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Fachinformation zu Pitavastatin-Mepha Filmtabletten:Mepha Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Pitavastatin als Pitavastatin-Calcium vorliegend.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Magnesiumhydroxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E171).
Pitavastatin-Mepha 1 mg Filmtabletten enthalten 63.09 mg Lactose-Monohydrat.
Pitavastatin-Mepha 2 mg Filmtabletten enthalten 126.17 mg Lactose-Monohydrat.
Pitavastatin-Mepha 4 mg Filmtabletten enthalten 252.34 mg Lactose-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Pitavastatin-Mepha ist zugelassen zur Reduktion eines erhöhten Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinspiegels bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, oder bei kombinierter (gemischter) Dyslipidämie, zusammen mit einer unterstützenden Diät, wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Massnahmen (z.B. Bewegung und Gewichtsreduktion) keine ausreichende Wirkung erbringen.

Dosierung/Anwendung

Vor Behandlungsbeginn muss eine diätetische Massnahme zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel ergriffen worden sein. Es ist wichtig, dass Patienten diese diätetische Massnahme auch während der Therapie fortsetzen.
Nur zur oralen Anwendung. Die Tablette sollte als Ganzes geschluckt werden.
Die Einnahme von Pitavastatin-Mepha kann morgens oder abends mit oder ohne Mahlzeit erfolgen. Es ist wünschenswert, dass die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Aufgrund des zirkadianen Rhythmus des Fettstoffwechsels ist die abendliche Statin-Therapie im Allgemeinen wirksamer.
Die übliche Anfangsdosierung beträgt 1 mg einmal täglich. Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem LDL-Cholesterin-Wert, dem Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen. Die Dosierung sollte in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die meisten Patienten werden eine Dosis von 2 mg benötigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die maximale Dosierung beträgt 4 mg täglich.
Die Filmtabletten zu 4 mg verfügen über eine Bruchrille und dürfen zur erleichterten Einnahme geteilt werden, nicht aber zur Dosisanpassung.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leicht oder mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion wird eine Dosierung von 4 mg nicht empfohlen. Eine Maximaldosierung von 2 mg täglich kann unter engmaschiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, jedoch sollte Pitavastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei allen Schweregraden einer Nierenfunktionseinschränkung sind die Daten zur Anwendung einer Dosierung von 4 mg begrenzt. Eine Dosierung von 4 mg sollte daher bei diesen Patienten NUR unter engmaschiger Überwachung und unter schrittweiser Dosiserhöhung eingesetzt werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung sowie bei dialysepflichtigen Patienten ist es hingegen angemessen, eine Dosierung von höchstens 2 mg täglich nicht zu übersteigen. (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pitavastatin-Mepha wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht belegt. Die Anwendung von Pitavastatin-Mepha bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Es liegen derzeit keine Daten vor.

