Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplement-Inhibitoren, ATC-Code: L04AJ02
Wirkungsmechanismus
Ravulizumab ist ein monoklonaler IgG2/4K-Antikörper, der spezifisch an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in C5a (das proinflammatorische Anaphylatoxin) und C5b (die initiierende Untereinheit des Membranangriffskomplexes [MAC oder C5b-9]) hemmt und die Bildung des C5b-9 verhindert. Ravulizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind.
Pharmakodynamik
Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PNH als auch bei mit Eculizumab vorbehandelten Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung von freiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Eine sofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS, bei erwachsenen Patienten mit gMG und bei erwachsenen Patienten mit NMOSD am Ende der ersten Infusion und während des 26wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet.
Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD waren bei Ravulizumab expositionsabhängig. Konzentrationen von freiem C5 von weniger als 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einer vollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung. Bei NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie die Schädigung der umgebenden Gliazellen und Neuronen zur Folge hat.
Klinische Wirksamkeit
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit PNH wurden in zwei offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien untersucht:
- einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren,
- einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die klinisch stabil waren, nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren.
Ravulizumab wurde gemäss dem empfohlenen, in Abschnitt "Dosierung/Anwendung" beschriebenen Dosierungsschema (4 Infusionen von Ravulizumab über 26 Wochen) angewendet, während Eculizumab gemäss dem zugelassenen Dosierungsschema von Eculizumab 600 mg wöchentlich in den ersten 4 Wochen und 900 mg alle 2 Wochen (15 Infusionen über 26 Wochen) verabreicht wurde.
Die Patienten wurden vor bzw. zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab bzw. Eculizumab gegen Meningokokkeninfektion geimpft oder erhielten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit entsprechenden Antibiotika.
Zwischen der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe bestanden in keiner der beiden Phase-3-Studien nennenswerte Unterschiede bei den demografischen oder zu Studienbeginn vorliegenden Merkmalen. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in beiden Phase-3-Studien in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich.
Studie bei erwachsenen PNH-Patienten, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren (ALXN1210-PNH-301)
Die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, die mit 246 Patienten durchgeführt wurde, die vor Studieneintritt nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden waren, gefolgt von einer Langzeit-Verlängerungsphase, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten. Geeignete Patienten für diese Studie mussten eine hohe Krankheitsaktivität, definiert als LDH-Wert ≥ 1,5 × ULN (Upper Limit of Normal/oberer Grenzwert) beim Screening sowie das Vorhandensein von einem oder mehreren der folgenden PNH-bedingten Anzeichen oder Symptome innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening aufweisen: Ermüdung/Fatigue, Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl), ein zurückliegendes schwerwiegendes unerwünschtes vaskuläres Ereignis (einschliesslich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung; oder eine zurückliegende PNH-bedingte Transfusion von Erythrozytenkonzentraten.
Mehr als 80 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt eine Transfusion erhalten. Die Mehrheit der Studienpopulation, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt worden war, war zu Studienbeginn stark hämolytisch; 86,2 % der eingeschlossenen Patienten wiesen im Zusammenhang mit PNH einen erhöhten LDH-Wert ≥ 3 × ULN auf, was ein direktes Mass für die intravaskuläre Hämolyse darstellt.
Die Tabelle 10 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die in die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten aufgenommen wurden, bei Studienbeginn; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.
Tabelle 10: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten

                    Parameter                           Statistik             Ravulizumab(N = 125)  Eculizumab(N = 121)
Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose  Mittelwert (SD)       37,9 (14,90)   34,0   39,6 (16,65)   36,5
                                    Median Min.; Max.     15; 81                13; 82
Alter (in Jahren) bei der ersten    Mittelwert (SD)       44,8 (15,16)   43,0   46,2 (16,24)   45,0
Infusion in der Studie              Median Min.; Max.     18; 83                18; 86
Geschlecht (n, %)                   männlich weiblich     65 (52,0) 60 (48,0)   69 (57,0) 52 (43,0)
LDH-Werte vor der Behandlung        Mittelwert (SD)       1633,5 (778,75)       1578,3 (727,06)
Median                              1513,5                1445,0
Anzahl Patienten mit Transfusionen  n (%)                 103 (82,4)            100 (82,6)
 von Erythrozytenkonzentraten in                                                
den 12 Monaten vor der ersten                                                   
Dosis                                                                           
Einheiten von in den 12 Monaten     Gesamtwert            925                   861
vor der ersten Dosis transfundiert                                              
en Erythrozytenkonzentraten                                                     
Mittelwert (SD)                     9,0 (7,74)            8,6 (7,90)
Median                              6,0                   6,0
Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse  Median                33,6                  34,2
Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse  Median                93,8                  92,4
Patienten mit PNH-bedingten         n (%)                 121 (96,8)            120 (99,2)
Symptomen und Erkrankungena vor                                                 
Studienbeginn                                                                   
Anämie                                                    103 (82,4)            105 (86,8)
Hämaturie oder Hämoglobinurie                             81 (64,8)             75 (62,0)
Aplastische Anämie                                        41 (32,8)             38 (31,4)
Niereninsuffizienz                                        19 (15,2)             11 (9,1)
Myelodysplastisches Syndrom                               7 (5,6)               6 (5,0)
Schwangerschaftskomplikation                              3 (2,4)               4 (3,3)
Sonstigeb                                                 27 (21,6)             13 (10,7)

a Basierend auf der Krankengeschichte.
b „Sonstige“ wie auf dem Prüfbogen angegeben beinhaltete Thrombozytopenie, chronische Nierenerkrankung und Panzytopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.
Die koprimären Endpunkte waren Transfusionsvermeidung und Hämolyse, direkt gemessen an der Normalisierung der LDH-Werte (LDH-Werte ≤ 1 × ULN; der ULN für LDH ist 246 U/l). Die wichtigen sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung der LDH-Werte von der Baseline, die Veränderung der Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.
Bei beiden koprimären Endpunkten, Vermeidung der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten gemäss den im Prüfplan spezifizierten Richtlinien und LDH-Normalisierung von Tag 29 bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 1).
Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)

                                                         Ravulizumab(N = 125)  Eculizumab(N = 121)   Differenz (95 %-KI)
Transfusionsvermeidu                        73,6                  66,1                  6,8 (-4,7; 18,1)
ng (%)                                                                                  
                                                                  
