Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Wirkstoffgruppe: Psycholeptika, Orexin-Rezeptor-Antagonisten, ATC-Code: N05CJ03.
Wirkungsmechanismus
Daridorexant ist ein spezifischer und stark wirksamer dualer Orexin-Rezeptor-Antagonist, der am Orexin-Rezeptor 1 und am Orexin-Rezeptor 2 gleichermassen stark wirkt. Die Orexin-Neuropeptide (Orexin A und Orexin B) wirken an den Orexin-Rezeptoren und fördern das Wachsein. Daridorexant wirkt der durch die Orexin-Neuropeptide ausgelösten Aktivierung der Orexin-Rezeptoren entgegen und reduziert konsequent den Wachheitsdrang, um ein Einschlafen zu ermöglichen.
Pharmakodynamik
Anteil der Schlafphasen
Gemäss Schlafstudien (Polysomnographie) verstärkt Daridorexant bei Studienteilnehmern mit Schlaflosigkeit sowohl den Non-REM-Schlaf als auch den REM-Schlaf, ohne den jeweiligen Anteil der einzelnen Schlafphasen zu verändern.
Kardiale Elektrophysiologie
Bei 200 mg Daridorexant, dem 4-Fachen der empfohlenen Dosis, verlängerte sich das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc-Intervall) im Elektrokardiogramm nicht.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Daridorexant wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebokontrollierten konfirmatorischen Parallelgruppenstudien der Phase 3 (Studie 1 und Studie 2) mit identischem Design untersucht.
Insgesamt bekamen 1’854 randomisierte Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit gemäss DSM-5® eine 3-monatige Gabe von Daridorexant oder Placebo einmal täglich am Abend. In Studie 1 bekamen 930 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 50 mg (n = 310), Daridorexant 25 mg (n = 310) oder Placebo (n = 310). In Studie 2 bekamen 924 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 25 mg (n = 309), Daridorexant 10 mg (n = 307) oder Placebo (n = 308).
An das Ende des 3-monatigen Behandlungszeitraums schloss sich in beiden konfirmatorischen Studien ein 7-tägiger Placebo-Runout-Zeitraum an. Danach erhielten die Studienteilnehmer die Möglichkeit, an einer 9-monatigen, doppelblinden, Placebokontrollierten Langzeitstudie (Studie 3) teilzunehmen. Insgesamt wurden 576 Studienteilnehmer über einen kumulativen Behandlungszeitraum von mindestens 6 Monaten mit Daridorexant behandelt und davon 331 mindestens 12 Monate.
In Studie 1 wiesen die Studienteilnehmer ein mittleres Alter von 55,4 Jahren auf (18 bis 88 Jahre). 39,1 % dieser Studienteilnehmern waren ≥ 65 Jahre alt und davon wiederum 5,8 % ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (67,1 %) mit weisser Hautfarbe (90,2 %).
In Studie 2 wiesen die Studienteilnehmern ein mittleres Alter von 56,7 Jahren auf (Bereich: 19 bis 85 Jahre). 39,3 % dieser Studienteilnehmern waren ≥ 65 Jahre alt und davon wiederum 6,1 % ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (69,0 %) mit weisser Hautfarbe (87,8 %).
Die primären Wirksamkeitsendpunkte beider Studien waren die Veränderungen gegenüber Baseline in Monat 1 und Monat 3 in Bezug auf die Einschlaflatenz (Latency to Persistent Sleep, LPS) sowie die Wachphasen nach dem Einschlafen (Wake After Sleep Onset, WASO) gemäss objektiver Polysomnographie in einem Schlaflabor. Der Parameter LPS ist ein Mass für das Einschlafen, der Parameter WASO ein Mass für das Durchschlafen.
Sekundäre Endpunkte, die in der statistischen Testhierarchie mit Kompensation des Fehlers 1. Art berücksichtigt wurden, waren die subjektiv von den Patienten angegebene Gesamtschlafdauer (Subjective Total Sleep Time, sTST), die jeden Morgen anhand eines validierten Schlaftagebuch-Fragebogens (Sleep Diary Questionnaire, SDQ) zuhause bewertet wurde, sowie die subjektiv von den Patienten angegebene Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität), die jeden Abend zuhause anhand der Domäne «Schläfrigkeit» (Sleepiness) des validierten Fragebogens zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ) bewertet wurde. Für eine vollständige Beurteilung der Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität) wurden neben dem IDSIQ-Gesamtwert auch die Einzelwerte der Domänen «Aufmerksamkeit/Kognition» (Alert/Cognition) und «Stimmung» (Mood) in die Auswertung einbezogen.
Einfluss von Daridorexant auf den Schlaf und die Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität)
In Studie 1 führten die Dosisstärken Daridorexant 25 mg und Daridorexant 50 mg bis Monat 1 sowie Monat 3 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der objektiven Schlafvariablen (LPS, WASO) und der subjektiven Schlafvariable (sTST). Die Dosis von 50 mg Daridorexant zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung der Werte in der der IDSIQ Domäne «Schläfrigkeit». Bei allen Endpunkten war der Einfluss bei der Dosisstärke 50 mg am grössten (Tabelle 2).
In Studie 2 führte die Dosisstärke Daridorexant 25 mg bis Monat 1 sowie Monat 3 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der objektiven Schlafvariable (WASO) und der subjektiven Schlafvariable (sTST) (Tabelle 3).
Die Wirksamkeit von Daridorexant war in allen Untergruppen («Alter», «Geschlecht», «Ethnische Herkunft» und «Region») ähnlich.
Tabelle 2: Wirksamkeit in Bezug auf Schlafvariablen und die Tagesaktivität – Studie 1

KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)
Tabelle 3: Wirksamkeit in Bezug auf Schlafvariablen und die Tagesaktivität – Studie 2

KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)
Die Einflüsse von Daridorexant auf die Schlafvariablen wurden bereits früh im Behandlungszeitraum beobachtet und blieben auch nach längerer Zeit bestehen. Die Veränderung gegenüber Baseline in Bezug auf die sTST wurde bereits in der ersten Woche beobachtet und verbesserte sich im Laufe der Zeit noch weiter.
Im Verlauf der Studien verbesserte sich die Schlafqualität, die von den Studienteilnehmern mittels einer visuellen Analogskala jeden Morgen bewertet wurde, in allen Behandlungsgruppen in Abhängigkeit von der Dosisstärke.
Rebound-Insomnie
In Studie 1 und Studie 2 wurde das Risiko einer Rebound-Insomnie im Placebo-Runout-Zeitraum nach 3 Monaten Behandlung mit Daridorexant beurteilt. Dabei wurden die Veränderungen von Baseline bis zum Runout-Zeitraum in Bezug auf die Parameter LPS, WASO und sTST betrachtet. Bis zum Absetzen der Behandlung wurden keine Anzeichen einer Rebound-Insomnie beobachtet.
Hinsichtlich der Untersuchungen auf Entzugssymptome sowie Rebound-Insomnie siehe auch «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen».
Pädiatrie
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen zu Daridorexant bei Schlaflosigkeit für eine oder mehrere pädiatrische Untergruppen(n) gewährt.