Kontraindikationen

Pitavastatin-Mepha ist kontraindiziert:
·bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Pitavastatin oder einem der Hilfsstoffe oder gegenüber anderen Statinen;
·bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung, aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serum-Transaminasen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes);
·bei Patienten mit Myopathie;
·bei Patienten, die Ciclosporin anwenden;
·in der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) auch können sich möglicherweise Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse entwickeln. Patienten sollten aufgefordert werden, jegliche Beschwerden an der Skelettmuskulatur zu berichten. Bei allen Patienten, die über Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur berichten, sollte die Kreatin-Kinase (CK) Aktivität gemessen werden, insbesondere, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.
Die Kreatin-Kinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen plausiblen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Bei Feststellung von CK-Werten über dem 5-Fachen des oberen Normwertes sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut eine Bestimmung durchgeführt werden.
In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
Vor Therapiebeginn
Bei Patienten, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen, sollte Pitavastatin-Mepha, so wie andere Statine auch, mit Vorsicht verschrieben werden. Für einen Ausgangswert als Referenz sollte in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn eine Bestimmung der CK-Aktivität durchgeführt werden:
·Einschränkung der Nierenfunktion,
·Hypothyreose,
·hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese,
·muskulär-toxische Symptomatik unter Fibraten oder anderen Statinen in der Anamnese
·Lebererkrankungen in der Vorgeschichte oder Alkoholmissbrauch,
·ältere Patienten (über 70 Jahre) mit anderen Risikofaktoren, die für eine Rhabdomyolyse prädisponieren.
Bei diesen wird eine klinische Überwachung empfohlen; es sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei CK-Werten grösser als das 5-Fache des oberen Normwertes sollte die Therapie mit Pitavastatin-Mepha nicht begonnen werden.
Während der Therapie
Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Schwäche oder Krämpfe der Skelettmuskeln umgehend zu berichten. Die CK-Werte sollten bestimmt werden, bei Feststellung von CK-Werten über dem 5-Fachen des oberen Normwertes sollte die Therapie abgebrochen werden.
Bei schweren muskulären Symptomen sollte ein Abbruch der Therapie auch in Erwägung gezogen werden, wenn die CK auf Werte von kleiner-oder-gleich dem 5-Fachen des oberen Normalwertes erhöht ist. Bei Abklingen der Symptome und Normalisierung der CK-Werte kann ein erneuter Beginn der Therapie mit Pitavastatin-Mepha in einer Dosierung von 1 mg täglich und enger Überwachung in Erwägung gezogen werden.
Einfluss auf die Leber
Bei Patienten, bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bestand oder die regelmässig beträchtlichen Alkoholmengen konsumieren, sollte Pitavastatin-Mepha, wie andere Statine auch, mit Vorsicht angewendet werden. Leberfunktionstests sollten bei allen Patienten vor Beginn und danach in regelmässigen Abständen während der Therapie mit Pitavastatin-Mepha durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer anhaltenden Erhöhung der Transaminasen im Serum (ALT und AST) auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes sollte die Therapie mit Pitavastatin-Mepha abgebrochen werden.
Einfluss auf die Niere
Bei allen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist bei Anwendung von Pitavastatin-Mepha grösste Vorsicht geboten. Die Dosierung sollte nur unter enger Überwachung gesteigert werden. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei dialysepflichtigen Patienten ist es angemessen, eine Dosierung von höchstens 2 mg täglich nicht zu übersteigen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Interstitielle Lungenkrankheit
Bei einigen Statinen wurde, insbesondere bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Zu den Anzeichen können Dyspnoe, unproduktiver Husten und eine Verschlechterung des Allgemeinzustands (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) gehören. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statin-Therapie abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statin-Therapie sein. Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.
Sonstiges
Bei Anwendung von Erythromycin, anderen Makrolid-Antibiotika oder Fusidinsäure wird während der Behandlungsdauer die vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Pitavastatin-Mepha empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen eine Myopathie hervorrufen können (z.B. Fibrate oder Niacin), sollte Pitavastatin-Mepha mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Kombination von Gemfibrozil mit Pitavastatin-Mepha sollte vermieden werden.
HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Pitavastatin-Mepha dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.
Es wurde über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).
Die Behandlung mit Pitavastatin-Mepha ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.
In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Pitavastatin-Mepha und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Pitavastatin wird aktiv durch mehrere hepatische Transporter (auch durch organic anion transporting polypeptide, OATP) in humane Hepatozyten transportiert, dieser Umstand kann zu manchen der folgenden Interaktionen beitragen:
Ciclosporin: Die gleichzeitige Anwendung einer Ciclosporin-Einzeldosis mit Pitavastatin im steady-state führte zu einem 4,6-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin. Der Einfluss von Ciclosporin in steady-state auf Pitavastatin im steady-state ist nicht bekannt. Bei Patienten, die Ciclosporin anwenden, ist Pitavastatin-Mepha kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Erythromycin und andere Makrolidantibiotika: Die gleichzeitige Anwendung mit Pitavastatin führte zu einem 2,8-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin. Es wird empfohlen, für die Dauer einer Therapie mit Erythromycin oder einem anderen Makrolid-Antibiotikum die Therapie mit Pitavastatin-Mepha vorübergehend zu unterbrechen.
Gemfibrozil und andere Fibrate: Bei Monotherapie mit Fibraten können mitunter Myopathien auftreten. Die gleichzeitige Gabe von Fibraten mit Statinen wurde mit dem vermehrten Auftreten von Myopathie und Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Die Kombination von Gemfibrozil mit Pitavastatin-Mepha sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Fibraten sollte Pitavastatin-Mepha mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In pharmakokinetischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin mit Gemfibrozil zu einem Anstieg der AUC von Pitavastatin um das 1,4-Fache, mit einem Anstieg der AUC von Fenofibrat um das 1,2-Fache.
Niacin: Es wurden keine Interaktionsstudien für die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin und Niacin durchgeführt. Eine Niacin-Monotherapie war mit Myopathie und Rhabdomyolyse assoziiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Niacin sollte die Anwendung von Pitavastatin-Mepha daher mit Vorsicht erfolgen.
Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Pitavastatin-Mepha mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Die Behandlung mit Pitavastatin-Mepha ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
Die Behandlung mit Pitavastatin-Mepha kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wiederaufgenommen werden.
Rifampicin: Aufgrund einer verminderten hepatischen Aufnahme führte die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin zu einem Anstieg der AUC von Pitavastatin um das 1,3-Fache.
Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin führte zu geringfügigen Veränderungen der AUC von Pitavastatin.
Ezetimib und dessen Glucuronide hemmen die Absorption von Cholesterin aus der Nahrung und von biliärem Cholesterin. Die gleichzeitige Gabe von Pitavastatin hatte keine Auswirkungen auf die Plasma-Konzentrationen von Ezetimib oder dessen Glucuronid, zugleich hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasma-Konzentration von Pitavastatin.
Hemmstoffe des CYP3A4: In Interaktionsstudien mit Itraconazol und Grapefruit-Saft (bekannte Hemmstoffe von CYP3A4) zeigte sich kein klinisch relevanter Effekt auf die Plasmakonzentrationen von Pitavastatin.
Digoxin, ein bekanntes Substrat von P-gp, interagierte nicht mit Pitavastatin-Mepha. Bei gleichzeitiger Anwendung wurden die Pitavastatin-Konzentration und auch die Digoxin-Konzentration nicht relevant verändert.
Vitamin-K-Antagonisten: Im steady state wurde die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (INR und Prothrombinzeit) von Warfarin bei gesunden Probanden durch die gleichzeitige Anwendung von Pitavastatin 4 mg täglich nicht beeinflusst. Wie bei anderen Statinen sollte dennoch bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, die Prothrombinzeit oder die INR überwacht werden, wenn Pitavastatin-Mepha der Therapie ergänzt wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Pitavastatin-Mepha ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Pitavastatin-Mepha geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Während der Schwangerschaft überwiegen die potentiellen Risiken einer HMG-CoA-Reduktasehemmung den Nutzen einer Therapie, da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterin-Biosynthese für die Entwicklung des Fetus essentiell sind.
Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität, jedoch kein teratogenes Potential (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Wenn Patientinnen eine Schwangerschaft planen, sollte die Therapie mindestens einen Monat vor dem Eintritt der Schwangerschaft beendet werden. Wenn eine Schwangerschaft während der Anwendung von Pitavastatin-Mepha eintritt, muss die Therapie umgehend beendet werden.
Stillzeit
Pitavastatin-Mepha ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Pitavastatin wurde bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pitavastatin in die menschliche Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt kein Muster von Nebenwirkungen, das vermuten lässt, dass Patienten bei Einnahme von Pitavastatin-Mepha in ihrer Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein werden, es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Therapie mit Pitavastatin über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den kontrollierten klinischen Studien brachen unter den empfohlenen Dosierungen weniger als 4% der mit Pitavastatin behandelten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die in kontrollierten klinischen Studien am häufigsten in Verbindung mit Pitavastatin berichtete unerwünschte Wirkung war Myalgie.
Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
In der nachfolgenden Tabelle werden die unerwünschte Wirkungen, die in weltweit durchgeführten kontrollierten klinischen Studien und Verlängerungsstudien unter den empfohlenen Dosierungen beobachtet wurden, mit ihrer Häufigkeit und sortiert nach Systemorganklassen aufgeführt. Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörung, Schläfrigkeit.