LDH-Normalisierung                                                Odds Ratio (95 %-KI)
(Odds Ratio)          53,6                  49,4                  1,19 (0,80; 1,77)
                                                                  
                                                                  Differenz (95 %-KI)
LDH-Veränderung       -76,8                 -76,0                 0,8 (-3,6; 5,2)
gegenüber Baseline                                                
(%)                                                               
Veränderung des       7,1                   6,4                   0,7 (-1,2; 2,6)
FACIT-Fatigue-Scores                                              
Durchbruchhämolyse    4,0                   10,7                  6,7 (-0,2; 14,2)
(%)                                                               
Hämoglobin-Stabilisi  68,0                  64,5                  2,9 (-8,8; 14,6)
erung (%)                                                         
                                                                  
                      Zugunsten von         Zugunsten von                                                     
                      Eculizumab            Ravulizumab                                                       

Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an.
Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse der Studie bezog alle Patienten ein, die jemals mit Ravulizumab (n = 244) behandelt worden waren und die mediane Behandlungsdauer betrug 1423 Tage. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass das im primären Auswertungszeitraum beobachtete Ansprechen auf die Ravulizumab-Behandlung über die gesamte Studiendauer hinweg anhielt.
Studie bei erwachsenen PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt wurden (ALXN1210-PNH-302)
Die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, mit 195 PNH-Patienten, die klinisch stabil waren (LDH ≤ 1,5 x ULN), nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, gefolgt von einer Langzeit-Verlängerungsphase, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten.
Die Krankengeschichte in Bezug auf PNH war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich, und mehr als 87 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt keine Transfusion erhalten. Die mittlere Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse betrug 60,05 %, die mittlere Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse betrug 83,30 % und die mittlere Gesamt-PNH-Monozyten-Klongrösse betrug 85,86 %.
Die Tabelle 11 zeigt die Merkmale bei Studienbeginn der PNH-Patienten, die in die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten aufgenommen wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet.
Tabelle 11: Merkmale bei Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten

                  Parameter                           Statistik             Ravulizumab(N = 97)   Eculizumab(N = 98)
Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose  Mittelwert (SD)       34,1 (14,41) 32,0     36,8 (14,14) 35,0
                                    Median Min., Max.     6, 73                 11, 74
Alter (in Jahren) bei der ersten    Mittelwert (SD)       46,6 (14,41) 45,0     48,8 (13,97) 49,0
Infusion in der Studie              Median Min., Max.     18, 79                23, 77
Geschlecht (n, %)                   männlich weiblich     50 (51,5) 47 (48,5)   48 (49,0) 50 (51,0)
LDH-Werte vor der Behandlung        Mittelwert (SD)       228,0 (48,71)         235,2 (49,71)
Median                              224,0                 234,0
Anzahl Patienten mit Transfusionen  n (%)                 13 (13,4)             12 (12,2)
 von Erythrozytenkonzentraten/Voll                                              
blut in den 12 Monaten vor der                                                  
ersten Dosis                                                                    
Einheiten von in den 12 Monaten     Gesamtwert            103                   50
vor der ersten Dosis transfundiert                                              
em Erythrozytenkonzentrat/Vollblut                                              
Mittelwert (SD)                     7,9 (8,78)            4,2 (3,83)
Median                              4,0                   2,5
Patienten mit PNH-bedingten         n (%)                 90 (92,8)             96 (98,0)
Symptomen und Erkrankungena vor                                                 
Studienbeginn                                                                   
Anämie                                                    64 (66,0)             67 (68,4)
Hämaturie oder Hämoglobinurie                             47 (48,5)             48 (49,0)
Aplastische Anämie                                        34 (35,1)             39 (39,8)
Niereninsuffizienz                                        11 (11,3)             7 (7,1)
Myelodysplastisches Syndrom                               3 (3,1)               6 (6,1)
Schwangerschaftskomplikation                              4 (4,1)               9 (9,2)
Sonstigeb                                                 14 (14,4)             14 (14,3)

a Basierend auf Krankengeschichte.
b Die Kategorie „Sonstige“ umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.
Der primäre Endpunkt war Hämolyse, gemessen an der prozentualen Veränderung der LDH-Werte gegenüber Baseline. Die sekundären Endpunkte umfassten den Anteil an Patienten mit Durchbruchhämolyse, die Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), die Transfusionsvermeidung und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.
In Hinblick auf den primären Endpunkt, die prozentuale Veränderung der LDH-Konzentration von Baseline bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 2).
Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte – Full Analysis Set (Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)

                                                        Ravulizumab(N=97)     Eculizumab(N = 98)    Differenz (95 %-KI)
                                                                                        
LDH-Veränderung       -0,8                  8,4                   9,2 (-0,4; 18,8)
gegenüber Baseline                                                
(%)                                                               
                                                                  
Durchbruchhämolyse    0                     5,1                   5,1 (-8,9; 19,0)
(%)                                                               
Veränderung des       2,0                   0,5                   1,5 (-0,2; 3,2)
FACIT-Fatigue-Scores                                              
                                                                  
Transfusionsvermeidu  87,6                  82,7                  5,5 (-4,3; 15,7)
ng (%)                                                            
Hämoglobin-Stabilisi  76,3                  75,5                  1,4 (-10,4; 13,3)
erung (%)                                                         
                                                                  
                                                                  
                      Zugunsten von         Zugunsten von                                                     
                      Eculizumab            Ravulizumab                                                       

Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an.
Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.
Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse der Studie bezog alle Patienten ein, die jemals mit Ravulizumab behandelt worden waren (n = 192) und eine mittlere Behandlungsdauer von 968 Tagen hatten. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass das im primären Auswertungszeitraum beobachtete Ansprechen auf die Ravulizumab-Behandlung über die gesamte Studiendauer hinweg anhielt.
Atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS)
Studie bei erwachsenen Patienten mit aHUS (ALXN1210-aHUS-311)
Die Studie an Erwachsenen war eine multizentrische, einarmige klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit dokumentiertem aHUS, die vor dem Eintritt in diese Studie noch keine Behandlung mit einem Komplement-Inhibitor erhalten hatten und Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) aufwiesen. Die Studie bestand aus einem 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung und die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.
Es wurden insgesamt 58 Patienten mit dokumentiertem aHUS aufgenommen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit TMA aufgrund einer ADAMTS13-Defizienz (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), einem mit durch Shigatoxin produzierende Escherichia coli verursachten hämolytisch-urämischen Syndrom (STEC-HUS) und einem genetischen Defekt im Cobalamin-C-Stoffwechsel vorstellig wurden. Zwei Patienten wurden aufgrund der bestätigten Diagnose eines STEC HUS aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen. Zu Studienbeginn zeigten 93 % der Patienten extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Anzeichen oder Symptome eines aHUS.
Tabelle 12 zeigt die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale von 56 erwachsenen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-311 aufgenommen wurden und das vollständige Analyseset bildeten.
Tabelle 12: Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen

