Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) bei mit Selpercatinib behandelten Patienten sind Mundtrockenheit, Diarrhoe, Hypertonie, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Fatigue und Obstipation.
Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (ADR) sind Hypertonie (0.9%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (1.6%) und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (1.6%).
Unabhängig von der Zuordnung brachen 6% der Patienten die Behandlung mit Retsevmo aufgrund von während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen endgültig ab.
Zu den Nebenwirkungen, die (bei 2 oder mehr Patienten) zum endgültigen Abbruch führten, gehörten ALT-Erhöhung (0.4%), AST-Erhöhung (0.3%), Überempfindlichkeit (0.4%) und Thrombozytopenie (0.3%).
Nachfolgend werden die bei 746 Patienten unter Retsevmo berichteten Nebenwirkungen beschrieben.
Die Nebenwirkungen werden nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems aufgelistet.
Die Häufigkeitsgruppen werden durch die folgende Festlegung definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystemsa
Häufig: Überempfindlichkeitc (4.3%, Grad 3: 1.7%).
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Hypothyreose (15.4%).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (14.1%, Grad 3: 0.1%), Magnesium erniedrigtb (25.6%, Grad 3 und 4: 0.5%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzenc (24%, Grad 3: 1.5%), Schwindelc (14.6%, Grad 3: 0.1%).
Herzerkrankungen
Sehr häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (18.1%, Grad 3 und 4: 4%).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertoniec (37.4%, Grad 3 und 4: 19.4%).
Gastrointestinale Erkrankungen
Sehr häufig: Mundtrockenheitc (40.3%, Grad 3 und 4: 0%), Diarrhoec (39%, Grad 3: 3.5%), Obstipation (27.1%, Grad 3: 0.5%), Übelkeit (23.5%, Grad 3: 0.7%), Bauchschmerzenc (25.5%, Grad 3: 1.9%), Erbrechen (16.2%, Grad 3: 0.9%).
Häufig: Chylöser Aszites (1.4%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlagc (28.7%, Grad 3: 0.7%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (14.3%, Grad 3: 0.1%), Fatiguec (38.2%, Grad 3: 2.3%), Ödemec (38.7%, Grad 3: 0.5%).
Leber- und Gallenerkrankungenb
Sehr häufig: ALT-Erhöhung (49.5%, Grad 3 und 4: 10.6%), AST-Erhöhung (55%, Grad 3 und 4: 9%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwegeb
Sehr häufig: Kreatinin-Erhöhung (39.1%, Grad 3 und 4: 1.2%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Chylothorax (1.4%), Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (2.2%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsb
Sehr häufig: Lymphozytenzahl erniedrigt (46.2%, Grad 3 und 4: 16.1%), Thrombozytenzahl erniedrigt (34.5%, Grad 3 und 4: 3.0%).
a Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch einen makulopapulösen Hautausschlag während des ersten Behandlungszyklus des Patienten (typischerweise zwischen Tag 7 und 21) gekennzeichnet, dem häufig Fieber mit assoziierten Arthralgien/Myalgien vorausging.
b Berücksichtigt sind nur Patienten mit Ausgangswert und mindestens einem Wert nach Studienbeginn.
c Zusammengefasste Begriffe:
·Diarrhoe umfasst Diarrhoe, Stuhldrang, häufiger Stuhlgang und Stuhlinkontinenz
·Bauchschmerzen umfassen Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen
·Fatigue umfasst Fatigue, Asthenie, Unwohlsein.