Augenerkrankungen
Selten: reduzierte Sehschärfe.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Übelkeit.
Gelegentlich: Abdominale Schmerzen, trockener Mund, Erbrechen.
Selten: Glossodynie, akute Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhung von Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase).
Selten: Cholestatischer Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag.
Selten: Urtikaria, Erythem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Pollakisurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Schwäche, Krankheitsgefühl, Müdigkeit, periphere Ödeme.
Erhöhungen der Kreatin-Kinase-Konzentration auf Werte von >3-Fache des oberen Normwertes wurden in kontrollierten klinischen Studien bei 49 von 2'800 Patienten (1,8%), die mit Pitavastatin behandelt wurden, berichtet. Werte von ≥10-Fache des oberen Normwertes mit begleitenden muskulären Symptomen waren selten und wurden im Programm der klinischen Studien nur bei 1 von 2'406 Patienten (0,04%), die 4 mg Pitavastatin erhalten hatten, beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
In Japan wurde eine prospektive Studie zur Beobachtung der Zeit nach der Markteinführung (Post-Marketing Surveillance-Studie) mit annähernd 20'000 Patienten durchgeführt. Die überwiegende Mehrheit der 20'000 Patienten dieser Studie erhielten 1 mg oder 2 mg Pitavastatin, und nicht 4 mg. Unerwünschte Ereignisse berichteten 10,4% der Patienten, für die ein Kausalzusammenhang nicht ausgeschlossen werden konnte, und 7,4% der Patienten beendeten die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse. Der Anteil von Myalgie betrug 1,08%. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse war leicht. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Verlauf von 2 Jahren war bei Patienten mit einer Arzneimittelallergie in der Vorgeschichte (20,4%) oder einer Leber- oder Gallenerkrankung (13,5%) grösser.
Unerwünschte Ereignisse und deren Häufigkeiten, die in der Post-Marketing Surveillance-Studie, aber nicht in den weltweiten, kontrollierten klinischen Studien unter den empfohlenen Dosierungen beobachtet wurden, werden nachfolgend aufgeführt.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Abweichende Leberfunktion, Lebererkrankung.
Erkrankungen von Skelettmuskeln und Bindegewebe
Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse.
Einzelfälle: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der Post-Marketing Surveillance-Studie wurden zwei Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, bei denen eine Hospitalisierung erforderlich war (0,01% der Patienten).
Darüber hinaus gibt es bei Patienten unter allen empfohlenen Dosierungen Spontanberichte über muskuloskeletale Ereignisse einschliesslich Myalgie und Myopathie. Gleichfalls gab es Berichte über Rhabdomyolyse mit und ohne akutem Nierenversagen, einschliesslich Rhabdomyolyse mit Todesfolge. Ebenso gab es Spontanberichte folgender Ereignisse (die Häufigkeit basiert auf der in Studien nach der Marktzulassung beobachteten Häufigkeit):
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Einzelfälle: Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Hypästhesie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten: Abdominelle Beschwerden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Unbekannt: Angioödem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Unbekannt: Lupus-ähnliches Syndrom.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Gynäkomastie.
Klasseneffekte der Statine
Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:
·Schlafstörungen einschliesslich Alpträume
·Gedächtnisverlust
·sexuelle Dysfunktion
·Depression
·Aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig vom Vorhandensein bzw. der Abwesenheit von Risikofaktoren (Blutglukose nüchtern ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie in der Vergangenheit).
·Überempfindlichkeits-Syndrom, einschliesslich Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Vaskulitis, Purpura, hämolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten: Zirrhose und fulminante Lebernekrose.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung ist nicht verfügbar. Der Patient sollte symptomatisch behandelt und falls erforderlich unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Leberfunktion und die CK-Werte sollten überwacht werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AA08
Wirkungsmechanismus
Pitavastatin ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, welche den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert, und es hemmt die Cholesterin-Synthese in der Leber. Im Ergebnis wird die Expression von LDL-Rezeptoren in der Leber verstärkt, was die Aufnahme von zirkulierendem LDL aus dem Blut fördert und die Gesamtcholesterin (TC)- und LDL-Cholesterin (LDL-C) -Konzentrationen im Blut sinken lässt. Seine anhaltende Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese reduziert die Sekretion von VLDL in das Blut und reduziert dabei die Plasmatriglyzerid (TG)-Konzentrationen.
Pharmakodynamik
Pitavastatin-Mepha reduziert erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzerid-Werte und erhöht die HDL-Cholesterin-Werte. Es vermindert Apo-B und führt zu variablen Anstiegen von Apo-A1 (vergleiche Tabelle 1). Zudem werden non-HDL-Cholesterin und die erhöhten Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin und Apo-B/Apo-A1 gesenkt.
Tabelle 1: Ansprechraten in Abhängigkeit der Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie
(Angepasste mittlere prozentuale Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert im Verlauf von 12 Wochen)

