von JAK1. Upadacitinib inhibiert JAK1 stärker als JAK2 oder JAK3. In zellbasierten Assays zur Wirkstärke, die mit pharmakodynamischen Antworten in vivo korrelierten, zeigte Upadacitinib eine 50- bis 70fach grössere Selektivität für JAK1 als für JAK2 und eine >100fach grössere Selektivität für JAK1 gegenüber JAK3.
Pharmakodynamik
Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 induzierten STAT5-Phosphorylierung
Bei gesunden Probanden führte die Verabreichung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger Freisetzung) zu einer dosis- und konzentrationsabhängigen Inhibierung der durch IL-6 (JAK1/JAK2) induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5-Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Inhibierung wurde eine Stunde nach Verabreichung beobachtet und fiel bis zum Ende des Verabreichungsintervalls wieder auf nahezu den Ausgangswert ab.
Lymphozyten
Die Behandlung mit Upadacitinib ging mit einem geringen, vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC gegenüber des Ausgangswerts bis zu Woche 36 einher, der unter weiterer Behandlung allmählich ganz oder nahezu auf die Ausgangswerte zurückging.
Immunglobuline
In der kontrollierten Phase wurden unter Upadacitinib geringe Abnahmen der mittleren IgG- und IgM-Spiegel gegenüber des Ausgangswerts beobachtet; die Mittelwerte zu Beginn und allen anderen Besuchen lagen jedoch innerhalb des üblichen Referenzbereichs.
hsCRP
Die Behandlung mit Upadacitinib war bereits nach Woche 1 mit einem erheblichen Rückgang der mittleren hsCRP-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert verbunden, der während der weiteren Behandlung erhalten blieb.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Upadacitinib auf das QTc-Intervall wurde bei Studienteilnehmern geprüft, die Einzel- und Mehrfachdosen von Upadacitinib erhielten. Upadacitinib führt bei therapeutischen oder supratherapeutischen Plasmakonzentrationen nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg einmal täglich wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 4). Patienten über 18 Jahre konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzempfindlich und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP-Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Alle Studien schlossen Langzeitextensionsphasen ein mit einer Dauer bis zu 5 Jahren.
Tabelle 4: Zusammenfassung der klinischen Studien

Studienname

Population
(n)

Behandlungsarme

Wesentliche Endpunkte

SELECT-EARLY

MTXnaiva
(947)

·15 mg Upadacitinib
·30 mg Upadacitinib
·MTX
Monotherapie

Primärer Endpunkt:
·ACR50 in Woche 12
Wichtige Sekundäre Endpunkte:
·Klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) in Woche 24
·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12
·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12
·Radiologische Progression (ΔmTSS) in Woche 24

SELECT-MONOTHERAPY

MTX-IRb
(648)

·Upadacitinib 15 mg
·Upadacitinib 30 mg
·MTX
Monotherapie

Primärer Endpunkt:
·ACR20 in Woche 14
Wichtige Sekundäre Endpunkte:
·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 14
·Klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) in Woche 14
·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 14

SELECT-NEXT

csDMARD-IRc
(661)

·Upadacitinib 15 mg
·Upadacitinib 30 mg
·Placebo
In Kombination mit csDMARDs

Primärer Endpunkt:
·ACR20 in Woche 12
Wichtige Sekundäre Endpunkte:
·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12
·Klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) in Woche 12
·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12

SELECT-COMPARE

MTX-IRd
(1629)

·15 mg Upadacitinib
·Placebo
·40 mg Adalimumab
In Kombination mit MTX

Primärer Endpunkt:
·ACR20 in Woche 12
Wichtige Sekundäre Endpunkte:
·Klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) in Woche 12
·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12
·ACR50 vs. Adalimumab in Woche 12
·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12
·Radiologische Progression (ΔmTSS) in Woche 26

SELECT-BEYOND

bDMARD-IRe
(499)

·15 mg Upadacitinib
·30 mg Upadacitinib
·Placebo
In Kombination mit csDMARDs

Primärer Endpunkt:
·ACR20 in Woche 12
Wichtige Sekundäre Endpunkte:
·Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12
·Δ Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) in Woche 12

