Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Daridorexant
CYP3A4-Inhibitoren
Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Inhibitors Diltiazem (240 mg einmal täglich) zusätzlich zu Daridorexant 25 mg den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um das 2,4-Fache und den Expositionsparameter Cmax um das 1,4-Fache. Bei Patienten, die mittelstark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Ciclosporin) anwenden, ist die empfohlene Dosis von QUVIVIQ 25 mg.
Studien zu stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Die begleitende Anwendung von stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir) zusätzlich zu QUVIVIQ ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Der Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend ist zu vermeiden.
CYP3A4-Induktoren
Bei gesunden Studienteilnehmern senkte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Induktors Efavirenz (600 mg einmal täglich [Once Daily, OD]) den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um 61 % und den Expositionsparameter Cmax von Daridorexant um 35 %.
Gemäss diesen Ergebnissen kann die begleitende Anwendung eines mittelstark oder stark wirksamen CYP3A4-Induktors die QUVIVIQ-Exposition wesentlich reduzieren, was die Wirksamkeit beeinträchtigen könnte.
Mittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen
Die Löslichkeit von Daridorexant ist vom pH-Wert abhängig. Bei gesunden Studienteilnehmern senkte die begleitende Anwendung des Magensäurehemmers Famotidin (40 mg) den Expositionsparameter Cmax von Daridorexant um etwa 39 %, während der Expositionsparameter AUC unverändert blieb.
Bei der begleitenden Anwendung von Behandlungen zur Hemmung der Magensäure zusätzlich zu QUVIVIQ ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Alkohol
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte Alkoholkonsum keinen relevanten Einfluss auf die PK von Daridorexant 50 mg.
Citalopram
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die begleitende Anwendung des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) Citalopram 20 mg keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daridorexant 50 mg.
Einfluss von Daridorexant auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
CYP-Substrate
Daridorexant hemmt mehrere CYP-Enzyme in vitro. Die stärkste Hemmung wurde bei CYP3A4 mit
einer Ki von 4,6–4,8 μM beobachtet. Weniger stark ausgeprägt war die Inhibition
von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 mit IC50-Werten im Bereich von 8,2–19 μM. Daridorexant
induziert die mRNA-Expression von CYP3A4 in humanen Hepatozyten mit einer EC50 von 2,3 μM
und in geringerem Ausmaß auch diese von CYP2C9 und CYP2B6. Die Hochregulierung aller
CYP-Enzyme erfolgt über die Aktivierung des PXR-Rezeptors mit einer EC50 von 2,3 μM.
Daridorexant induziert nicht CYP1A2.
In einer klinischen Studie bei gesunden Studienteilnehmern, die Daridorexant und das sensitive CYP3A4-Substrat Midazolam erhielten, hatte Daridorexant 25 mg (steady-state) keinen Einfluss auf die PK von Midazolam (Abnahme von Cmax und AUC0-24 um 6 % bzw. 2 %). Dies weist darauf hin, dass bei dieser Dosisstärke keine CYP3A4-Induktion oder CYP3A4-Inhibition vorliegt. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Midazolam erhielten, erhöhte sich die Exposition (AUC) gegenüber Midazolam um 42 %, was auf eine leichte CYP3A4-Inhibition hinweist. Die gleichzeitigen Gabe von 50 mg QUVIVIQ und sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. hochdosiertes Simvastatin, Tacrolimus) sollte mit Vorsicht erfolgen. In derselben Studie wurden bei 7-tägiger Verabreichung von Daridorexant keine Anzeichen für eine CYP3A4-Induktion festgestellt.
In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die Daridorexant und Warfarin, ein sensitives CYP2C9-Substrat, erhielten, beeinflusste Daridorexant bei einer Dosis von 50 mg nicht die PK und PD von Warfarin, was auf das Fehlen eines Effekts auf CYP2C9 hinweist. QUVIVIQ kann gleichzeitig mit CYP2C9-Substraten ohne Dosisanpassung angewendet werden.
Arzneimittel-Transportsubstrate
Gemäss In-vitro-Studien hemmt Daridorexant mehrere Arzneimittel-Transportproteine, wobei die stärkste Hemmung bei BCRP beobachtet wurde, mit einem IC50-Wert von 3,0 µM. Die Hemmung von anderen Arzneimittel-Transportproteinen, einschliesslich OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K und MATE1 sowie Pgp/MDR1 war weniger ausgeprägt, mit IC50-Werten im Bereich von 8,4–71 µM. Es wurde keine Hemmung von OAT1 und OCT2 beobachtet.
In klinischen Studien bei gesunden Studienteilnehmern, die 25 mg und 50 mg Daridorexant und das Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Rosuvastatin erhielten, beeinflusste Daridorexant nicht die PK von Rosuvastatin, was auf ein Fehlen einer BCRP-Inhibition hinweist. QUVIVIQ kann gleichzeitig mit BCRP-Substraten ohne Dosisanpassung angewendet werden.
In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Dabigatranetexilat, ein sensitives Pgp-Substrat, erhielten, erhöhte sich die AUC und die Cmax von Dabigatran um 42 % bzw. 29 %, was auf eine leichte Pgp-Inhibition hinweist. Die gleichzeitige Gabe von QUVIVIQ mit Pgp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen.
Alkohol
Bei gesunden Studienteilnehmern führte die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol zu einer verzögerten Aufnahme von Daridorexant (tmax um 1,25 h verlängert). Die Daridorexant-Exposition (Cmax und AUC) sowie t½ blieben unverändert.
Citalopram
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die begleitende Anwendung von Daridorexant 50 mg keinen Einfluss auf die PK von Citalopram im Kumulationsgleichgewicht.
Pharmakodynamische Interaktionen
Alkohol
Die Anwendung von Daridorexant 50 mg im Zusammenwirken mit Alkohol hatte zusätzlichen (additiven) Einfluss auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit.
Citalopram
Bei gesunden Studienteilnehmern wurden bei der begleitenden Anwendung von Daridorexant 50 mg zusätzlich zu Citalopram 20 mg im Kumulationsgleichgewicht keine relevanten Interaktionen in Bezug auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit beobachtet.