Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V01AA08.
Wirkungsmechanismus
PALFORZIA kann die ohne Auftreten einer allergischen Reaktion tolerierte Erdnuss-Schwellendosis bei Patienten mit Erdnussallergie erhöhen. Der genaue Mechanismus der Therapie ist nur unvollständig aufgeklärt.
Pharmakodynamik
Unter Behandlung mit PALFORZIA wurde eine Erhöhung von Erdnuss-spezifischen IgG G4 beobachtet. Eine klinische Relevanz dieser Laborveränderungen wurde bis anhin nicht gezeigt.
Aufgrund der aktuellen Datenlage muss davon ausgegangen werden, dass nach Unterbruch oder Abbruch der Behandlung die therapie-induzierte Erhöhung der Erdnuss-Schwellendosis innerhalb von wenigen Tagen verloren geht.
Bis zum Nachweis krankheits-modifizierender Wirkungen ist die Einnahme einer täglichen Erhaltungsdosis erforderlich.
Klinische Wirksamkeit
In allen klinischen Studien mit PALFORZIA wurde die Wirksamkeit mithilfe einer DBPCFC gemessen. Diese Nahrungsmittel-Provokation ist ein Modell für die reale, zufällige Exposition gegenüber Nahrungsmittelallergenen. Sie wurde in Bezug auf die Sicherheit, Beurteilung und die Bewertung gemäss den Practical Allergy (PRACTALL) -Richtlinien durchgeführt, mit der Erweiterung um eine 600-mg-Proteindosis (zwischen den Provokationsdosen von 300 mg und 1'000 mg).
Phase 2
ARC001, die Studie mit erstmaliger Anwendung am Menschen, war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Phase-2-Studie, die bis zu 9 Monate lang durchgeführt wurde und die Wirksamkeit von PALFORZIA im Vergleich zu Placebo bei Erdnussallergikern im Alter von 4 bis 26 Jahren belegen sollte. Zu Beginn zeigten die Patienten dosislimitierende Symptome, nachdem sie ≤100 mg Erdnussprotein in einer DBPCFC konsumiert hatten. Bei der DBPCFC zum Abschluss vertrugen 23 von 29 (79%) der mit PALFORZIA behandelten Patienten gegenüber 5 von 26 (19%) der mit Placebo behandelten Patienten die höchste Einzeldosis von mindestens 300 mg Erdnussprotein bei nicht mehr als leichten Allergiesymptomen nach einer medianen Behandlungsdauer von 22 Wochen, darunter 2 Wochen mit 300 mg/Tag.
Phase 3
Die Wirksamkeit von PALFORZIA wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen, zulassungsrelevanten Phase-3-Studien, PALISADE und ARTEMIS, an Erdnussallergikern nachgewiesen. Beide Studien rekrutierten Patienten mit anamnestisch dokumentierter Erdnussallergie und dosisbegrenzenden Symptomen, nachdem sie bei einer Screening-DBPCFC Erdnussprotein in steigender Dosierung konsumiert hatten. Patienten mit einem schweren oder lebensbedrohlichen Anaphylaxie-Ereignis innerhalb von 60 Tagen sowie Patienten mit schwerem oder unkontrolliertem Asthma wurden von den Studien ausgeschlossen. Nach einer verblindeten Behandlung über etwa 6 Monate mit Dosissteigerung und 3 oder 6 Monaten Erhaltungstherapie mit PALFORZIA oder Placebo absolvierten die Patienten eine Abschluss-DBPCFC, um die therapieinduzierte Erhöhung der ohne Auftreten schwerer allergischen Reaktion tolerierten Schwellendosis gegenüber Erdnüssen zu beurteilen.
PALISADE rekrutierte für die in der primären Wirksamkeitsanalyse analysierten Population 496 Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten. In dieser Studie zeigten die geeigneten Patienten dosislimitierende Symptome, nachdem sie ≤100 mg Erdnussprotein in der Screening-DBPCFC konsumiert hatten. Die demographischen Daten und Merkmale zu Therapiebeginn waren bei den Behandlungsgruppen gut abgestimmt. Von den mit PALFORZIA behandelten Patienten in der primären Analysepopulation hatten 72% systemische allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, 66% berichteten über mehrere Nahrungsmittelallergien, 63% hatten eine atopische Dermatitis in der Vorgeschichte und 53% hatten aktuell oder früher eine Asthmadiagnose erhalten. Die Patientenpopulation für die primäre Analyse war zu 78% weiss und zu 57% männlich. Das mediane Alter der Patienten betrug 9 Jahre. Nach etwa 1 Jahr verblindeter Studienbehandlung (~ 6 Monate mit Dosissteigerung und ~ 6 Monate mit Erhaltungstherapie) absolvierten die Patienten eine Abschluss-DBPCFC, um die Erhöhung der Schwellendosis gegenüber Erdnüssen zu beurteilen.
ARTEMIS rekrutierte Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren in Europa. Die Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse bestand aus 175 Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten. In dieser Studie zeigten die geeigneten Patienten dosislimitierende Symptome, nachdem sie in der Screening-DBPCFC ≤300 mg Erdnussprotein konsumiert hatten. Die demographischen Daten und Merkmale zu Therapiebeginn waren bei den Behandlungsgruppen im Allgemeinen gut abgestimmt. Unter den Patienten in der primären Analysegruppe gab es andere Lebensmittelallergien als Erdnuss in der Vorgeschichte (61,4% AR101, 48,8% Placebo), atopische Dermatitis (59,1%, 51,2%), allergische Rhinitis (47,7%, 37,2%) und Asthma (42,4%, 32,6%). Das mediane Alter lag bei 8,0 Jahren. Mehr als die Hälfte war männlich (54,3%) und die meisten Patienten waren weiss (81,7%). Nach etwa 9 Monaten verblindeter Studienbehandlung (~ 6 Monate mit Dosissteigerung und ~ 3 Monate mit Erhaltungstherapie) absolvierten die Patienten eine Abschluss-DBPCFC, um die Erhöhung der Schwellendosis gegenüber Erdnüssen zu beurteilen.
RAMSES (Real-World AR101 Market-Supporting Experience Study)
Bei der Studie handelte es sich um einen doppelblinden, placebo-kontrollierten 2:1-Parallelgruppenvergleich einer Behandlung mit Up-Dosing bis zum Erreichen der Dosis von 300 mg/Tag. Die gesamte Studie dauerte maximal 48 Wochen. Bei den Patienten handelte es sich um insgesamt 506 Kinder und Jugendliche mit einer Erdnussallergie in der Anamnese und deutlicher Sensibilisierung (serologisch sensibilisiert auf Erdnuss ≥14 kUA/L, im Hautpricktest mit Quaddeln ≥8 mm). Das primäre Ziel war es, die Sicherheit zu untersuchen. Unter PALFRORZIA (AR 101) traten im Vergleich zu Placebo mehr Behandlungsabbrüche und allergische Ereignisse auf. Allerdings gab es unter der Behandlung mit PALFORZIA weniger unerwünschte Ereignisse, die eine versehentliche Allergenexposition ohne Zusammenhang mit der Studienmedikation beinhalteten.
Wirksamkeitsdaten
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in PALISADE und ARTEMIS war der Anteil der Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren, die bei der Abschluss-DBPCFC eine einzelne Höchstdosis von mindestens 1'000 mg Erdnussprotein bei nicht mehr als leichten Symptomen tolerierten. Wichtige sekundäre Endpunkte in dieser Altersgruppe waren die Bestimmung der Patientenrate, welche Schwellendosen von 300 mg und 600 mg Erdnussprotein tolerierten und der maximale Schweregrad der Symptome bei der Abschluss-DBPCFC.
Erhöhung der tolerierten Erdnuss- Schwellendosis
Insgesamt führte die Behandlung mit PALFORZIA sowohl in PALISADE als auch in ARTEMIS zu statistisch signifikanten Unterschieden gegenüber Placebo betreffend den Anteil der Patienten, die bei der Abschluss-DBPCFC eine Einzeldosis von 300, 600 oder 1'000 mg Erdnussprotein bei nicht mehr als leichten Allergiesymptomen tolerierten. Die Zusammenfassung der Anteil für den primären und den sekundären Wirksamkeitsendpunkt für die ITT- (Intention-to-treat) Populationen in PALISADE und ARTEMIS ist in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: PALISADE und ARTEMIS: Zusammenfassung der Ansprechraten für die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population, 4-17 Jahre)