Abkürzungen: ACR20 (oder 50) = Verbesserung um ≥20% (oder ≥50%) gemäss American College of Rheumatology; bDMARD = biologic disease-modifying antirheumatic drug; CR = Clinical Response, CRP = Creaktives Protein; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints, mTSS = modifizierter Total-Sharp-Score; csDMARD = konventionelle synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat
a MTXnaive Patienten oder Behandlung mit nicht mehr als drei wöchentlichen MTX-Dosen
b Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX
c Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs; Patienten mit Vorbehandlung mit höchstens einem bDMARD konnten teilnehmen (max. 20% der Zahl an Studienteilnehmern insgesamt), wenn sie nur eine begrenzte Zeit (<3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mit dem bDMARD wegen Unverträglichkeit abbrechen mussten
d Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX; Patienten mit Vorbehandlung mit höchstens einem bDMARD (ausser Adalimumab) konnten teilnehmen (max. 20% der Zahl an Studienteilnehmern insgesamt), wenn sie nur eine begrenzte Zeit (<3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mit dem bDMARD wegen Unverträglichkeit abbrechen mussten
e Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens ein bDMARD

Klinisches Ansprechen
Remission und niedrige Krankheitsaktivität
In allen Studien erreichte ein grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) und klinische Remission (DAS28-CRP <2,6) im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab (Tabelle 5). Im Vergleich zu Adalimumab wurden bereits nach 8 Wochen höhere Ansprechraten erzielt, die bis Woche 48 anhielten. Ebenso wurde ein stärkeres Ansprechen für andere Masse der Krankheitsaktivität beobachtet, einschliesslich einer Remission definiert als CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3 und Boolesche Remission. Insgesamt waren die Ansprechraten in Bezug auf niedrige Krankheitsaktivität und klinische Remission über alle Patientenpopulationen hinweg mit oder ohne MTX vergleichbar.
ACR-Ansprechen
In allen Studien erzielten mehr mit RINVOQ 15 mg behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab ein ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen nach 12 Wochen (Tabelle 5). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20 Ansprechraten bereits nach einer Woche verzeichnet wurden. Es wurde ein anhaltendes Ansprechen beobachtet (mit oder ohne MTX) und die Ansprechraten bezüglich ACR20/50/70 konnten mindestens 1 Jahr lang aufrechterhalten werden.
Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, führte im Vergleich zu Placebo, einer MTX-Monotherapie oder Adalimumab zu einer grösseren Verbesserung in allen einzelnen ACR-Komponenten, einschliesslich der Anzahl druckschmerzempfindlicher und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment) und den Patienten (Patient Global Assessment), des HAQ-DI, der Schmerzbeurteilung und des hsCRP (Tabelle 6).
In der Studie SELECT-COMPARE erreichte ein grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Adalimumab in Woche 12 bis Woche 48 ein ACR20/50/70 Ansprechen (Tabelle 6).
Tabelle 5: Ansprechen und Remission

Studie

SELECT
EARLY

MTX
naiv

SELECT
MONO

MTX
-IR

SELECT
NEXT

csDMARD
-IR

SELECT
COMPARE

MTX
-IR

SELECT
BEYOND

bDMARD
-IR

MTX

UPA
15 mg

MTX

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

ADA
40 mg

PBO

UPA
15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Woche

ACR20 (% Patienten)

12a/14b

54

76g

41

68e

36

64e

36

71e,i

63

28

65e

24c/26d

59

79g

36

67g,i,

57

48

57

74g

65i

54

ACR50 (% Patienten)

12a/14b

28

52e

15

42g

15

38g

15

45g,h

29

12

34g

24c/26d

33

60g

21

54g,i

42

48

43

63g

49i

40

ACR70 (% Patienten)

12a/14b

14

32g

3

23g

6

21g

5

25g,i

13

7

12

24c/26d

18

44g

10

35g,i,

23

48

29

51g

36i

23

LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% Patienten)

12a/14b

28

53f

19

45e

17

48e

14

45e,i

29

14

43e

24c26d

32

60g

18

55g,i

39

48

39

59g

50i

35

CR DAS28-CRP <2,6 (% Patienten)

12a/14b

14

36g

8

28e

10

31e

6

29e,i

18

9

29g

24c26d

18

48f

9

41g,i

27

48

29

49g

38i

28

SDAI ≤3,3 (% Patienten)

12a14b

6

16g

1

14g

3

10g

3

12g,i

7

5

9

24c/26d

9

28g

5

24g,i

14

48

16

32g

25i

17

CDAI ≤2,8 (% Patienten)

12a/14b

6

16g

1

13g

3

9g

3

13g,i

8

5

8

24c/26d

11

28g

6

23g,i

14

48

17

32g

25i

17

Boolesche Remission (% Patienten)