           Parameter                                         Statistik               Ravulizumab(N = 56)
Alter bei Erstinfusion (Jahre)                    Mittel (SD) Min., Max.  42,2 (14,98) 19,5; 76,6
Geschlecht    Männlich                            n (%)                   19 (33,9)
Ethnie a   Asiatisch   Weisshäutig                n (%)                   15 (26,8) 29 (51,8) 12
Unbekannt/Sonstige                                                        (21,4)
Transplantation in der Vorgeschichte              n (%)                   8 (14,3)
Thrombozyten (109/l) im Blut                      n Median (Min., Max.)   56 95,25 (18; 473)
Hämoglobin (g/l) im Blut                          n Median (Min., Max.)   56 85,00 (60,5; 140)
LDH (U/l) im Serum                                n Median (Min., Max.)   56 508,00 (229,5; 3249)
eGFR (ml/min/1,73 m2)                             n (%) Median (Min.,     55 10,00 (4; 80)
                                                  Max.)                   
Dialyse-Patienten                                 N (%)                   29 (51,8)
Patientinnen post partum                          N (%)                   8 (14,3)

Hinweis: Die Prozentangaben basieren auf der Gesamtzahl von Patienten.
Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.
Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 U/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 30 der 56 Patienten (53,6 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung beobachtet, wie es in Tabelle 13 gezeigt ist.
Tabelle 13: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA für den 26wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-311)

                                            Summe                 Responder
n                                   Anteil (95 %-KI)a
Vollständiges Ansprechen der TMA    56                    30                    0,536 (0,396; 0,675)
Komponenten des vollständigen                                                   
Ansprechens der TMA                                                             
Normalisierung der Thrombozytenzah  56                    47                    0,839 (0,734; 0,944)
l                                                                               
Normalisierung der LDH              56                    43                    0,768 (0,648; 0,887)
≥25 %ige Verbesserung des           56                    33                    0,589 (0,452; 0,727)
Serumkreatinins gegenüber dem                                                   
Ausgangswert                                                                    
Normalisierung der Blutwerte        56                    41                    0,732 (0,607; 0,857)

a Die 95 %-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gausschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei sechs weiteren Patienten während der Verlängerungsphase an den Tagen 169, 302, 401, 407, 1247 and 1359 festgestellt. Somit zeigten insgesamt 36 von 56 Patienten ein vollständiges Ansprechen der TMA (64,3 %; 95%-KI: 50,8 %, 77,7 %) bis zum Ende der Studie. Die Zahl des Ansprechens einzelner Komponenten erhöhte sich auf 48 Patienten (85,7 %; 95 %-KI: 75,7 %, 95,8 %) bei der Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 49 Patienten (87,5 %; 95 %-KI: 77,9 %, 97,1%) bei der Normalisierung der LDH und auf 37 Patienten (66,1 %; 95 %-KI: 52,8 %, 79,4 %) bei der Besserung der Nierenfunktion.
Der mediane Zeitraum bis zum vollständigen Ansprechen der TMA betrug 86 Tage (7 bis 1359 Tage). Eine rasche Zunahme der durchschnittlichen Thrombozytenzahl wurde nach Behandlungsbeginn mit Ravulizumab beobachtet, wobei ein Anstieg von 118,52 × 109/l zu Studienbeginn auf 243,54 × 109/l an Tag 8 festgestellt wurde. Der Wert blieb bei allen anschliessenden Besuchsterminen während des Zeitraums für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 227 × 109/l. Ebenso sank der mittlere LDH-Wert während der ersten 2 Behandlungsmonate gegenüber dem Ausgangswert und blieb für die Dauer des Erstbeurteilungszeitraums (26 Wochen) erhalten.
Über zwei Drittel der Patientenpopulation, die zu Studienbeginn grösstenteils mit einer chronischen Nierenerkrankung in Stadium 4 oder 5 vorstellig wurde, zeigten bis zu Tag 743 der Studie eine Besserung der chronischen Nierenerkrankung um 1 oder mehrere Stadien. Die Besserung der anhand der eGFR gemessenen Nierenfunktion blieb bis zum Ende der Studie stabil. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung besserte sich weiterhin bei vielen Patienten (19/30), nachdem während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung ein vollständiges Ansprechen der TMA erreicht wurde. Von den 27 Patienten, die bei Eintritt in die Studie nicht dialysepflichtig waren, kamen 19 Patienten während des gesamten Studienzeitraums ohne Dialyse aus und bei 8 Patienten wurde während der Studie eine Dialysebehandlung begonnen. Bei zwei dieser Patienten wurde die Dialysebehandlung während der Studie abgesetzt. Einer der Patienten, welche die Dialysebehandlung während der Verlängerungsphase der Studie absetzten, nahm die Dialysebehandlung wieder auf und setzte sie bis zum Ende der Studie fort. Tabelle 14 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse von Studie ALXN1210aHUS-311 zusammen.
Tabelle 14: Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für die 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung von Studie ALXN1210aHUS-311

