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Fachinformation zu QUVIVIQ™ FILMTABLETTEN:Idorsia Pharmaceuticals Ltd
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Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Daridorexant
CYP3A4-Inhibitoren
Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Inhibitors Diltiazem (240 mg einmal täglich) zusätzlich zu Daridorexant 25 mg den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um das 2,4-Fache und den Expositionsparameter Cmax um das 1,4-Fache. Bei Patienten, die mittelstark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Ciclosporin) anwenden, ist die empfohlene Dosis von QUVIVIQ 25 mg.
Studien zu stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Die begleitende Anwendung von stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir) zusätzlich zu QUVIVIQ ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Der Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend ist zu vermeiden.
CYP3A4-Induktoren
Bei gesunden Studienteilnehmern senkte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Induktors Efavirenz (600 mg einmal täglich [Once Daily, OD]) den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um 61 % und den Expositionsparameter Cmax von Daridorexant um 35 %.
Gemäss diesen Ergebnissen kann die begleitende Anwendung eines mittelstark oder stark wirksamen CYP3A4-Induktors die QUVIVIQ-Exposition wesentlich reduzieren, was die Wirksamkeit beeinträchtigen könnte.
Mittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen
Die Löslichkeit von Daridorexant ist vom pH-Wert abhängig. Bei gesunden Studienteilnehmern senkte die begleitende Anwendung des Magensäurehemmers Famotidin (40 mg) den Expositionsparameter Cmax von Daridorexant um etwa 39 %, während der Expositionsparameter AUC unverändert blieb.
Bei der begleitenden Anwendung von Behandlungen zur Hemmung der Magensäure zusätzlich zu QUVIVIQ ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Alkohol
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte Alkoholkonsum keinen relevanten Einfluss auf die PK von Daridorexant 50 mg.
Citalopram
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die begleitende Anwendung des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) Citalopram 20 mg keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daridorexant 50 mg.
Einfluss von Daridorexant auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
CYP-Substrate
Daridorexant hemmt mehrere CYP-Enzyme in vitro. Die stärkste Hemmung wurde bei CYP3A4 mit einer Ki von 4,6–4,8 μM beobachtet. Weniger stark ausgeprägt war die Inhibition von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 mit IC50-Werten im Bereich von 8,2–19 μM. Daridorexant induziert die mRNA-Expression von CYP3A4 in humanen Hepatozyten mit einer EC50 von 2,3 μM und in geringerem Ausmass auch diese von CYP2C9 und CYP2B6. Die Hochregulierung aller CYP-Enzyme erfolgt über die Aktivierung des PXR-Rezeptors mit einer EC50 von 2,3 μM Daridorexant induziert nicht CYP1A2.
In einer klinischen Studie bei gesunden Studienteilnehmern, die Daridorexant und das sensitive CYP3A4-Substrat Midazolam erhielten, hatte Daridorexant 25 mg (steady-state) keinen Einfluss auf die PK von Midazolam (Abnahme von Cmax und AUC0-24 um 6 % bzw. 2 %). Dies weist darauf hin, dass bei dieser Dosisstärke keine CYP3A4-Induktion oder CYP3A4-Inhibition vorliegt. QUVIVIQ kann ohne Dosisanpassung zusammen mit CYP3A4-Substraten (z.B. Simvastatin, Ticagrelor) eingenommen werden.
Aufgrund fehlender klinischer Daten zur 50-mg-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Substraten einschliesslich oraler Kontrazeptiva Vorsicht geboten. Bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist eine engmaschige Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich, wenn sich die gemeinsame Anwendung nicht vermeiden lässt.
Aufgrund fehlender Daten sind bei der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2C9-Substraten Vorsicht und eine engmaschige Wirksamkeitskontrolle bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite angezeigt.
Arzneimittel-Transportsubstrate
Gemäss In-vitro-Studien hemmt Daridorexant mehrere Arzneimittel-Transportproteine, wobei die stärkste Hemmung bei BCRP beobachtet wurde, mit einem IC50-Wert von 3,0 µM. Die Hemmung von anderen Arzneimittel-Transportproteinen, einschliesslich OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K und MATE1 sowie P-gp/MDR1 war weniger ausgeprägt, mit IC50-Werten im Bereich von 8,4–71 µM. Es wurde keine Hemmung von OAT1 und OCT2 beobachtet.
In einer klinischen Studie bei gesunden Studienteilnehmern, die Daridorexant und das Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Rosuvastatin erhielten, hatte Daridorexant 25 mg (steady-state) keinen Einfluss auf die PK von Rosuvastatin (Abnahme von Cmax und AUC0-∞ um jeweils 7 %). Dies weist darauf hin, dass bei dieser Dosisstärke keine BCRP-Inhibition vorliegt. Aufgrund fehlender klinischer Daten zur 50-mg-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von QUVIVIQ und BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin, Imatinib) Vorsicht geboten.
Aufgrund des Fehlens von klinischen Daten sollte die gleichzeitige Gabe von QUVIVIQ mit P-gp-Substraten (z.B. Digoxin, Dabigatran) mit Vorsicht erfolgen, unter engmaschiger Überwachung im Falle von Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Digoxin).
Alkohol
Bei gesunden Studienteilnehmern führte die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol zu einer verzögerten Aufnahme von Daridorexant (tmax um 1,25 h verlängert). Die Daridorexant-Exposition (Cmax und AUC) sowie t½ blieben unverändert.
Citalopram
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die begleitende Anwendung von Daridorexant 50 mg keinen Einfluss auf die PK von Citalopram im Kumulationsgleichgewicht.
Pharmakodynamische Interaktionen
Alkohol
Die Anwendung von Daridorexant 50 mg im Zusammenwirken mit Alkohol hatte zusätzlichen (additiven) Einfluss auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit.
Citalopram
Bei gesunden Studienteilnehmern wurden bei der begleitenden Anwendung von Daridorexant 50 mg zusätzlich zu Citalopram 20 mg im Kumulationsgleichgewicht keine relevanten Interaktionen in Bezug auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit beobachtet.

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