12a/14b

6

13g

1

9g

4

10g

2

10g,i

4

2

7g

24c/26d

7

24g

4

18g,i

10

48

13

28g

21i

15

Abkürzungen: ACR20 (oder 50 oder 70) = Verbesserung ≥20% (oder ≥50% oder ≥70%) gemäss American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = Clinical Remission; CRP = Creaktives Protein; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints; LDA = Low Disease Activity; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; SDAI = Simple Disease Activity Index; UPA = Upadacitinib
a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
b SELECT-MONOTHERAPY
c SELECT-EARLY
d SELECT-COMPARE
e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX
f p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX
g Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert)
h p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab
i Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für Multiples Testen nicht kontrolliert)

Tabelle 6: Komponenten des ACR-Ansprechens (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)a

Studie

SELECT
EARLY

MTX-naiv

SELECT
MONO

MTX-IR

SELECT
NEXT

csDMARD-IR

SELECT
COMPARE

MTX-IR

SELECT
BEYOND

bDMARD-IR

MTX

UPA
15 mg

MTX

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

ADA
40 mg

PBO

UPA
15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Woche

Anzahl druckschmerzempfindlicher Gelenke (0-68)

12b/14c

-13

-17h

-11

-15h

-8

-14h

-10

-16h,l

-14

-8

-16h

24d/26e

-16

-19h

-9

-18h,l

-15

Anzahl geschwollener Gelenke (0-66)

12b/14c

-10

-12h

-8

-11h

-6

-9h

-7

-11h,l

-10

-6

-11h

24d/26e

-12

-14h

-6

-12h,l

-11

Schmerzenf

12b/14c

-25

-36h

-14

-26h

-10

-30h

-15

-32h,j

-25

-10

-26h

24d/26e

-28

-40h

-19

-37h,l

-32

Allgemeine Beurteilung durch den Patientenf (Patient Global Assessment)

12b/14c

-25

-35h

-11

-23h

-10

-30h

-15

-30 h,l

-24

-10

-26h

24d/26e

-28

-39h

-18

-36h,l

-30

Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI)g

12b/14c

-0.5

-0.8i

-0.3

-0.7i

-0.3

-0.6i

-0.3

-0.6i,k

-0.5

-0.2

-0.4i

24d/26e

-0.6

-0.9h

-0.3

-0.7h,l

-0.6

Allgemeine Beurteilung durch den Arztf (Physician Global Assessment)

12b/14c

-35

-46h

-26

-40h

-23

-38h

-25

-39h

-36

-26

-39h

24d/26e

-45

-50h

-27

-45h,l

-41

hsCRP (mg/l)

12b/14c

-10.6

-17.5h

-1.1

-10.2h

-0.4

-10.1h

-1.7

-12.5h,l

-9.2

-1.1

-11.0h

24d/26e

-11.6

-18.4h

-1.5

-13.5h,l

-10.3

Abkürzungen: ACR = American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; CRP = Creaktives Protein; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib
a Daten angegeben als Mittelwerte
b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
c SELECT-MONOTHERAPY
d SELECT-EARLY
e SELECT-COMPARE
f Visuelle Analogskala: 0 = bester Wert, 100 = schlechtester Wert
g Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bester Wert, 3 = schlechtester Wert; 20 Fragen; 8 Kategorien: Ankleiden und Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Festhalten und andere Tätigkeiten.
h Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)
i p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX
j p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab
k p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab
l Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (diese Vergleiche sind für multiples Testen nicht kontrolliert)

Radiologisches Ansprechen
Die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde anhand des modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) und seiner Komponenten, dem Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung, in Woche 26 und Woche 48 (SELECT-COMPARE) sowie in Woche 24 (SELECT-EARLY) untersucht.
Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo in Woche 26 und Woche 48 in der Studie SELECT-COMPARE und als Monotherapie im Vergleich zu MTX in Woche 24 in der Studie SELECT-EARLY zu einer signifikant grösseren Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden (Tabelle 7). Statistisch signifikante Ergebnisse wurden auch beim Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung erzielt. Der Anteil an Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤0) war unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 26 und Woche 48 (SELECT-COMPARE) und im Vergleich zu MTX in Woche 24 (SELECT-EARLY) signifikant grösser.
Tabelle 7: Radiologische Veränderungen

