Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Daridorexant (einmal täglich 25 mg oder 50 mg) rasch absorbiert und erreicht die maximale Konzentration im Plasma nach 1–2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 100 mg Daridorexant beträgt 62 %. Studienübergreifend betragen die Expositionsparameter Cmax und AUC0-24 für die 50-mg-Dosis etwa 1100 ng/ml bzw. 6700 ng/ml h.
Bei Dosisstärken von 25 bis 50 mg verhält sich die Plasmaexposition von Daridorexant proportional zur verabreichten Dosisstärke.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Gesamtexposition von Daridorexant. Nach Einnahme einer sehr fetthaltigen und kalorienreichen Mahlzeit verzögerte sich der Zeitpunkt der maximalen Konzentration von Daridorexant 50 mg um 1,3 Stunden, während Cmax um 16 % sank.
Distribution
Das Distributionsvolumen von Daridorexant beträgt 31 l. Daridorexant ist extensiv (zu 99,7 %) an Plasmaproteine gebunden. Der Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,64.
Metabolismus
Daridorexant wird extensiv und primär (zu 89 %) von CYP3A4 Enzymen metabolisiert. Sonstige CYP-Enzyme sind ohne klinische Relevanz und einzeln jeweils zu weniger als 3 % an der metabolischen Clearance beteiligt. Im menschlichen Plasma betrug der Anteil der Muttersubstanz Daridorexant 20,9 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials, der Anteil der drei Hauptmetaboliten 28,9 % (M3), 12,7 % (M1) bzw. 9,0 % (M10). Keiner der wesentlichen Metaboliten beim Menschen M1, M3 und M10 hat einen Anteil an der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt primär (zu etwa 57 %) über den Stuhl und sekundär (zu etwa 28 %) über den Urin. In Urin und Stuhl wurden nur Spuren der Muttersubstanz gefunden.
Die Clearance betrug 5 l/h und die terminale Halbwertszeit von Daridorexant beträgt etwa 8 Stunden.
Das PK-Profil von Daridorexant nach mehreren Dosisgaben ergab ähnliche PK-Parameter ähnlich einer Einzeldosisgabe. Eine Akkumulation wurde nicht beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Analyse fast der gesamten Population der durchgeführten klinischen Studien wurden in Bezug auf Alter (Mittel, Median und Bereich), Geschlecht (weiblich, männlich), ethnische Herkunft (weiss, schwarz oder afro-amerikanisch, japanisch, sonstige) oder Körpergrösse (Gewicht, Body Mass Index) wurden bei der PK von Daridorexant keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Eine Einzeldosis Daridorexant 25 mg führte bei Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 5–6) zu einer ähnlichen Exposition gegenüber freiem Daridorexant wie bei gesunden Studienteilnehmern. Im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erhöhte sich bei Studienteilnehmern mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 7–9) die Exposition gegenüber freiem Daridorexant (gemäss AUC) um das 1,6-Fache und die Halbwertszeit (t1/2) um das 2,1-Fache.
Auf Basis dieser Ergebnisse wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥ 10) wurde Daridorexant nicht untersucht und wird die Behandlung nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer Einzeldosis von 25 mg fielen die PK-Parameter von Daridorexant bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich aus wie bei gesunden Studienteilnehmern.
Auf Basis dieser Ergebnisse kann QUVIVIQ bei Patienten mit einer beliebig ausgeprägten Nierenfunktionsstörung angewendet werden, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.