     Parameter                                       Studie ALXN1210-aHUS-
                                                311 (N = 56)
Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183       Beobachteter Wert (n   Veränderung gegenüber dem
Thrombozyten (109/L) im Blut Mittelwert (SD)    = 48)     237,96       Ausgangswert (n = 48)  
Median LDH (U/l) im Serum Mittelwert (SD)       (73,528) 232,00        114,79 (105,568) 125,00  
Median                                          194,46 (58,099)        -519,83 (572,467) -310,75
                                                176,50                 
Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l gegenüber   40/56 0,714 (0,587;
dem Ausgangswert mit einem bestätigenden        0,842)
Ergebnis bis zum Ende des Zeitraums für die     
Erstbeurteilung n/m Anteil (95 %-KI)**          
Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem      32/47 0,681 (0,529;
Ausgangswert, Tag 183 Verbesserunga n/m         0,809)   2/13 0,154
Anteil (95 %-KI)* Verschlechterungb n/m         (0,019; 0,454)
Anteil (95 %-KI)*                               
eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183    Mittelwert    Beobachteter Wert (n   Veränderung gegenüber dem
(SD) Median                                     = 48)   51,83          Ausgangswert (n = 47)
                                                (39,162) 40,00         34,80 (35,454) 29,00

Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt als schlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn. *Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall. aSchliesst Patienten mit CKD- Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine Besserung möglich ist. bSchliesst Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
Abkürzungen: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse der Studie für alle Patienten, die über eine mediane Behandlungsdauer von 130,36 Wochen mit Ravulizumab behandelt wurden, bestätigte, dass das während des primären Auswertungszeitraums beobachtete Ansprechen auf die Behandlung mit Ravulizumab während der gesamten Studiendauer erhalten blieb.
Generalisierte Myasthenia gravis (gMG)
Studie bei erwachsenen Patienten mit gMG
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit gMG wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie der Phase III (ALXN1210-MG-306) untersucht. Die an dieser Studie teilnehmenden Patienten konnten anschliessend in eine nicht verblindete-Verlängerungsphase überführt werden, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten.
Patienten mit gMG (Diagnosestellung vor mindestens 6 Monaten) und positivem Serumtest auf Azetylcholinrezeptor (AchR)-Antikörper, klinischer Klassifikationsklasse II bis IV gemäss MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) und einer Restsymptomatik, die durch einen Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Gesamtscore ≥ 6 belegt wurde, wurden zu einer Behandlung mit entweder Ravulizumab (N = 86) oder Placebo (N = 89) randomisiert. Patienten mit immunsupprimierenden Therapien (Kortikosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus) konnten diese vorbestehende Therapie während der gesamten Dauer der Studie fortsetzen. Zusätzlich war eine Notfalltherapie (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP oder IVIg) erlaubt, falls ein Patient eine klinische Verschlechterung gemäss Definition im Studienprotokoll zeigte.
Insgesamt 162 Patienten (92,6 %) beendeten den 26-wöchigen, randomisierten, kontrollierten Zeitraum der Studie ALXN1210-MG-306. Die Merkmale der Patienten zu Studienbeginn sind in Tabelle 15 zusammengestellt. Die überwiegende Mehrheit der in die Studie aufgenommenen Patienten (97 %) waren in den letzten zwei Jahren vor Eintritt in die Studie mit mindestens einer immunmodulatorischen Therapie, einschliesslich Immunsuppressiva, PE/PP oder IVIg behandelt worden.
Tabelle 15: Merkmale zu Studienbeginn von Studie ALXN1210-MG-306

           Parameter                           Statistik             Placebo (N = 89)      Ravulizumab (N = 86)
Geschlecht  Männlich  Weiblich      n (%)                 44 (49,4)45 (50,6)    42 (48,8)44 (51,2)
Alter bei Erstinfusion des          Mittel (SD)(Min.,     53,3 (16,05)(20, 82)  58,0 (13,82)(19, 79)
Studienmedikaments (Jahre)          Max.)                                       
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) bei   n (%)                 24 (27,0)             30 (34,9)
Eintritt in die Studie                                                          
Dauer der MG seit Diagnosestellung  Mittel (SD) (Min.,    10,0 (8,90)(0,5;      9,8 (9,68)(0,5;
 (Jahre)                            Max.)Median           36,1)7,6              39,5)5,7
MG-ADL-Ausgangsscore                Mittel (SD)(Min.,     8,9 (2,30)(6,0;       9,1 (2,62)(6,0;
                                    Max.)Median           15,0)9,0              24,0)9,0
QMG-Ausgangsscore                   Mittel (SD) (Min.,    14,5 (5,26) (2,0;     14,8 (5,21) (6,0;
                                    Max.)Median           27,0)14,0             39,0)15,0
MGFA-Klassifikation zu              n (%)                 39 (44) 45 (51) 5     39 (45) 41 (48) 6
Studienbeginn  Klasse II (leichte                         (6)                   (7)
Schwäche)   Klasse III (moderate                                                
Schwäche)  Klasse IV (stark                                                     
ausgeprägte Schwäche)                                                           
Etwaige frühere Intubationen seit   n (%)                 9 (10,1)              8 (9,3)
Diagnosestellung (MGFA-Klasse V)                                                
Anzahl Patienten mit früherer       n (%)                 17 (19,1)             21 (24,4)
MG-Krise seit Diagnosestellunga                                                 
Anzahl stabiler immunsupprimierend  n (%)                 8 (9,0)34 (38,2)47    10 (11,6)40 (46,5)36
er Therapienb bei Studieneintritt                         (52,8)                 (41,9)
0 1 ≥ 2                                                                         

a Angaben zu früheren MG-Krisen wurden bei Aufnahme der Anamnese erfasst und nicht nach der Definition im klinischen Prüfplan bewertet.
b Immunsuppressive Therapien umfassen Kortikosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus.
Abkürzungen: Max. = Maximum; Min. = Minimum; MG = Myasthenia gravis; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; SD = Standardabweichung
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores gegenüber Studienbeginn bis Woche 26.
Die sekundären Endpunkte, die ebenfalls die Veränderungen gegenüber Studienbeginn bis Woche 26 bewerteten, umfassten die Veränderung des Quantitative-Myasthenia-Gravis-(QMG-)Gesamtscores, den Anteil von Patienten mit Verbesserungen von mindestens 5 bzw. 3 Punkten bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores sowie Veränderungen bei den Bewertungen der Lebensqualität.
Ravulizumab zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied des MG-ADL-Gesamtscores im Vergleich zu Placebo. Der primäre und die sekundären Endpunkte sind in Tabelle 16 zusammengestellt.
Tabelle 16: Analyse des primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte

     Wirksamkeits-endpunk  Placebo (N = 89)      Ravulizumab (N =      Statistik für den     Behandlungs-effekt    p-Wert (mit Mixed
te in Woche 26        LS- Mittelwert (SEM)  86) LS-Mittelwert     Vergleich             (95 %-KI)             Effect Repeated
                                            (SEM)                                                             Measures)
MG-ADL                -1,4 (0,37)           -3,1 (0,38)           Unterschied der       -1,6 (-2,6; -0,7)     0,0009
                                                                  Veränderung zur                             
                                                                  Baseline                                    
QMG                   -0,8 (0,45)           -2,8 (0,46)           Unterschied der       -2,0 (-3,2; -0,8)     0,0009
                                                                  Veränderung zur                             
                                                                  Baseline                                    
MG-QoL15r             -1,6 (0,70)           -3,3 (0,71)           Unterschied der       -1,7 (-3,4; 0,1)      0,0636
                                                                  Veränderung zur                             
                                                                  Baseline                                    
Neuro-QoL-Fatigue     -4,8 (1,87)           -7,0 (1,92)           Unterschied der       -2,2 (-6,9; 2,6)      0,3734a
                                                                  Veränderung zur                             
                                                                  Baseline                                    

a Der Endpunkt wurde nicht formal auf statistische Signifikanz getestet; ein nominaler p-Wert wurde ermittelt.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS = kleinste Quadrate; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MG-QoL15r = überarbeitete Lebensqualitätsskala für Myasthenia Gravis mit 15 Items; Neuro-QoL-fatigue = Neurologische Lebensqualität, Fatigue; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; SEM = Standardfehler des Mittelwerts.
In der Studie ALXN1210-MG-306 war ein klinischer Responder nach dem MG-ADL-Gesamtscore definiert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 3 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 betrug 56,7 % unter Ravulizumab gegenüber 34,1 % unter Placebo (nominal p=0,0049). Ein klinischer Responder war nach dem QMG-Gesamtscore definiert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 5 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 lag bei 30,0 % unter Ravulizumab gegenüber 11,3 % unter Placebo (p=0,0052).
Tabelle 17 zeigt eine Übersicht über die Patienten mit klinischer Verschlechterung und die Patienten, die im Verlauf des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums eine Notfallbehandlung benötigten.
Tabelle 17: Klinische Verschlechterung und Notfalltherapie

   Parameter                           Statistik             Placebo(N = 89)       Ravulizumab(N = 86)
Gesamtzahl von Patienten mit        n (%)                 15 (16,9)             8 (9,3)
klinischer Verschlechterung                                                     
Gesamtzahl von Patienten mit        n (%)                 14 (15,7)             8 (9,3)
Bedarf für eine Notfalltherapiea                                                

a Die Notfalltherapie umfasste ein hochdosiertes Kortikosteroid, Plasmaaustausch/Plasmapherese oder intravenöses Immunglobulin.
Bei Patienten, die während des randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums anfangs Ultomiris erhielten und auch in der offenen Verlängerungsphase bis zu 164 Wochen lang mit Ultomiris weiterbehandelt wurden, hielt die Behandlungswirkung weiter an (Abbildung 3). Bei Patienten, die während des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums zunächst Placebo erhielten und während der offenen Verlängerungsphase eine Behandlung mit Ultomiris begannen, war bei allen Endpunkten, einschliesslich MG-ADL und QMG, ein rasches und andauerndes Ansprechen auf die Behandlung über eine mediane Behandlungsdauer von ungefähr 2 Jahren zu beobachten (Abbildung 3).
Abbildung 3: Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (A) und des QMG-Gesamtscores (B) gegenüber Baseline im randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum bis zu Woche 164 (Mittelwert und 95 %-KI)

Hinweis: Die Werte für den randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum beruhen auf Daten von 175 Patienten. Die Werte für die offene Verlängerungsphase beruhen auf Daten von 161 Patienten.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis
In der offenen Verlängerungsphase der Studie hatten die behandelnden Ärzte die Möglichkeit, die immunsuppressiven Therapien anzupassen. Am Ende der offenen Verlängerungsphase (die mediane Dauer der Ultomiris-Behandlung betrug sowohl während des randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums als auch während der offenen Verlängerungsphase 759 Tage) reduzierten 30,1 % der Patienten ihre tägliche Kortikosteroiddosis und 12,4 % der Patienten beendeten die Kortikosteroidtherapie. Der häufigste Grund für die Anpassung der Kortikosteroidtherapie war eine Besserung der MG-Symptome während der Behandlung mit Ravulizumab.
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
Studie bei erwachsenen Patienten mit NMOSD
Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen NMOSD-Patienten mit positiven Anti-AQP4-Antikörpern wurde in einer globalen offenen Studie ALXN1210-NMO-307 untersucht.
In Studie ALXN1210-NMO-307 wurden 58 erwachsene NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, mindestens 1 Schub in den letzten 12 Monaten vor dem Screeningszeitraum sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 eingeschlossen. Eine vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Therapien (IST) war für die Aufnahme in die Studie nicht erforderlich, und 53,4 % der Patienten erhielten eine Monotherapie mit Ravulizumab. Patienten, die eine etablierte IST (d. h. Kortikosteroide, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus) erhielten, durften mit der Anforderung einer gleichbleibenden Dosierung bis zum Erreichen von Woche 106 der Studie, die Therapie in Kombination mit Ravulizumab fortsetzen. Darüber hinaus war eine Akutbehandlung bei Schüben (einschliesslich hochdosierter Kortikosteroide, PE/PP und IVIg) zulässig, falls ein Patient während der Studie einen Schub zeigte.
Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 47,4 (Spanne 18 bis 74) Jahre alt und vorwiegend weiblich (90%). Das mediane Alter bei der ersten klinischen Erstmanifestation der NMOSD war 42,5 Jahre, zwischen 16 bis 73 Jahre. Die Merkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 18 dargestellt.
Table 18: Krankheitsanamnese und Ausgangscharakteristika in Studie ALXN1210-NMO-307