Studie

SELECT-EARLY
MTX
naiv

SELECT-COMPARE
MTX
-IR

Behandlungsgruppe

MTX

UPA
15 mg

PBOa

UPA
15 mg

ADA
40 mg

Modifizierter Total-Sharp-Score, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24b/26c

0,7

0,1f

0,9

0,2e

0,1

Woche 48

1,7

0,3e

0,4

Score für die Erosion, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24b/26c

0,3

0,1e

0,4

0e

0

Woche 48

0,8

0,1e

0,2

Score für die Gelenkspaltverschmälerung, mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Woche 24b/26c

0,3

0,1g

0,6

0,2e

0,1

Woche 48

0,8

0,2e

0,2

Anteil der Patienten ohne radiologische Progressiond

Woche 24b/26c

77,7

87,5f

76,0

83,5f

86,8

Woche 48

74,1

86,4e

87,9

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; IR = inadequate responder; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib
a Alle Placebodaten in Woche 48 mittels linearer Extrapolation abgeleitet
b SELECT-EARLY
c SELECT-COMPARE
d Keine Progression definiert als mTSS-Veränderung ≤0.
e p ≤0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX
f p ≤0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX
g p ≤0,05 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse
Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (Placebo, MTX, Adalimumab), gemessen mittels des HAQ-DI. Verbesserungen wurden in den Studien SELECT-NEXT und SELECT-BEYOND im Vergleich zu Placebo bereits nach Woche 1 beobachtet und konnten bis zu 60 Wochen aufrechterhalten werden.
In allen Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, zu einer signifikant grösseren Schmerzlinderung im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten; dies wurde auf einer visuellen Analogskala von 0–100 nach 12/14 Wochen gemessen und das Ansprechen konnte bis zu 48–60 Wochen aufrecht erhalten werden. Bereits in Woche 1 wurde im Vergleich zu Placebo bzw. in Woche 4 im Vergleich zu Adalimumab eine grössere Schmerzlinderung beobachtet.
In allen Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg zu einer signifikant grösseren Verbesserung der mittleren Dauer und der Schwere der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Placebo oder MTX.
In allen Studien wurde im Vergleich zu Placebo oder MTX eine grössere Verbesserung auf der körperlichen Summenskala des Fragebogens zum Gesundheitszustand, SF-36, verzeichnet. In den Studien SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY und SELECT-COMPARE wurde im Vergleich zu Placebo oder MTX bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten eine signifikant grössere Verbesserung auf der psychischen Summenskala und in allen 8 Teilbereichen des SF-36 verzeichnet.
Fatigue wurde in den Studien SELECT-EARLY, SELECT-NEXT und SELECT- COMPARE anhand der Scores auf der Skala zur Fatigue in der Funktionsbeurteilung bei Therapie chronischer Erkrankungen (FACIT-F) gemessen. Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab zu einer Verbesserung der Fatigue.
Die RA-assoziierte Arbeitsunfähigkeit wurde bei Patienten mit einem Anstellungsverhältnis in den Studien SELECT-NEXT und SELECT-COMPARE anhand der Skala zur Arbeitsunfähigkeit bei RA (RA-WIS) beurteilt. Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant stärkeren Verringerung der Arbeitsunfähigkeit.

Pharmakokinetik

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur Dosis. Innerhalb von 4 Tagen wurden Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht, wobei es nach mehrfacher Verabreichung einmal täglich zu einer minimalen Akkumulation kam.
Absorption
Nach oraler Verabreichung der Upadacitinib Retard Formulierung wird Upadacitinib mit einer median Tmax von 2 bis 4 Stunden absorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Upadacitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Upadacitinib Exposition (AUCinf wurde um 29% erhöht und Cmax um 39%). In klinischen Studien wurde RINVOQ unabhängig von Mahlzeiten verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Upadacitinib ist zu 52% an Plasma Proteine gebunden. Das Blut-zu-Plasma Verhältnis von Upadacitinib ist 1,0. Dies zeigt, dass der Wirkstoff sich gleichmässig zwischen Plasma und Blutzellkomponenten verteilt.
Metabolismus
Upadacitinib wird durch CYP3A4 metabolisiert mit möglicher geringfügiger Beteiligung von CYP2D6. Die pharmakologische Aktivität von Upadacitinib wird dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. In einer Studie mit radioaktiven Markern in Menschen wurde 79% der Gesamtradioaktivität im Plasma Upadacitinib zugeschrieben während 13% bzw. 7,1% den zwei entdeckten Hauptmetaboliten (Produkte der Monooxidation gefolgt von Glukuronidierung oder Produkte der Monooxidation gefolgt von einer Ringöffnung) zugeschrieben wurde. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metabolite identifiziert.
Elimination
Nach einer einzelnen Verabreichung von 14C-markierter Upadacitinib sofort freisetzender Lösung, wurde Upadacitinib hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff im Urin (24%) und im Fäzes (38%) eliminiert. Ungefähr 34% der Upadacitinib Dosis wurde als Metaboliten eliminiert. Die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit lag zwischen 9 bis 14 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die AUC von Upadacitinib war bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A) und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um 28% bzw. 24% höher. Die Cmax von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung unverändert und bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 43% höher. Upadacitinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60 bis 89 ml/min/1.73 m2) um 18%, mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 59 ml/min/1.73 m2) um 33% und mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15 bis 29 ml/min/1.73 m2) um 44% höher. Die Cmax von Upadacitinib war bei Probanden mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Upadacitinib wurde bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1.73 m2) oder bei Probanden unter Dialyse nicht untersucht.
Andere intrinsische Faktoren
Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch bedeutungsvolle Auswirkung auf die Exposition mit Upadacitinib.