Dosierung

N

LDL-C

TC*

HDL-C

TG

Apo-B

Apo-A1

Placebo

51

-4,0

-1,3

2,5

-2,1

0,3

3,2

1 mg

52

-33,3

-22,8

9,4

-14,8

-24,1

8,5

2 mg

49

-38,2

-26,1

9,0

-17,4

-30,4

5,6

4 mg

50

-46,5

-32,5

8,3

-21,2

-36,1

4,7

* Nicht angepasst.
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten klinischen Studien, in die insgesamt 1'687 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie eingeschlossen wurden, davon erhielten 1'239 Patienten therapeutische Dosierungen (der mittlere LDL-C Ausgangswert lag bei 4,8 mmol/l), verminderte Pitavastatin konsistent die LDL-C-, TC-, non-HDL-C-, TG- und Apo-B-Konzentrationen, und erhöhte die HDL-C und Apo-A1-Konzentrationen. Die Quotienten TC/HDL-C und Apo-B/Apo-A1 wurden reduziert. Pitavastatin 2 mg reduzierte LDL-C um 38 bis 39%, Pitavastatin 4 mg um 44 bis 45%. Die Mehrzahl der Patienten, die 2 mg erhielt, erreichten das Therapieziel der European Atherosclerosis Society (EAS) für LDL-C (<3 mmol/l).
In einer kontrollierten klinischen Studie mit 942 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 4,2 mmol/l) und einem Alter ≥65 Jahre (434 Patienten erhielten Pitavastatin 1 mg, 2 mg oder 4 mg), wurden die LDL-C-Werte um 31%, 39,0% und 44,3% reduziert, etwa 90% der Patienten erreichten das Therapieziel der EAS. Mehr als 80% der Patienten nahmen weitere Medikamente ein, die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war jedoch in allen Therapiegruppen vergleichbar, weniger als 5% der Patienten brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit waren bei den Patienten in den verschiedenen altersabhängigen Subgruppen (65-69, 70-74 und ≥75 Jahre) vergleichbar.
In kontrollierten klinischen Studien, in die insgesamt 761 Patienten (davon erhielten 507 Pitavastatin 4 mg) mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie und mit zwei oder mehr kardiovaskulären Risikofaktoren (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 4,1 mmol/l) oder mit gemischter Dyslipiämie und Typ 2 Diabetes (mittlerer LDL-C-Ausgangswert etwa 3,6 mmol/l) eingeschlossen wurden, erreichten etwa 80% das jeweilige Ziel der EAS (entweder 3 oder 2,5 mmol/l je nach Risiko). In den Patienten-Gruppen wurde LDL-C um 44% und 41% reduziert.
In Langzeitstudien mit einer Dauer bis zu 60 Wochen bei primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie, wurde das Erreichen der EAS-Ziele durch anhaltende und stabile Reduzierung von LDL-C aufrechterhalten, die HDL-C stiegen fortlaufend an. In einer Studie mit 1'346 Patienten, die eine 12-wöchige Statin-Therapie beendeten (LDL-C Reduzierung um 42,3%, Erreichen des EAS Ziels von 69%, Anstieg des HDL-C 5,6%), wurden nach 52 Wochen Therapie mit 4 mg Pitavastatin eine LDL-C-Reduzierung um 42,9%, ein Erreichen des EAS Ziels von 74% und ein HDL-C-Anstieg von 14,3% erzielt.
Der Effekt von Pitavastatin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht.
HIV-Population
In der INTREPID-Studie traten insgesamt 252 HIV-infizierte Patienten mit Dyslipidämie (n=126 pro Arm) in eine 4-wöchige Auswasch-/Diät-Einführungsphase ein und wurden dann randomisiert entweder einer Dosis mit 4 mg Pitavastatin oder 40 mg Pravastatin einmal täglich für 52 Wochen zugewiesen. Die Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts erfolgte in Woche 12.
Über einen Zeitraum von 12 bzw. 52 Wochen ging der Nüchtern-LDL-Cholesterinwert in der Pitavastatin-Behandlungsgruppe um jeweils 31 % bzw. 30 % zurück und in der Pravastatin-Behandlungsgruppe um 21 % bzw. 20 % (mittlerer Behandlungsunterschied, LS-Methode -9,8 %, p < 0,0001 in Woche 12 und -8,4 % p = 0,0007 in Woche 52). Es gab für jeden Parameter einen statistisch signifikanten Behandlungsunterschied in der mittleren prozentualen Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 und 52 für die sekundären Wirksamkeitsendpunkte von TC, Nicht-HDL-C und Apo B, mit einer größeren Abnahme in der Pitavastatin-Behandlungsgruppe als in der Pravastatin- Behandlungsgruppe. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale oder Nebenwirkungen mit Pitavastatin 4 mg beobachtet. In Woche 52 wurde für 4 Probanden (3,2 %) in der Pitavastatin-Gruppe und für 6 Probanden (4,8 %) in der Pravastatin-Gruppe ein virologisches Versagen (definiert als ein HIV-1-RNA-Viruslastwert > 200 Kopien/ml und ein Anstieg um > 0,3 log gegenüber dem Ausgangswert) berichtet, ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen.

