Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie / Toxizität nach wiederholter Gabe
Studien mit wiederholter Gabe zur Charakterisierung der Toxizität wurden bei Ratten und Minischweinen durchgeführt. Zielorgane der Toxizität bei Ratten sowie Minischweinen waren das hämatopoetische System, lymphatische Gewebe, Zunge, Pankreas, Epiphysenfugen und männliches Reproduktionsgewebe. Im Allgemeinen waren die Toxizitäten an diesen Organen reversibel; hiervon ausgenommen war die testikuläre Toxizität. Eine reversible Toxizität wurde an Ovarien und Gastrointestinaltrakt nur bei Minischweinen beobachtet; bei hohen Dosierungen bei Minischweinen verursachte die gastrointestinale Toxizität Morbidität bei Expositionen, die allgemein niedriger waren als die Expositionen, die bei Menschen unter empfohlener Dosierung gemessen wurden. In einer Studie bei Minischweinen zeigten weibliche Tiere eine leichte, reversible QTc-Verlängerung von etwa 12 % im Vergleich zu Kontrollen und 7 % im Vergleich zu den Werten vor Gabe der Dosis. Nur bei Ratten beobachtete Zielorgane der Toxizität waren Schneidezähne, Leber, Vagina, Lungen, Brunner-Drüsen und verschiedene andere von Mineralisierung betroffene Gewebe im Zusammenhang mit Hyperphosphatämie. Diese Toxizitäten, die nur in diesen Organen bei Ratten auftraten, waren reversibel.
Gentoxizität
Selpercatinib ist in in vitro-Bakterien-Rückmutationstests (Ames-Tests) mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen, und es war bei einem in vitro-Mikronukleustest an menschlichen peripheren Lymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht klastogen. Selpercatinib war positiv im in vivo-Mikronukleustest bei Ratten unter hohen Dosen mit etwa dem 11-Fachen über der menschlichen Cmax bei empfohlener Dosis von 160 mg zweimal täglich.
In einem in vivo bei Ratten durchgeführten Mikronukleustest war Selpercatinib positiv bei Konzentrationen >7-fach der Cmax bei Menschen unter einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. In einem in vitro an menschlichen peripheren Blutlymphozyten durchgeführten Mikronukleustest wurde ein mehrdeutiges Ansprechen beobachtet, bei einer Konzentration, die etwa dem 485-Fachen der Cmax einer bei Menschen verwendeten Dosis entspricht.
Kanzerogenität
Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials von Selpercatinib sind nicht durchgeführt worden.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung führte eine tägliche orale Gabe von Selpercatinib in Dosierungen von mehr als oder gleich 100 mg/kg [etwa dem 3.6-Fachen der menschlichen geometrischen mittleren Exposition basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) bei klinischer Dosierung von 160 mg zweimal täglich] an trächtige Ratten während der Organogenese zu einem 100%-igen Postimplantationsverlust. Bei einer Dosis von 50 mg/kg [etwa dem 1.5-Fachen der menschlichen geometrischen mittleren Exposition basierend auf der AUC bei klinischer Dosierung von 160 mg zweimal täglich] kam es bei 6 von 8 Weibchen zu einer 100%-igen frühen Resorption; bei den übrigen 2 Weibchen wurden in den 2 Würfen überwiegend frühe Resorptionen und nur 3 lebensfähige Feten beobachtet. Die 3 lebensfähigen Feten wiesen ein verringertes fetales Körpergewicht auf; die 2 Feten aus dem einen Wurf wiesen einen kurzen Schwanz auf, und der einzige Fetus aus dem anderen Wurf wies eine kleine Schnauze und ein lokalisiertes fetales Ödem an Hals und Thorax auf.
Ergebnisse von bei Ratten und Minischweinen durchgeführten Studien weisen darauf hin, dass Selpercatinib die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen kann.
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder Fertilität beobachtet. Allerdings wurde bei allen Dosierungen eine dosisabhängige Verminderung von Keimzellen und Spermatidretention in den Hoden, sowie vermehrte Zelldebris in den Nebenhoden beobachtet. Diese Wirkungen waren mit reduziertem Organgewicht, reduzierter Spermienmotilität und einem Anstieg der Anzahl veränderter Spermien unter der höchsten Dosierung verbunden, bei welcher die AUC-basierte Exposition etwa dem 2.3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. Die mikroskopischen Befunde in der Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten standen im Einklang mit den Wirkungen in Studien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Minischweinen, in welcher eine dosisabhängige, nicht-reversible testikuläre Degeneration mit einem reduziertem luminalem Sperma in den Nebenhoden verbunden war, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0.1- bis 0.4-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.
In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei weiblichen Ratten zeigten sich keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder die Fertilität. Allerdings wurde nur bei der hohen Dosis eine Reduzierung der Anzahl von Östruszyklen mit Anstieg des prä-koitalen Intervalls beobachtet, sowie ein Anstieg der Anzahl toter Embryos, ein erhöhter Postimplantationsverlust und eine Reduktion der Anzahl lebender Embryos. Diese Wirkungen wurden bei einer AUC-basierten Exposition beobachtet, die etwa der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. In Studien mit wiederholter Gabe bei weiblichen Ratten wurden reversible vaginale Schleimbildung mit einzelner Zellverhornung und veränderten Östruszyklen festgestellt, bei klinisch relevanter Exposition auf Basis der AUC. Bei weiblichen Minischweinen wurden verkleinerte Gelbkörper und/oder Gelbkörperzysten beobachtet, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0,07- bis 0,3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.
Juvenile Toxizität
Die Skelettveränderungen wurden bei Expositionen beobachtet, die ungefähr der Exposition bei Erwachsenen mit der empfohlenen Dosis von 160 mg zweimal täglich entsprachen.
Juvenile und adoleszente Ratten, sowie adoleszente Minischweine mit offenen Wachstumsfugen, denen Selpercatinib verabreicht wurde, zeigten mikroskopische Veränderungen wie Hypertrophie, Hyperplasie und Dysplasie des Wachstumsfugenknorpels (Epiphysenfuge). In der Studie an juvenilen Ratten waren diese Veränderungen der Wachstumsfuge mit einer verringerten Femurlänge und einer Verringerung der Knochenmineraldichte verbunden.