                Variable                                                  Statistik             ALXN1210-NMO-307
                                                                                Ravulizumab(N = 58)
Zeitraum von der ersten klinischen Manifestation der      Mittelwert (SD)       5,2 (6,38)
NMOSD bis zur Anwendung der ersten Dosis des                                    
Studienmedikaments (Jahre)                                                      
Median                                                    2,0
Min., Max.                                                0,19; 24,49
Anamnestische annualisierte Schubrate (ARR) innerhalb     Mittelwert (SD)       1,87 (1,59)
von 24 Monaten vor dem Screening                                                
Median                                                    1,44
Min., Max.                                                0,5; 6,9
HAI-Ausgangsscore                                         Mittelwert (SD)       1,2 (1,42)
Median                                                    1,0
Min., Max.                                                0; 7
EDSS-Ausgangsscore                                        Mittelwert (SD)       3,30 (1,58)
Median                                                    3,25
Min., Max.                                                0,0; 7,0
Jegliche frühere Anwendung von Rituximab                  n (%)                 21 (36,2)
Anzahl der Patienten, die bei Studienbeginn               n (%)                 11 (19,0)
ausschliesslich stabile Kortikosteroide erhielten                               
Anzahl der Patienten, die bei Studienbeginn keine IST     n (%)                 31 (53,4)
erhalten                                                                        

Abkürzungen: ARR = annualized relapse rate; EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST = immunsuppressive Therapie; Max. = maximum; Min. = minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation).
Der primäre Endpunkt der Studie ALXN1210-NMO-307 war die Zeit bis zum ersten in der Studie aufgetretenen Schub, der von einem unabhängigen Entscheidungsgremium bestätigt wurde. Bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten wurde während des primären Behandlungszeitraums kein festgestellter Schub in der Studie beobachtet. Alle mit Ravulizumab behandelten Patienten waren während der medianen Nachbeobachtungszeit von 90,93 Wochen schubfrei. Die mit Ravulizumab behandelten Patienten zeigten konsistentes schubfreies Ergebnis hinsichtlich des primären Endpunkts mit oder ohne begleitender IST-Behandlung.
In der abschliessenden Wirksamkeitsanalyse mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 170,29 Wochen wurden bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten bis zum Ende der Studie keine bestätigten Schübe festgestellt. Das während des primären Behandlungszeitraums beobachtete Ansprechen auf die Behandlung mit Ravulizumab blieb während der gesamten Studiendauer erhlaten. Ausserdem kam es bei 17 (63 %) der 27 Patienten, die zu Studienbeginn eine IST-Therapie erhielten, zu einer Reduktion oder zum Absetzen von mindestens einer IST-Therapie während der Ravulizumab-Behandlung.
Ravulizumab wurde nicht für die Akutbehandlung von Schüben bei NMOSD-Patienten untersucht.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Studie an pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304)
Die pädiatrische Studie (ALXN1210-PNH-304) ist eine multizentrische, offene Phase-3-Studie, welche an Kindern und Jugendlichen mit PNH durchgeführt wurde, die entweder zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, oder die nicht mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren.
Gemäss den Zwischenergebnissen schlossen insgesamt 13 pädiatrische PNH-Patienten die Behandlung mit Ravulizumab während des primären Auswertungszeitraums (26 Wochen) von Studie ALXN1210-PNH-304 ab. Fünf der 13 Patienten waren noch nie mit einem Komplementinhibitor behandelt worden und 8 Patienten erhielten vor Studieneintritt eine Behandlung mit Eculizumab.
Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter: 14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der 13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn betrug 56 kg, Bereich: 37 bis 72 kg. Tabelle 19 zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in Studie ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten zu Studienbeginn.
Tabelle 19: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn (vollständiges Analyseset)

                    Variable                                             Nicht mit Komplementinhib  Mit Eculizumab
                                                     itor vorbehandelte         vorbehandelte
                                                     Patienten (N = 5)          Patienten (N = 8)
Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongrösse (%)               (N = 4)                    (N = 6)
Median (Min., Max.)                                  40,05 (6,9; 68,1)          71,15 (21,2; 85,4)
Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongrösse (%)                                          
Median (Min., Max.)                                  78,30 (36,8; 99,0)         91,60 (20,3; 97,6)
Anzahl Patienten mit pRBC/Vollbluttransfusionen      2 (40,0)                   2 (25,0)
innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis, n                                
(%)                                                                             
Anzahl pRBC/Vollblut-Transfusionen innerhalb von                                
12 Monaten vor der ersten Dosis                                                 
Insgesamt                                            10                         2
Median (Min.; Max.)                                  5,0 (4; 6)                 1,0 (1; 1)
Transfundierte pRBC/Vollblut-Einheiten innerhalb                                
von 12 Monaten vor der ersten Dosis                                             
Insgesamt                                            14                         2
Median (Min., Max.)                                  7,0 (3; 11)                2,0 (2; 2)
Patienten mit PNH-assoziierten Erkrankungen vor      5 (100)                    8 (100)
Einholung der Einwilligungserklärung nach                                       
Aufklärung über die Studie, n (%)                                               
Anämie                                               2 (40,0)                   5 (62,5)
Hämaturie oder Hämoglobinurie                        2 (40,0)                   5 (62,5)
Aplastische Anämie                                   3 (60,0)                   1 (12,5)
Niereninsuffizienz                                   2 (40,0)                   2 (25,0)
Sonstigea                                            0                          1 (12,5)
LDH-Spiegel vor der Behandlung (E/l)                                            
Median (Min., Max.)                                  588,50 (444; 2’269,7)      251,50 (140,5; 487)

a Andere mit PNH assoziierte Erkrankungen wurden als „Nieren- und Milzinfarkte“ und als „multiple Läsionen die auf einen embolischen Prozess hindeuten“ beschrieben.
Hinweis: Die prozentualen Angaben basieren auf der Gesamtzahl von Patienten in jeder Kohorte.
Abkürzungen: LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum; PNH = paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; pRBC = Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cell); RBC = Erythrozyt.
Die Patienten erhielten an Tag 1 eine Initialdosis Ravulizumab auf der Grundlage des Körpergewichts, gefolgt von einer Erhaltungstherapie an Tag 15 und danach einmal alle 8 Wochen (q8W) für Patienten mit einem Gewicht ≥ 20 kg oder einmal alle 4 Wochen (q4W) für Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg. Bei Patienten, die bei Eintritt in die Studie eine Behandlung mit Eculizumab erhielten, war Tag 1 der Studienbehandlung 2 Wochen nach der letzten Dosis Eculizumab des Patienten geplant.
Das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema von Ravulizumab bewirkte eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung des terminalen Komplementsystems während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, unabhängig davon, ob sie mit Eculizumab vorbehandelt worden waren oder nicht. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung wurden sofort nach der ersten Dosis therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen von Ravulizumab erreicht und über den gesamten 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung in beiden Kohorten aufrechterhalten. In der Studie traten keine Durchbruchhämolyse-Ereignisse auf und bei keinem Patienten lagen die Konzentrationen von freiem C5-Protein nach der Baseline über 0,5 µg/ml. Die mittlere prozentuale Veränderung des LDH-Wertes gegenüber Baseline betrug -47,91 % an Tag 183 in der Kohorte ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und blieb in der Kohorte mit Eculizumab-Vorbehandlung während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung stabil. Sechzig Prozent (3/5) der Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und 75 % (6/8) der Patienten mit Eculizumab-Vorbehandlung erreichten bis Woche 26 eine Hämoglobinstabilisierung. Eine Transfusionsvermeidung wurde von 84,6 % (11/13) der Patienten während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung erreicht.
Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 20 unten zusammengestellt.
Tabelle 20: Ergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum für die Erstbeurteilung