Pharmakokinetik

Absorption
Pitavastatin wird rasch im oberen Gastrointestinal-Trakt absorbiert, maximale Plasmakonzentrationen werden nach oraler Gabe innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Absorption wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Unveränderter Wirkstoff unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf und wird aus dem Jejunum und Ileum absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Pitavastatin beträgt 51%.
Distribution
Pitavastatin wird im menschlichen Plasma zu mehr als 99% an Proteine gebunden, überwiegend an Albumin und alpha 1-saures Glykoprotein, das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 133 l. Pitavastatin wird durch verschiedene hepatische Transporter, darunter OATP1B1 und OATP1B3, aktiv in die Hepatozyten (den Wirkort und den Ort des Metabolismus) transportiert. Die AUC im Plasma ist variabel mit etwa Faktor 4 zwischen dem höchsten und dem niedrigsten Wert. Studien mit SLCO1B1 (das Gen, das für OATP1B1 kodiert) lassen vermuten, dass ein Polymorphismus dieses Gens in grossem Umfang zur Variabilität der AUC beiträgt. Pitavastatin ist kein Substrat von p-Glykoprotein.
Metabolismus
Im Plasma liegt Pitavastatin überwiegend unverändert vor. Der Hauptmetabolit ist das inaktive Lakton, welches über ein Pitavastatin-Glukuronid-Konjugat vom Ester-Typ durch die UDP Glukuronosyltransferase (UGT1A3 und 2B7) gebildet wird. In-vitro Studien, bei denen 13 humane Cytochrom P450 (CYP) Isoformen verwendet wurden, zeigen, dass der Metabolismus von Pitavastatin über CYP minimal ist; CYP2C9 (und in geringerem Umfang CYP2C8) sind für den Metabolismus von Pitavastatin zu untergeordneten Metaboliten verantwortlich.
Elimination
Unverändertes Pitavastatin gelangt aus der Leber rasch in die Galle, erfährt dann jedoch einen enterohepatischen Kreislauf, der zur langen Wirkdauer beiträgt. Weniger als 5% des Pitavastatin wird renal eliminiert. Die Halbwertszeit für die Elimination aus dem Plasma reicht von 5,7 Stunden (Einzeldosis) bis zu 8,9 Stunden (steady-state) und die scheinbare arithmetische mittlere orale Clearance nach einer Einzeldosis beträgt 43,4 l/h.
Einfluss von Nahrung:
Die maximale Plasmakonzentration von Pitavastatin wurde bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit um 43% reduziert, die AUC wurde nur unwesentlich beeinflusst.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Studie zum Vergleich von gesunden jüngeren und älteren (≥65 Jahre) Probanden war die AUC von Pitavastatin bei älteren Probanden 1,3-fach höher. Dies hat keinen Einfluss auf die Verträglichkeit oder Wirksamkeit von Pitavastatin bei älteren Patienten in klinischen Studien.
Geschlecht: In einer pharmakokinetischen Studie zum Vergleich von gesunden männlichen und weiblichen Probanden war die AUC von Pitavastatin bei Frauen 1,5-fach höher. Dies hat keinen Einfluss auf die Verträglichkeit oder Wirksamkeit von Pitavastatin bei Frauen in klinischen Studien.
Ethnische Abstammung: Zwischen japanischen und kaukasischen (europäischen) gesunden Probanden unterschied sich das pharmakokinetische Profil von Pitavastatin nicht, wenn das Alter und das Körpergewicht berücksichtigt wurden.
