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Fachinformation zu Xofluza®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Baloxavirum Marboxilum.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), povidonum K25, cellulosum microcristallinum, natrii stearylis fumaras, talcum.
Überzug: hypromellosum, talcum, titanii dioxidum (E 171).
Eine Filmtablette Xofluza 20 mg enthält 77,9 mg Lactose-Monohydrat und 1,13 mg Natrium. Eine Filmtablette Xofluza 40 mg enthält 155,8 mg Lactose-Monohydrat und 2,26 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xofluza ist für die Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit unkomplizierter Influenza bestimmt, die seit maximal 48 Stunden symptomatisch und:
·ansonsten gesund sind oder
·bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung Influenza-bedingter Komplikationen besteht.
Anwendungsbeschränkungen
Baloxavir ist nicht zur Prophylaxe einer Influenzaerkrankung während einer Grippeepidemie indiziert da hierfür die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht ausreichend belegt wurden.
Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten verfügbare Informationen zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu entsprechenden therapeutischen Effekten berücksichtigen (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Eine Einzeldosis Xofluza sollte innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome eingenommen werden. Die Einnahme von Xofluza kann mit oder ohne Nahrung erfolgen (siehe Rubrik Pharmakokinetik).
Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Kalzium angereicherten Getränken, polyvalente Kationen enthaltenden Laxativa, Antazida oder Ergänzungsmitteln zum Einnehmen (z.B. Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen oder Zink) soll vermieden werden. Die Einnahme von Xofluza zusammen mit Milchprodukten soll, wenn möglich, vermieden werden.
Erwachsene und Jugendliche (≥12 Jahre)
In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosis von Xofluza je nach Körpergewicht angegeben.
Tabelle 1: Dosierung von Xofluza je nach Körpergewicht des Patienten

Körpergewicht des Patienten (kg)