·Ödeme umfassen Ödeme, periphere Ödeme, Gesichtsödeme, Augenödeme, Augenlidödeme, generalisierte Ödeme, lokalisierte Ödeme, Lymphödeme, Skrotalödeme, periphere Schwellung, Skrotumschwellung, Schwellung, Gesichtsschwellung, Augenschwellung, periphere Schwellung
·Umfasst Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, masernähnlicher Hautausschlag, juckender Hautausschlag
·Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Sinus-Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen
·Husten umfasst Husten, produktiver Husten
·Dyspnoe umfasst Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung, Dyspnoe in Ruhe
·Blutungen umfassen Epistaxis, Hämaturie, Bluthusten, Bluterguss, rektale Blutungen, vaginale Blutungen, Ekchymose, Blutstuhl, Petechien, traumatische Hämatome, anale Blutungen, Blutblasen, Hämaturie, zerebrale Blutungen, Magenblutungen, intrakranielle Blutungen, spontane Hämatome, Hämatome der Abdominalwand, angina bullosa hemorrhagica, intestinale Divertikelblutung, Augenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Bluterbrechen, hämorrhagische Anämie, intraabdominale Blutungen, Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts, Teerstuhl, Mundblutungen, positives okkultes Blut, Beckenhämatome, periorbitale Hämatome, pharyngeale Blutungen, Lungenkontusion, Purpura, retroperitoneale Hämatome, subarachnoidale Blutungen, subdurale Blutungen, Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts, Hämatome an der Punktionsstelle des Gefässes
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Transaminasen-Anstieg (AST/ALT-Erhöhung)
Auf Grundlage von Laboruntersuchungen wurden ALT- und AST-Erhöhungen von 49.5% und 55% der Patienten berichtet. ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 wurden von 10.6% und 9.1% der Patienten berichtet.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug: AST-Erhöhung 4.1 Wochen (Bereich: 0.7, 104.6), ALT-Erhöhung 4.1 Wochen (Bereich: 0.9, 79.3).
Bei Patienten, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Verlängerung des QT-Intervalls
Eine Auswertung der EKG-Daten ergab, dass 6.2% der Patienten nach Studienbeginn einen maximalen QTcF-Wert >500 ms und 17.5% der Patienten einen maximalen Anstieg des QTcF-Intervalls >60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen.
Fälle von Torsade de pointes, plötzlichem Tod, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern oder Kammerflattern wurden nicht berichtet. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer QT-Verlängerung ab.
Eine Unterbrechung der Behandlung mit Retsevmo oder eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hypertonie
Hypertonien wurden bei 37.4% der Patienten berichtet, Grad 3 Ereignisse in 19.3% und Grad 4 in 0.1% der Patienten.
Der mediane maximale Anstieg des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert bei mit Selpercatinib behandelten Patienten betrug 29 mmHg (Bereich: –11, +96). Nur 13% der Patienten behielten ihren Grad zu Studienbeginn während der Behandlung bei, bei 45% zeigte sich eine Verschiebung mit Anstieg um 1 Grad, bei 32.7% um 2 Grade und bei 8.3% um 3 Grade. Insgesamt berichteten 19.4% während der Behandlung eine Hypertonie Grad 3 (definiert als maximaler systolischer Blutdruck von mehr als 160 mmHg).
Bei einem Patienten kam es aufgrund von Hypertonie zu einem endgültigen Therapieabbruch. Für Patienten, die eine Hypertonie entwickeln, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Selpercatinib muss bei einer medizinisch relevanten Hypertonie unterbrochen werden, bis der Blutdruck mit entsprechender Therapie wieder unter Kontrolle ist. Die Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
Erhöhtes Kreatinin
Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Selpercatinib 160 mg oral zweimal täglich zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration von 18% nach 10 Tagen. Wenn anhaltende Erhöhungen der Kreatinin-Serumkonzentrationen beobachtet werden, sind für die Nierenfunktion alternative Marker in Erwägung zu ziehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
In der LIBRETTO-001-Studie gab es 3 Patienten mit einem Alter von <18 Jahren (Bereich 15-17). Die Sicherheit von Selpercatinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Daten aus Tierstudien deuten an ein potenzielles Risiko für Wachstumsstörungen bei Kindern, die ihre endgültige Körpergrösse nicht erreicht haben (siehe Präklinische Daten).
Ältere Patienten
Von den mit Selpercatinib behandelten Patienten waren 24.5% der Patienten ≥65-74 Jahre, 8.2% waren 75-84 Jahre und 1.07% ≥85 Jahre. Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) entspricht jenem bei jüngeren Patienten (<65 Jahre).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.