In PALISADE zeigten in der Completer-Population (d.h. alle Patienten, die die Behandlung abschliessen und einen auswertbaren Abschluss DBPCFC haben) die mit PALFORZIA behandelten Patienten Ansprechraten von 63,2%, 84,5% bzw. 96,3% bei den Einzeldosis-Provokationsdosen von 1'000, 600 bzw. 300 mg Erdnussprotein.
In ARTEMIS zeigten in der Completer-Population die mit PALFORZIA behandelten Probanden Ansprechraten von 72,6%, 84,9% bzw. 91,5% bei den Einzeldosis-Provokationsdosen von 1'000, 600 bzw. 300 mg Erdnussprotein.
Maximaler Schweregrad der Symptome
Diese Daten (zusammengefasst in der Tabelle 7) zeigen, dass bei allen getesteten Erdnussproteindosen die mit PALFORZIA behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten weniger schwere Symptome entwickelten.
Tabelle 7: PALISADE und ARTEMIS: Maximaler Schweregrad der Symptome bei der Abschluss-DBPCFC (ITT-Population, 4-17 Jahre)

Ansprechraten bei Probanden, die während der Therapie 18 Jahre alt wurden
Die Ansprechrate der Patienten, die während ihrer Teilnahme an einer PALFORZIA-Studie 18 Jahre alt wurden und die bei der Abschluss DBPCFC eine Toleranz gegenüber einer einzelnen höchsten Dosis von mindestens 1'000 mg Erdnuss-Protein bei nicht mehr als leichte allergische Symptomen zeigten (15/27; 55.6%), stimmte mit der primären Gesamtwirksamkeit bei den Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren überein.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten und bei Patienten über 18 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von PALFORZIA bei Kindern unter 4 Jahren und bei Patienten, die bei Einleitung der Therapie über 18 Jahre alt sind ist bisher noch nicht erwiesen.
Langzeitdaten
Der Nachweis der Langzeitwirksamkeit erfolgte an 103 resp. 26 Patienten, welche durch ihre Teilnahme sowohl an PALISADE als auch an der unverblindeten Anschlussstudie ARC004 eine 12-bzw. 18-monatige PALFORZIA-Erhaltungstherapie mit der permanenten therapeutischen Dosis (300 mg täglich) abgeschlossen haben. Ein Vergleich der Ansprechraten nach längerfristiger PALFORZIA-Erhaltungstherapie kann angestellt werden durch Vergleich der Ansprechraten in den ARC004-Kohorten, welche eine 12- bzw. 18-monatige Erhaltungstherapie erhalten hatten, mit den Patienten, welche die Studie PALISADE abgeschlossen hatten (Tabelle 9).
Tabelle 9: Prozentsatz der bei der Abschluss-DBPCFC tolerierten Provokationsdosen nach verlängerter Erhaltungstherapie (PALISADE- und ARC004-Completer-Populationen, 4-17 Jahre)

[1] In PALISADE waren 1'000 mg Erdnussprotein die höchste Provokationsdosis.