Empfohlene orale Einmaldosis

40 kg bis <80 kg

40 mg

≥80 kg

80 mg

Dosisanpassung
Es werden keine Dosisreduktionen von Xofluza empfohlen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mässiger (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen). Xofluza wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Nierenfunktionsstörungen).
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza zur Behandlung von Influenza wurden bei geriatrischen Patienten ab 65 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht (siehe Rubrik Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen, klinische Studien und Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen).
Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Kinder (<12 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofluza bei Patienten <12 Jahren wurden nicht untersucht. Xofluza sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Xofluza ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Baloxavir Marboxil oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Schwere allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Erythema multiforme wurden beobachtet (siehe Rubrik, Unerwünschte Wirkungen, Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung von Xofluza nach der Markteinführung ist über Fälle von Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem und Erythema multiforme berichtet worden. Wenn eine allergieartige Reaktion auftritt oder vermutet wird, sollte eine entsprechende Behandlung erfolgen (siehe Rubrik unerwünschte Wirkungen).
Die Tabletten enthalten als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es werden keine klinisch signifikanten Arzneimittel-Interaktionen zwischen Baloxavir Marboxil oder seinem aktiven Metaboliten Baloxavir und Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP-Enzymen), Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) oder Transportermolekülen im Darm, in der Niere oder in der Leber erwartet.
Pharmakokinetische Interaktionen
Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir reduzieren. Xofluza sollte nicht zusammen mit Abführmitteln oder Antazida, die mehrwertige Kationen enthalten, und nicht mit oralen Nahrungsergänzungsmitteln, die Eisen, Zink, Selen, Calcium und Magnesium enthalten, eingenommen werden.
Wirkung von Baloxavir Marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxaivr auf andere Arzneimittel
Baloxavir Marboxil und sein aktiver Metabolit Baloxavir zeigten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf die folgenden Isozyme aus der CYP- oder der UGT-Familie: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15. Baloxavir Marboxil und Baloxavir bewirkten in In-vitro-Studien mit klinisch relevanten Konzentrationen keine relevante Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. In-vitro-Transporterstudien mit klinisch relevanten Konzentrationen zeigten eine Hemmung des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) durch Baloxavir Marboxil und Baloxavir. Baloxavir, aber nicht Baloxavir Marboxil, hemmte BCRP.
In-vitro-Transporterstudien zufolge wird davon ausgegangen, dass Baloxavir, trotz eines schwachen inhibitorischen Potentials in vitro, in vivo kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K ist. Daher ist keine relevante pharmakokinetische Interaktion zwischen Baloxavir und Wirkstoffen, die Substrate dieser Transporter sind, zu erwarten.
Eine Einzeldosis von 40 mg Baloxavir Marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, einem Substrat von CYP3A4. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die CYP3A-Substrate sind.
Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin, einem Substrat von P-gp. Dies deutet darauf hin, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von P-gp sind.
Eine Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP, um 18% bzw. 17%. Diese Reduzierungen gelten nicht als klinisch bedeutsam und lassen den Schluss zu, dass sowohl Baloxavir Marboxil als auch Baloxavir voraussichtlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln haben, die Substrate von BCRP sind.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Baloxavir Marboxil oder seines aktiven Metaboliten Baloxavir
Itraconazol, ein Inhibitor von P-gp, erhöhte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Baloxavir um das 1,33-Fache bzw. um das 1,23-Fache. Diese Erhöhungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
Probenecid, ein Inhibitor des UGT-Enzyms, verringerte den Cmax- und den AUC0-inf-Wert von Baloxavir um 21% bzw. um 25%. Diese Verringerungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
Immunantwort
Es wurden keine Studien zur Interaktion zwischen Influenza-Impfstoffen und Baloxavir Marboxil durchgeführt. In einer klinischen Studie zu natürlich erworbener und zu experimentell induzierter Influenza bewirkte die Behandlung mit Xofluza keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperantwort auf die Infektion.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xofluza bei Schwangeren. Das mögliche Risiko von Xofluza für Schwangere ist nicht bekannt.
Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir Marboxil keine Fehlbildungen. Hohe Dosen von Baloxavir Marboxil verursachten bei trächtigen Kaninchen maternale Toxizität, was zu Fehlgeburten und zu erhöhten Inzidenzraten geringfügiger Skelettanomalien, jedoch nicht zu Fehlbildungen, führte. Derartige Auswirkungen wurden bei Ratten nicht festgestellt (siehe Rubrik Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität).
Xofluza sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus.
Wehen und Entbindung
Die sichere Anwendung von Xofluza während der Wehen und Geburtsphase wurde nicht untersucht.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir Marboxil und dessen aktiver Metabolit Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei einer Dosisgabe von 1 mg/kg gehen Baloxavir Marboxil bzw. seine Metaboliten in die Milch laktierender Ratten über.