Kinder und Jugendliche: Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen vor.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) Leberfunktionseinschränkung war die AUC im Vergleich zu gesunden Probanden 1,6-fach erhöht, bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) war die AUC 3,9-fach erhöht. Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung wird eine Begrenzung der Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Pitavastatin-Mepha kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion war die AUC 1,8-fach erhöht, bei Patienten, die eine Dialyse durchführten, war die AUC 1,7-fach erhöht und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion war die AUC 1,3-fach höher (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Affen zeigten sich Hinweise auf renale Toxizität bei einer Exposition, die grösser war als die, die bei erwachsenen Menschen bei Gabe der täglichen Maximaldosis von 4 mg erreicht wird, zudem spielt die renale Eliminierung beim Affen eine weit grössere Rolle als bei anderen Tier-Spezies. In-vitro Studien an Leber-Mikrosomen weisen darauf hin, dass ein Metabolit, der für Affen spezifisch ist, daran beteiligt ist. Die bei Affen beobachteten renalen Effekte sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz, jedoch kann die Möglichkeit renaler unerwünschter Ereignisse nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Pitavastatin hatte keine Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsfähigkeit und es gab keine Anzeichen für ein teratogenes Potential. Jedoch wurde in hohen Dosierungen maternale Toxizität beobachtet. Eine mit Ratten durchgeführte Studie zeigte bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag (auf Basis der AUC etwa das 4-Fache der höchsten Dosis bei Menschen) maternale Mortalität am oder um den Geburtszeitpunkt, begleitet von fetalen oder neonatalen Todesfällen. Eine Studie an juvenilen Ratten (Behandlung von Tag 28 bis Tag 56 nach Geburt) zeigte keine Auswirkungen auf Entwicklungs-, Funktions- oder neurologische Parameter bis zu einer Pitavastatin-Dosierung von 7,5 mg / kg / Tag. Eine Dosis von 15 mg / kg / Tag war mit einem verringerten Körpergewicht und einer verringerten Nahrungsaufnahme verbunden; dieser Effekt war in der Erholungsphase vollständig reversibel. Pitavastatin-induzierte Effekte auf Leber, Vormagen und Schilddrüse in Tieren ab einer Dosis von 7.5 mg/kg/Tag oder 15 mg/kg/Tag sind vergleichbar mit den Befunden in adulten Ratten. Die Effekte auf Vormagen und Schilddrüse werden nicht als klinisch relevant erachtet; die Leberveränderungen in der Studie wurden nicht als advers eingestuft.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68173 (Swissmedic).

Packungen

Pitavastatin-Mepha 1 mg: 30 und 90 Filmtabletten (B)
Pitavastatin-Mepha 2 mg: 30 und 90 Filmtabletten (B)
Pitavastatin-Mepha 4 mg (mit Bruchrille): 30 und 90 Filmtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

März 2021
Interne Versionsnummer: 2.1

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