Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger Gabe und Toxizität bei wiederholter Gabe, die an Wildtyp-Tieren (Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen) durchgeführt wurden, lassen die präklinischen Daten bei Dosen, welche die für den Menschen empfohlene maximale Dosis (MRHD) um das 10-fache überschreiten, die dem bis zu 4-fachen der Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) unter der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis und Häufigkeit entsprechen, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Knockout-Mäusen für die saure Sphingomyelinase (ASMKO-Mäuse, ein Tiermodell für die ASMD) trat nach Verabreichung von Einzeldosen von Olipudase alfa in Form von intravenöser Bolusinjektion, die ≥3,3-mal höher waren als die MRHD, Mortalität auf. Allerdings zeigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, dass die Verabreichung von Olipudase alfa über ein Dosissteigerungsschema zu keiner substanzbezogenen Mortalität führte und den Schweregrad anderer Toxizitätsbefunde reduzierte, und zwar bis zur höchsten getesteten Dosis (30 mg/kg), die -10-mal höher war als die MRHD.
Genotoxizität
Studien zur Beurteilung der Mutagenität von Olipudase alfa wurden nicht durchgeführt.
Kanzerogenität
Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Olipudase alfa wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Mäusen, die täglich mit Olipudase alfa in einer Dosierung behandelt wurden, die der Exposition beim Menschen unter der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis und Häufigkeit entsprach, wurde eine erhöhte Inzidenz der Exenzephalie beobachtet. Diese Inzidenz war geringfügig höher als die aus früheren Kontrolldaten. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt. Die tägliche intravenöse Anwendung von Olipudase alfa bei trächtigen Kaninchen führte bei Dosierungen, welche dem 10,5-fachen der Exposition (basierend auf der AUC) beim Menschen in der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis und Häufigkeit entsprachen, nicht zu fetalen Fehlbildungen oder Abweichungen.
Nach Verabreichung von 3 mg/kg Olipudase alfa an Mäuse am 7. postpartalen Tag wurde Olipudase alfa 2 Tage später in der Milch nachgewiesen.