Daher sollte entschieden werden, ob abgestillt und die Behandlung mit Xofluza eingeleitet werden soll, wobei der potenzielle Nutzen von Xofluza für die stillende Mutter und das potenzielle Risiko für den Säugling zu berücksichtigen sind.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien mit Baloxavir Marboxil wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe Rubrik Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Xofluza beruht auf Daten von 2'109 Personen in 17 klinischen Studien mit Xofluza. Basierend auf gepoolten Daten aus 3 placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1518T0821, 1601T0831 und 1602T0832) mit Erwachsenen und Jugendlichen, in denen insgesamt 1'640 Patienten Xofluza erhalten hatten, wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Dies schliesst ansonsten gesunde Erwachsene und Jugendliche, sowie Patienten mit einem hohen Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen, wie z.B. ältere Patienten und Patienten mit chronischer Herzoder Atemwegserkrankung, ein. 1'334 Patienten (81,3%) waren Erwachsene ≥18 Jahre bis ≤64 Jahre, 209 Patienten (12,7%) waren Erwachsene n ≥65 Jahre und 97 Patienten (5,9%) waren Jugendliche (≥12 Jahre bis <18 Jahre). Von diesen 1'640 Patienten erhielten 1'440 Patienten Xofluza in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg und je 100 Patienten erhielten eine Dosis von 10 mg oder 20 mg. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit hohem Risiko war vergleichbar mit dem ansonsten gesunder Erwachsener und Jugendlichen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Markteinführung von Baloxavir Marboxil aus spontanen Fallberichten und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen identifiziert. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet, und die Schätzung der Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimittelwirkung basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaxie1.
Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock1.
Nicht bekannt: Hypersensitivität1.
Nicht bekannt: Erythema multiforme.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria2.
Nicht bekannt: Angioödem1.
1 Wurde in der klinischen Prüfung nicht beobachtet. Da diese Ereignisse auf freiwilliger Basis aus einem Kollektiv unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist eine verlässliche Schätzung ihrer Häufigkeit nicht möglich.
2 Wurde ausgehend von der Ereignishäufigkeit in abgeschlossenen klinischen Studien berechnet.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach der Markteinführung
Nach der Markteinführung wurden Hypersensitivitätsreaktionen berichtet, welche einerseits Anaphylaxie/anaphylaktische Reaktionen, sowie weniger schwerwiegende Hypersensitivitätsreaktionen wie etwa Urtikaria und Angioödeme einschliessen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Berichte über Überdosierungen von Xofluza stammen aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach der Markteinführung. In der Mehrheit der Fälle, in denen eine Überdosierung gemeldet wurde, waren keine unerwünschten Ereignisse zu verzeichnen. Zwar wurden Fälle von Überdosierung in Verbindung mit unerwünschten Ereignissen gemeldet, die Daten reichen allerdings nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind.
Behandlung
Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sollte die übliche unterstützende medizinische Behandlung auf der Grundlage der Anzeichen und Symptome des Patienten eingeleitet werden.
Aufgrund der hohen Bindung an Serumproteine ist eine signifikante Reduktion von Baloxavir mittels Dialyse nicht wahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AX25
Wirkungsmechanismus
Baloxavir Marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt wird, der eine Wirksamkeit gegen Influenza aufweist. Baloxavir wirkt auf die Aktivität der cap-abhängigen Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der Polymerase-Acidic-Untereinheit des viralen RNA-Polymerasekomplexes und hemmt dadurch die Transkription von Influenzavirusgenomen, was zur Verhinderung der Replikation der Influenzaviren führt. Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) von Baloxavir in einem Enzyminhibitionsassay betrug bei Influenza-A-Viren 1,4 bis 3,1 nmol/l und bei Influenza-B-Viren 4,5 bis 8,9 nmol/l.
Pharmakodynamik
Präklinische Studien belegen eine starke antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Influenza A- und Influenza B-Viren in vitro und in vivo. Die antivirale Aktivität von Baloxavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von Influenza A- und Influenza B-Viren wurde im MDCK-Zellkulturtest bestimmt. Die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir betrug bei Virusstämmen des Subtyps A/H1N1 0,73 nmol/l (n=31; Bereich: 0,20–1,85 nmol/l), bei Virusstämmen des Subtyps A/H3N2 0,83 nmol/l (n=33; Bereich: 0,35–2,63 nmol/l) und bei Typ-B-Virusstämmen 5,97 nmol/l (n=30; Bereich: 2,67–14,23 nmol/l). In einem Assay auf der Basis von MDCK-Zellen zur Senkung des Virustiters lagen die EC90-Werte (90%ige wirksame Konzentration (EC90) von Baloxavir bei Viren der Subtypen A/H1N1 und A/H3N2 im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l, bei Viren der aviären Subtypen A/H5N1 und A/H7N9 im Bereich von 0,80 bis 3,16 nmol/l und bei Typ-B-Viren im Bereich von 2,21 bis 6,48 nmol/l.
Viren mit der PA/I38T/M Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien ausgewählt wurden, wiesen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir auf. Baloxavir ist wirksam gegen Stämme mit Resistenzen gegen Neuraminidase-Hemmer, einschliesslich H274Y bei A/H1N1, E119V und R292K bei A/H3N2 und R152K und D198E bei Typ-B-Viren, H274Y bei A/H5N1, R292K bei A/H7N9.
Der Zusammenhang zwischen antiviraler Aktivität in Zellkultur und der Hemmung der Replikation von Influenzaviren beim Menschen wurde nicht untersucht.
Bei einer Konzentration, die dem Doppelten der erwarteten Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung entsprach, bewirkte Xofluza keine Verlängerung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Ansonsten gesunde Patienten
CAPSTONE-1 (Studie 1601T0831)
Die Studie 1601T0831 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei ansonsten gesunden Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre bis ≤64 Jahre, die mindestens 40 kg wogen) Influenza-Patienten.
Insgesamt wurden für diese Studie 1'436 Patienten während der Influenza-Saison 2016-2017 der Nordhalbkugel behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten je nach Gewicht 40 mg oder 80 mg Xofluza (<80 kg bzw. ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage (bei einem Alter von >20 Jahren), oder ein Placebo. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8% bis 88,1%), gefolgt vom B-Typ (8,3% bis 9,0%) und dem Subtyp A/H1N1pdm (0,5% bis 3,0%). In der Studie waren 78% der Patienten asiatisch, 17% waren weisser und 4% schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner. Von den 1'436 der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 1062 mittels RT-PCR bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 455, Placebo: n = 230 oder Oseltamivir: n = 377).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Linderung der Symptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Im Vergleich zu Placebo wurde für Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Zeit bis zur Symptomlinderung bei ansonsten gesunden Patienten mit Influenza (Xofluza vs. Placebo)