     Endpunkt                        Ravulizumab(zuvor nicht mit       Ravulizumab(Umstellung, mit
                                Komplementinhibitoren             Komplementinhibitoren
                                behandelt, N = 5)                 vorbehandelt, N = 8)
LDH- prozentuale Veränderung    -47,91 (52,716)                   4,65 (44,702)
gegenüber Baseline Mittelwert                                     
(SD)                                                              
Transfusionsvermeidung          60,0 (14,66; 94,73)               100,0 (63,06; 100,00)
Prozentualer Anteil (95-%-KI)                                     
Hämoglobinstabilisierung        60,0 (14,66; 94,73)               75 (34,91; 96,81)
Prozentualer Anteil (95-%-KI)                                     
Durchbruchhämolyse (%)          0                                 0

Abkürzungen: LDH = Laktatdehydrogenase
Die Langzeitergebnisse für die Wirksamkeit bis zum Studienende über eine Behandlungsdauer von im Median 915 Tagen zeigten ein anhaltendes Ansprechen der Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit PNH.
Ausgehend von diesen Zwischenergebnissen scheint die Wirksamkeit von Ravulizumab bei pädiatrischen PNH-Patienten ähnlich zu sein wie die bei erwachsenen PNH-Patienten beobachtete.
Atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS)
Die Anwendung von Ultomiris bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung eines aHUS wird durch die Ergebnisse einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen untermauert (insgesamt 31 Patienten mit dokumentiertem aHUS wurden aufgenommen. 28 Patienten im Alter von 10 Monaten bis 17 Jahren wurden in das vollständige Analyseset eingeschlossen).
Studie bei pädiatrischen Patienten mit aHUS (ALXN1210-aHUS-312)
Bei dieser pädiatrischen Studie handelte es sich um eine 26wöchige, multizentrische, einarmige Phase-3-Studie an Kindern und Jugendlichen. Die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.
Insgesamt wurden 24 Patienten ohne Eculizumab-Vorbehandlung mit der dokumentierten Diagnose eines aHUS und Anhaltspunkten für eine TMA in die Studie aufgenommen; davon wurden 20 in das vollständige Analyseset eingeschlossen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit einer TMA aufgrund einer ADAMTS13-Defizienz (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), STEC-HUS und einem genetischen Defekt im Cobalamin-C-Stoffwechsel vorstellig wurden. Vier Patienten erhielten 1 oder 2 Einzeldosen; die Patienten brachen die Behandlung aber dann ab und wurden aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen, weil die Eignung in Bezug auf aHUS- nicht bestätigt war. Das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn betrug insgesamt 21,2 kg; die Mehrheit der Patienten befand sich zu Studienbeginn in der Gewichtskategorie ≥ 10 bis < 20 kg. Die meisten Patienten (70,0 %) wiesen vor der Behandlung extrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Zeichen oder Symptome eines aHUS zu Studienbeginn auf. Zu Studienbeginn hatten 35,0 % (n = 7) der Patienten eine CKD in Stadium 5.
Insgesamt wurden 10 Patienten, die von Eculizumab zu Ravulizumab wechselten und eine dokumentierte aHUS-Diagnose sowie Anzeichen einer TMA aufwiesen, in die Studie aufgenommen. Es musste ein klinisches Ansprechen auf Eculizumab vorliegen, bevor die Patienten in die Studie aufgenommen wurden (d. h. LDH < 1,5 x ULN und Thrombozytenzahl ≥ 150.000/µl und eGFR > 30 ml/min/1,73 m²). Demzufolge gibt es keine Daten über die Anwendung von Ravulizumab bei Patienten, die nicht auf Eculizumab ansprechen.
Tabelle 21 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210aHUS-312 aufgenommen wurden.
Tabelle 21: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie ALXN1210aHUS-312

          Parameter                           Statistik             Ravulizumab(ohne      Ravulizumab(Behandlu
                                                          Vorbehandlung, N =    ngs-wechsel, N = 10)
                                                          20)                   
Alterskategorie bei Erstinfusion    n (%)                 4 (20,0) 9 (45,0) 5   1 (10,0) 1 (10,0) 1
(Jahre) Geburt bis < 2 Jahre 2                            (25,0) 2 (10,0)       (10,0) 7 (70,0)
bis < 6 Jahre 6 bis < 12 Jahre 12                                               
bis < 18 Jahre                                                                  
Geschlecht  Männlich                n (%)                 8 (40,0)              9 (90,0)
Ethniea Ureinwohner Nordamerikas    n (%)                 1 (5,0) 5 (25,0) 3    0 (0,0) 4 (40,0) 1
(Indianer) oder Alaskas Asiatisch                         (15,0) 11 (55,0) 1    (10,0) 5 (50,0) 0
Schwarz oder Afroamerikaner                               (5,0)                 (0,0)
Weisshäutig Unbekannt                                                           
Transplantation in der              n (%)                 1 (5,6)               1 (10,0)
Vorgeschichte                                                                   
Thrombozyten (109/l) im Blut        Median (Min., Max.)   51,25 (14; 125)       281,75 (207; 415,5)
Hämoglobin (g/l)                    Median (Min., Max.)   74,25 (32; 106)       132,0 (114,5; 148)
LDH (E/l)                           Median (Min., Max.)   1963,0 (772; 4985)    206,5 (138,5; 356)
eGFR (ml/min/1,73 m2)               Median (Min., Max.)   22,0 (10; 84)         99,75 (54; 136,5)
Dialysepflichtigkeit zu             n (%)                 7 (35,0)              0 (0,0)
Studienbeginn                                                                   

