Pharmakokinetik

Absorption
Ibuprofen
Ibuprofen wird nach oraler Anwendung nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach oralen Dosen von 400 mg Ibuprofen wurden maximale Ibuprofenkonzentrationen von 31,0 ± 17,2 Mikrogramm/ml (Cmax) im Plasma innerhalb eines medianen Zeitraums von 1,5 - 1,9 Stunden (tmax) erreicht. Die gleichzeitige Anwendung mit Nahrungsmitteln kann tmax auf etwa das Doppelte verzögern. Die geometrische mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zum letzten gemessenen Wert (AUC0-t ± %gCV) wurde mit 133,0 ± 22,2 Mikrogramm/ml/h bestimmt.
Coffein
Mit einer Resorptionshalbwertszeit von etwa 10 Minuten wird Coffein rasch und vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen werden nach etwa 30 - 40 Minuten erreicht.
Distribution
Ibuprofen
Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 99 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ibuprofen nach oraler Anwendung liegt bei etwa 0,1- 0,2 l/kg. Ibuprofen kann in die Muttermilch übergehen, wobei seine Verfügbarkeit mit der Proteinkonzentration und der Stilldauer abnimmt. Die relative Ibuprofen-Dosis für Säuglinge wurde bei ≤10 % quantifiziert, was selbst für Frühgeborene als sicher angesehen wird. Es ist davon auszugehen, dass Ibuprofen die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke überwindet.
In der Synovialflüssigkeit werden 2 bis 8 Stunden nach der Anwendung von Ibuprofen stabile Konzentrationen von 5 - 8 mg/l gemessen. Die Cmax in der Synovialflüssigkeit beträgt etwa ein Drittel der Cmax im Plasma.
Coffein
Coffein wird in fast alle Gewebe verteilt, überwindet die Blut-Hirn-Schranke, ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Die Proteinbindung ist verhältnismässig gering (30 - 40 %).
Metabolismus
Ibuprofen
Die Biotransformation von Ibuprofen in der Leber beinhaltet die Konjugation mit Glucuronsäure und Oxidation, wodurch zwei inaktive Hauptmetaboliten entstehen, 2-Hydroxy-Ibuprofen und Carboxyibuprofen. Der Abbau von Ibuprofen wird durch CYP2C9, CYP2C8 und CYP2C19 katalysiert.
Coffein
Coffein wird in der Leber nahezu vollständig in seine Hauptmetaboliten vom Dimethylxanthin-Typ, Paraxanthin, Theobromin und Theophyllin, verstoffwechselt. Das für die Biotransformation von Coffein wichtigste Enzym ist CYP1A2, welches für mehr als 95 % der Clearance von Coffein verantwortlich ist.
Elimination
Ibuprofen
Innerhalb von 24 Stunden werden 74,5 ± 9,6 % einer 400 mg-Dosis Ibuprofen über den Urin ausgeschieden, wobei der Gehalt an freiem aktiven Ibuprofen bei etwa 8 % liegt. Die Eliminationshalbwertzeit bei gesunden Personen und jenen mit Leber- und Nierenerkrankungen beträgt 1,8 - 3,5 Stunden. Die scheinbare Clearance von Ibuprofen nach oraler Anwendung liegt bei etwa 0,05 - 0,1 l/h/kg.
Coffein
Die Eliminationshalbwertszeit ist vergleichsweise variabel (2 - 12 Stunden). Coffein und seine Metaboliten (Xanthin- und Harnsäure-Derivate) werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (86 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Lediglich 0,5 % bis 2 % des eingenommenen Coffeins werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Kombination aus Ibuprofen und Coffein
Es wurde gezeigt, dass die Formulierung aus Ibuprofen und Coffein im Nüchternzustand bioäquivalent ist mit anderen Formulierungen, die nur Ibuprofen enthalten. Das pharmakokinetische Profil von Coffein wird durch Ibuprofen nicht verändert, und umgekehrt.
Für das in Dualgin enthaltene Ibuprofen ist im Nüchternzustand (nüchtern über Nacht, ≥10 Stunden) Cmax niedriger (um 41,9 %) und Tmax länger (1,88 Stunden gegenüber 0,50 Stunden) als bei Ibuprofen-Lysinat. Die Exposition war bei beiden Arzneimitteln vergleichbar.
Für das in Dualgin enthaltene Ibuprofen ist nach einer Mahlzeit Cmax höher (um 12,7 %) und Tmax kürzer (1,25 Stunden gegenüber 1,625 Stunden) als für das im Referenzarzneimittel enthaltene Ibuprofen-Lysinat. Die Exposition war bei beiden Arzneimitteln vergleichbar.
Linearität/Nicht Linearität
Im Dosisbereich von 200 bis 400 mg ist die Pharmakokinetik von Ibuprofen linear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Ibuprofen
Bei oraler Anwendung hat eine hepatische Dysfunktion keine Auswirkung auf das pharmakokinetische Profil von Ibuprofen, d.h. auf AUC und t1/2. Es ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Ibuprofen
Die Halbwertszeit von Ibuprofen während der Hämodialyse, d.h. 1,3 - 1,9 Stunden, ist mit der von normalen Probanden vergleichbar. Die durch Hämodialyse entfernte Arzneimittelmenge macht nur einen kleinen Teil der eingenommenen Gesamtdosis aus und liegt bei < 4 %. Die Nichtdialysierbarkeit von Ibuprofen ist wahrscheinlich auf seine hohe Proteinbindung zurückzuführen. Bei urämischen Patienten kann das Erreichen therapeutischer Konzentrationen länger dauern, eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. Die errechnete Eliminationshalbwertszeit bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beträgt 3,25 Stunden.
Ältere Patienten
Ibuprofen
Es liegen Berichte vor, denen zufolge die scheinbare Clearance, das scheinbare Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer von Ibuprofen bei älteren Personen (65 bis 85 Jahre) sich nicht von denen bei jungen Probanden (22 bis 35 Jahre) unterscheiden.