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien bei Tieren wurden bei Ratten und Hunden in klinisch relevanten Dosen ein Rückgang zirkulierender Lymphozyten und eine verminderte Zellularität von Lymphgewebe sowie eine Suppression der Erythropoese beobachtet. Sekundäre Effekte im Zusammenhang mit opportunistischen Infektionen, wie Demodikose (Räude) bei Hunden, wurden bei Expositionen verzeichnet, die etwa zweimal höher als die erwartete Exposition (AUC) nach Verabreichung einer klinischen Dosis von 15 mg waren.
Mutagenität
Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse der in vitro und in vivo Tests für Genmutationen und Chromosomenaberrationen weder mutagen noch genotoxisch.
Karzinogenität
Bei Expositionsspiegeln, die etwa 4- und 10mal höher als die klinische Dosis von 15 mg (auf AUC-Basis bei oraler Verabreichung an männliche und weibliche Ratten von 15 bzw. 20 mg/kg/Tag) waren, war Upadacitinib nicht karzinogen. Dieses Ergebnis basiert auf einer 2jährigen Karzinogenitätsstudie bei Sprague-Dawley-Ratten. Upadacitinib war in einer 26wöchigen Karzinogenitätsstudie bei transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Upadacitinib ist teratogen in Ratten und Kaninchen, wenn es in Expositionen angewendet wird, die dem 1,6-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 15-Fachen (bei Kaninchen) der klinischen Dosis von 15 mg entsprechen (auf Basis der AUC bei oralen Dosen der Muttertiere von 4 bzw. 25 mg/kg/Tag). Bei Ratten umfassten die Wirkungen eine Zunahme von zwei bestimmten skelettalen Fehlbildungen (deformierter Oberarmknochen und gebogenes Schulterblatt) und von gebogenen Knochen der vorderen und hinteren Gliedmassen. Entwicklungsbezogene Wirkungen bei Kaninchen umfassten eine Zunahme der Postimplantationsverluste, eine erhöhte Frühresorption und Resorption insgesamt, ein geringeres Körpergewicht des Fötus und eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen des Herzens. In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten zeigte Upadacitinib keinen maternalen Effekt, keinen Einfluss auf die Geburt, Laktation oder auf die maternale Verhaltensweise. Es war auch kein Einfluss beim Nachwuchs sichtbar.
Upadacitinib hatte in einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung nach Verabreichung von bis zu 50 mg/kg/Tag an männliche Ratten und nach Verabreichung von bis zu 75 mg/kg/Tag an weibliche Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten. Dosisabhängige Anstiege der fötalen Resorption im Zusammenhang mit Postimplantationsverlusten bei 25 und 75 mg/kg/Tag in dieser Studie wurden auf die entwicklungstoxischen/teratogenen Wirkungen von Upadacitinib bei Ratten zurückgeführt.
Nach Verabreichung von Upadacitinib an laktierende Ratten entsprach die Konzentration von Upadacitinib in der Milch im Zeitverlauf in der Regel jener im Plasma, wobei die Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma etwa um ein 30faches höher war. Bei etwa 97% des Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um die Muttersubstanz.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Im Originalblister aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67257 (Swissmedic).

Packungen

RINVOQ 15 mg: Blisterpackung mit 28 Retardtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

Januar 2020.

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