Hinweis: Die prozentualen Anteile basieren auf der Gesamtzahl der Patienten.
a Auf die Patienten können mehrere Ethnien zutreffen.
Abkürzungen: aHUS = atypisches hämolytisch-urämischen Syndrom; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; Max. = Maximum; Min. = Minimum.
Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, festgestellt anhand der Normalisierung der hämatologischen Parameter (Thrombozyten ≥ 150 x 109/l und LDH ≤ 246 E/l) sowie eine Besserung des Serumkreatinins von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert bei nicht mit Eculizumab vorbehandelten Patienten. Die Patienten mussten alle Kriterien für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.
Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 15 der 20 nicht vorbehandelten Patienten (75,0 %) während des 26wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 22 gezeigt ist.
Tabelle 22: Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten des vollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung (ALXN1210aHUS-312)

                                            Summe                 Responder
n                                   Anteil (95 %-KI)a
Vollständiges Ansprechen der TMA    20                    15                    0,750 (0,509, 0,913)
Komponenten des vollständigen                                                   
Ansprechens der TMA                                                             
Normalisierung der Thrombozytenzah  20                    19                    0,950 (0,751, 0,999)
l                                                                               
Normalisierung von LDH              20                    18                    0,900 (0,683, 0,988)
Verbesserung des Serumkreatinins    20                    16                    0,800 (0,563, 0,943)
um ≥ 25 % gegenüber dem                                                         
Ausgangswert                                                                    
Normalisierung der Blutwerte        20                    18                    0,900 (0,683; 0,988)

a Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaussschen Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einer medianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 99 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilung erhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer Zunahme von 71,70 × 109/l zu Studienbeginn auf 302,41 × 109/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allen anschliessenden Besuchsterminen nach Tag 22 im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 304 × 109/l lag.
Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei drei weiteren Patienten während der Verlängerungsphase beobachtet, und zwar an Tag 295 bei 2 Patienten und an Tag 351 bei 1 Patienten; somit zeigten 18 der 20 pädiatrischen Patienten (90 %; 95%-KI: 68,3 %; 98,8 %) ein vollständiges Ansprechen der TMA bis zum Ende der Studie. Das Ansprechen individueller Komponenten erhöhte sich auf 19 von 20 Patienten (95,0 %; 95 %-KI: 75,1 %, 99,9 %) für die Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf 19 von 20 Patienten (95,0 %; 95 %-KI: 75,1 %, 99,9 %) für die LDH-Normalisierung und auf 18 von 20 Patienten (90,0 %; 95 %-KI: 68,3 %, 98,8 %) für die Besserung der Nierenfunktion.
Alle 7 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlung absetzen. Bei 6 dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 36 möglich. Kein Patient begann während der Studie eine Dialysebehandlung oder nahm eine solche Behandlung wieder auf.
Von den 16 Patienten, für die Daten bei Studienbeginn und für Woche 52 (Tag 351) vorlagen, zeigten 16 Patienten eine Verbesserung des Stadiums der chronischen Nierenerkrankung im Vergleich zum Studienbeginn. Patienten, für die Daten bis zum Ende der Studie vorlagen, zeigten weiterhin Verbesserungen des Stadiums der chronischen Nierenerkrankung oder keine Veränderung. Die Verbesserung der Nierenfunktion, die anhand der eGFR gemessen wurde, blieb bis zum Ende der Studie stabil.
Tabelle 23 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für Studie ALXN1210aHUS-312 zusammen.
Tabelle 23: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung von Studie ALXN1210aHUS-312

     Parameter                                     Studie ALXN1210-aHUS-3
                                              12 (N = 20)
Hämatologische Parameter bei TMA, Tag 183     Beobachteter Wert (n    Veränderung gegenüber dem
Thrombozyten (109/l)im Blut Mittelwert (SD)   = 17)     304,94        Ausgangswert (n = 17)  
Median LDH (U/l) im Serum Mittelwert (SD)     (75,711) 318,00         245,59 (91,827) 247,00  
Median                                        262,41 (59,995) 247,00  -2044,13 (1328,059) -1851,50
Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/l           17/20 0,850 (0,621;
gegenüber dem Ausgangswert mit bestätigtem    0,968)
Ergebnis während des Zeitraums für die        
Erstbeurteilung n/m  Anteil (95 %-KI)*        
Veränderung des CKD-Stadiums gegenüber dem    15/17 0,882 (0,636;
Ausgangswert, Tag 183 Verbesserunga n/m       0,985)   0/11 0,000
Anteil (95 %-KI)* Verschlechterungb n/m       (0,000; 0,285)
Anteil (95 %-KI)*                             
eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183                Beobachteter Wert (n    Veränderung gegenüber dem
Mittelwert (SD) Median                        = 17)     108,5         Ausgangswert (n = 17) 85,4
                                              (56,87) 108,0           (54,33) 80,0

Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung beim Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 1 wird als die beste Kategorie betrachtet, während Stadium 5 als schlechteste Kategorie gilt. Der Ausgangswert wird anhand der letzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: Im Vergleich zum CKD-Stadium zu Studienbeginn.
*Die 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall.
a Verbesserung schliesst Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist; bVerschlechterung schliesst Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterung möglich ist.
Abkürzungen: eGFR = geschätzt glomeruläre Filtrationsrate; LDH = Laktatdehydrogenase; TMA = thrombotische Mikroangiopathie.
Bei Patienten, die mit Eculizumab vorbehandelt wurden, führte die Umstellung auf Ravulizumab zu einer Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle, wie an stabilen hämatologischen und renalen Parametern abzulesen ist, ohne offenbare Auswirkungen auf die Sicherheit.
Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei der Behandlung von aHUS scheint bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten.
Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse der Studie für alle pädiatrischen Patienten, die über eine mediane Behandlungsdauer von 130,60 Wochen mit Ravulizumab behandelt wurden, bestätigte, dass das während des Zeitraums der Erstbeurteilung beobachtete Ansprechen auf die Behandlung mit Ravulizumab während der gesamten Studiendauer erhalten blieb.