Zeit bis zur Symptomlinderung (Median [Stunden])

Xofluza 40/80 mg
(95%-KI)
N=455

Placebo
(95%-KI)
N=230

Unterschied zwischen Xofluza und Placebo
(95%-KI bzgl. Des Unterschieds)

P-Wert

53,7
(49,5; 58,5)

80,2
(72,6; 87,1)

−26,5
(−35,8; −17,8).

<0,0001

KI: Konfidenzintervall

Der Vergleich der Xofluza -Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Linderung der Symptome (53,5 Std. vs. 53,8 Std). Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ B infiziert waren, beschränkte sich auf 38 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Xofluza erhielten, 93 Stunden (95%-KI 53, 135) gegenüber 77 Stunden (95%-KI 47, 189) bei Patienten, die Placebo erhielten.
Studie 1518T0821
Diese Phase-2-Studie diente zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo bei ansonsten gesunden Erwachsenen (≥20 Jahre bis ≤64 Jahre) mit Influenza. Insgesamt wurden 400 Patienten während der Influenza-Saison 2015-2016 in Japan in eine von drei Xofluza -Dosisgruppen (10, 20 oder 40mg) oder in eine Placebo-Gruppe randomisiert. Der vorherrschende Influenzavirusstamm war der Subtyp A/H1N1pdm (61% bis 71%), gefolgt vom B-Typ (21% bis 24%) und dem Subtyp A/H3N2 (5% bis 13%).
Die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung war im Vergleich zur Placebo-Gruppe in allen Dosisgruppen signifikant kürzer (p <0,05). Nach Gabe von 40 mg Xofluza betrug die mediane Zeit bis zur Symptomlinderung 49,5 Stunden (95%-KI: 44,5; 64,4) verglichen mit 77,7 Stunden (95%-KI: 67,6; 88,7) in der Placebo-Gruppe.
Die Zahl der Patienten, die Xofluza mit der empfohlenen Dosis erhielten und mit dem Influenzavirus vom Typ-B infiziert waren, beschränkte sich auf 24 Patienten. In der Untergruppe mit Influenza B betrug die mittlere Dauer bis zur Symptomlinderung bei Patienten, die 40 mg Xofluza erhielten, 63 Stunden (95%-KI 43, 70) gegenüber 83 Stunden (95%-KI 58, 93) bei Patienten, die Placebo erhielten.
Hochrisikopatienten
CAPSTONE-2 (Studie 1602T0832)
Die Studie 1602T0832 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einzeldosis von Xofluza im Vergleich zu Placebo oder Oseltamivir bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 Jahre) mit Influenza und hohem Risiko für Influenza-bedingte Komplikationen (z.B. Asthma oder chronische Lungenerkrankung, endokrine Störungen, Herzerkrankungen, Alter ≥65 Jahre, Stoffwechselstörungen, krankhafte Adipositas). Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahren an Krebs erkrankten (es sei denn, es handelte sich um nichtmelanomatösen Hautkrebs), eine unbehandelte HIV-Infektion oder eine behandelten HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl unter 350 Zellen/mm3 innerhalb der letzten 6 Monate aufwiesen, wurden nicht aufgenommen.
Insgesamt wurden 2'182 Patienten randomisiert und erhielten je nach Körpergewicht eine orale Einzeldosis von 40 mg Xofluza (Patienten mit einem Gewicht von 40 bis <80 kg, oder 80 mg Xofluza (Patienten mit einem Gewicht von ≥80 kg), oder zweimal täglich 75 mg Oseltamivir über 5 Tage, oder ein Placebo. Die vorherrschenden Influenzaviren in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9% bis 48,8%) und der Influenza Typ B (38,3% bis 43,5%). Von den Patienten waren 43% asiatisch, 46% waren weisser und 10% waren schwarzer Hautfarbe oder Afroamerikaner (1% andere). Die Mehrzahl der Patienten hatte ein vorbestehendes Asthma oder eine chronische Lungenerkrankung, Diabetes, eine Herzerkrankung, Adipositas permagna oder war 65 Jahre oder älter. In der Studie hatten 1'158 der 2'182 aufgenommenen Patienten RT-PCR-bestätigte Influenza und wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen (Xofluza: n = 385, Placebo: n = 385 oder Oseltamivir: n = 388). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Husten, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Fieber oder Schüttelfrost, Muskel- oder Gelenkschmerzen und Müdigkeit). Zu diesem Endpunkt gehörten die Linderung neuer Symptome und die Besserung bereits vorbestehender Symptome, die sich als Folge der Influenza verschlechtert hatten. Im Vergleich zu Placebo wurde mit Xofluza eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt festgestellt (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Xofluza vs. Placebo)

Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (Median [Stunden])

Xofluza 40/80 mg
(95%-KI)
N=385

Placebo
(95%-KI)
N=385

Unterschied zwischen Xofluza und Placebo
(95%-KI bzgl. des Unterschieds)

P-Wert

73,2
(67,5; 85,1)

102,3
(92,7; 113,1)

−29,1
(−42,8; −14,6)

<0,0001

Bei Vergleich der Xofluza -Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Zeit bis zur Besserung der Influenzasymptome (73,2 Std. vs. 81,0 Std.).
Virus-Subtyp
Bei Patienten, die mit dem Subtyp A/H3 (vorherrschender Stamm) infiziert waren, war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza -Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe statistisch signifikant kürzer, nicht jedoch im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 4). Bei mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane Zeit bis zur Besserung der Symptome in der Xofluza-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe sowie im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe statistisch signifikant kürzer.
Tabelle 4: Dauer des Zeitraums bis zur Besserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp

Zeit bis zur Besserung der Symptome (Stunden)
Medianwert [95%-KI]

Virus

Xofluza

Placebo

Oseltamivir

A/H3

75,4
[62,4; 91,6]
N = 180

100,4
[88,4; 113,4]
N = 185

68,2
[53,9; 81,0]
N = 190

B

74,6
[67,4; 90,2)
N = 166

100,6
[82,8; 115,8]
N = 167

101,6
[90,5; 114,9]
N = 148

Inzidenz Influenza-bedingter Komplikationen
Es gab keine signifikanten Behandlungsunterschiede in Bezug auf die Komplikationen Tod, Hospitalisierung, Otitis media und Pneumonia.
Resistenzüberwachung während der klinischen Entwicklung
Zellkultur: Influenza-A-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden durch serielle Passage des Virus in Zellkultur unter Vorhandensein steigender Konzentrationen von Baloxavir nachgewiesen. Eine reduzierte Empfindlichkeit von Influenza-A-Viren gegen Baloxavir wurde mit den Aminosäuresubstitutionen I38T (H1N1 und H3N2) und E199G (H3N2) im PA(Polymerase-Acidic)-Protein des viralen RNA-Polymerasekomplexes in Verbindung gebracht. Influenza-B-Virus-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Baloxavir wurden in Zellkulturen nicht nachgewiesen.
Klinische Studien: In klinischen Studien wurden Isolate von Influenza-A-Viren mit behandlungsassoziierten Aminosäuresubstitutionen an Position PA/I38T/F/M nachgewiesen, die mit einer >10 Mal geringeren Empfindlichkeit gegen Baloxavir im Zusammenhang standen.
Die klinische Bedeutung dieser verringerten Empfindlichkeit ist unklar.
Sowohl in klinischen Studien, also auch in der Datenbank des National Center for Biotechnology Information und der NCBI Influenza Virus Resource Datenbank wurden keine Isolate von Patienten vor einer Behandlung gefunden, die Aminosäuresubstitutionen aufwiesen, welche mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegen Baloxavir einhergingen. Verschreibende Ärzte und Ärztinnen sollten bei der Entscheidung hinsichtlich der Anwendung von Xofluza die verfügbaren Informationen der CDC (Centers for Disease Control and Prevention) zur Medikamentenempfindlichkeit von Influenzaviren und zu therapeutischen Effekten berücksichtigen.
In der Phase-3-Studie bei ansonsten gesunden Patienten (1601T0831) wurde bei 36 von 370 (9,7%) Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M nachgewiesen. In der Phase-3-Studie bei Hochrisiko-Patienten (1602T0832) wurde bei 15 von 290 (5,2%) Patienten in der Xofluza-Behandlungsgruppe die Aminosäuresubstitution PA/I38T/M/N nachgewiesen.
Kreuzresistenz
Es wurde keine bestimmte Aminosäuresubstitution identifiziert, die eine Kreuzresistenz zwischen Baloxavir und Neuraminidase-Inhibitoren (z.B. Peramivir, Oseltamivir, Zanamivir) bewirken könnte. Es ist jedoch möglich, dass ein Virus Aminosäuresubstitutionen im PA-Protein und in der Neuraminidase aufweist, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegen Baloxavir bzw. gegen Neuraminidase-Inhibitoren assoziiert sind, und die eine reduzierte Empfindlichkeit gegen beide Klassen von Inhibitoren bewirken. Die klinische Relevanz von Bewertungen phänotypischer Kreuzresistenz wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Baloxavir Marboxil grossenteils durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber in seinen aktiven Metaboliten Baloxavir überführt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir Marboxil war sehr niedrig oder lag unterhalb der Bestimmungsgrenze (<0,100 ng/ml).
Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden japanischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz oder postprandial

Parameter

Geometrischer Mittelwert (VK%)

Nach Nahrungskarenz

Postprandial

N

14

14

Cmax (ng/ml)

130 (24,1)

67,6 (40,0)

Tmaxa (Std.)

4,00 (3,00; 5,00)

4,00 (0,50; 5,00)

AUC0-letzte (ng·Std./ml)

6'932 (19,2)

4'406 (38,8)

AUC0-inf (ng·Std./ml)

7'086 (19,6)

4'540 (39,1)

t1/2,z (Std.)

93,9 (21,6)

97,5 (22,8)

CL/F (l/Std.)

4,78 (19,6)

7,45 (39,1)

Vz/F (l)

647 (19,1)

1'050 (35,6)

a Median (Min, Max)

Tabelle 6: Pharmakokinetische Plasmaparameter von Baloxavir bei gesunden kaukasischen Erwachsenen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz (Studie 1612T081C)

Parameter

Geometrischer Mittelwert (VK%)

N

12

Cmax (ng/ml)

145 (25,4)

AUC0-letzte (ng·Std./ml)

6'305 (21,2)

AUC0-inf (ng·Std./ml)

6'551 (22,5)

t1/2,z (Std.)

79,1 (22,4)

CL/F (l/Std.)

10,3 (22,5)

Nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil nach Nahrungskarenz wurde die maximale Plasmakonzentration (Tmax) von Baloxavir nach etwa 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir Marboxil wurde nicht untersucht.
Eine Studie zur Auswirkung der Nahrungseinnahme auf die Resorption von Baloxavir Marboxil bei gesunden Probanden zeigte, dass der Cmax- und der AUC-Wert von Baloxavir im Vergleich zur Nahrungskarenz nach einer Mahlzeit (etwa 400 bis 500 kcal, einschliesslich 150 kcal Fett) um 48% bzw. 36% verringert waren. Die Aufnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf Tmax. In klinischen Studien mit Influenzapatienten, die Xofluza mit oder ohne Nahrung erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
Distribution
In einer In-vitro-Studie war die Bindung von Baloxavir an humane Serumproteine, hauptsächlich Albumin, 92,9% bis 93,9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir nach einmaliger oraler Gabe von 80 mg Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten etwa 1'180 Liter und bei japanischen Probanden 647 Liter.
Metabolismus
In-vitro-Studien zufolge wird Baloxavir Marboxil hauptsächlich durch Arylacetamid-Deacetylasen im gastrointestinalen Lumen, Darmepithel und in der Leber zu Baloxavir überführt. Baloxavir wird hauptsächlich von UGT1A3, und in geringem Umfang von CYP3A4, metabolisiert.
In einer Studie zur Massenbilanz am Menschen mit Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil konnten 82,2% der Gesamtradioaktivität im Plasma dem aktiven Metaboliten Baloxavir zugeordnet werden. Im Plasma wurden ausserdem Baloxavir-Glucuronid (16,4% der Gesamtradioaktivität im Plasma) und das (12aR,5R,11S-)Sulfoxid von Baloxavir (1,5% der Gesamtradioaktivität im Plasma) nachgewiesen. Dies bestätigt, dass der In-vivo-Metabolismus von Baloxavir Marboxil mittels Esterhydrolyse zu Baloxavir und anschliessendem Abbau zu Sulfoxiden und einem Glucuronid erfolgt.
Elimination
Baloxavir Marboxil und Baloxavir wurden beim Menschen hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 40 mg [14C]-markiertem Baloxavir Marboxil fand sich insgesamt 80,1% der radioaktiven Markierung im Fäzes und 14,7% im Harn wieder. Die im Harn ausgeschiedene Baloxavir-Menge betrug 3,3% der verabreichten Dosis.
Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Baloxavir Marboxil beträgt bei kaukasischen Patienten 79,1 Stunden und bei japanischen Probanden 93,9 Stunden, siehe Tabellen 5 und 6.
Linearität/Nicht Linearität
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 6 mg bis 80 mg Baloxavir Marboxil unter Nahrungskarenz weist Baloxavir eine lineare Pharmakokinetik auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht:
Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable identifiziert. Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg bis <80 kg, und 80 mg bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von ≥80 kg.
Geschlecht
In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch relevante Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir festgestellt. Es ist demnach keine Dosisanpassung nach Geschlecht erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde neben dem Körpergewicht die ethnische Zugehörigkeit als Kovariable der Plasmaclearance von Baloxavir nach oraler Gabe (CL/F) identifiziert. Es ist jedoch keine Dosisanpassung von Baloxavir Marboxil nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.
Alter
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse klinischer Studien mit Baloxavir Marboxil zeigte in Bezug auf die Plasma-Baloxavirkonzentrationen von Probanden im Alter von 12 bis 64 Jahren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Baloxavir.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) betrugen die geometrischen Mittelwerte (90%-Konfidenzintervall) von Cmax und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen 0,80 (0,50–1,28) bzw. 1,12 (0,78–1,61). Da bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir beobachtet wurden, ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir Marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Ausscheidung von Baloxavir Marboxil oder Baloxavir durch eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst wird. Die Ausscheidung über die Nieren ist als Eliminationsweg für Baloxavir Marboxil oder Baloxavir von untergeordneter Bedeutung. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Baloxavir. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Es ist unwahrscheinlich, dass Baloxavir durch Dialyse in wesentlichem Umfang entfernt wird.
Ältere Patienten
Bei Patienten ≥65 Jahren erhobene pharmakokinetische Daten zeigen eine ähnliche Baloxavir-Wirkstoffexposition wie bei Patienten im Alter von ≥12 bis 64 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Xofluza bei pädiatrischen Patienten (<12 Jahre) wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten konventioneller Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, zur akuten Toxizität und zur Toxizität nach mehrmaliger Dosisgabe lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.
Mutagenität
Das Prodrug Baloxavir Marboxil und seine aktive Form Baloxavir waren in bakteriellen Rückmutationstests und in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen negativ. Baloxavir Marboxil war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir Marboxil durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die orale Gabe von bis zu 1'000 mg Baloxavir Marboxil/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) hatte keine Auswirkungen auf deren Fertilität.
Bei Ratten oder Kaninchen verursachte Baloxavir Marboxil keine Fehlbildungen. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung von Ratten waren nach täglicher oraler Gabe von Baloxavir Marboxil von Gestationstag 6 bis 17 bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine Anzeichen für maternale oder fetale Toxizität festzustellen.
Bei Kaninchen verursachte eine Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 6-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) maternale Toxizität, was zu 2 Fehlgeburten (von 19 Trächtigkeiten insgesamt) und einer erhöhten Anzahl von Feten mit Skelettveränderungen (zervikale Rippe), aber nicht zu Missbildungen führte. Eine Dosis von 100 mg/kg/Tag (entspricht dem 3-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) verursachte bei Kaninchen keine unerwünschten Wirkungen.
Die pre- und postnatalen Studie bei Ratten zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen auf der Grundlage des AUC0-24Std) keine wirkstoffbedingten unerwünschten Befunde bei Mutter- und Jungtieren.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67426 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
Filmtabletten mit 20 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 4 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 1 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)
Filmtabletten mit 40 mg Baloxavir Marboxil, Packung mit 2 Filmtabletten (Einmaldosis) (B)

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2020.

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