Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H05AA02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase.
Sondelbay ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Das aus 84 Aminosäuren bestehende endogene Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Die physiologische Wirkung von PTH beinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intestinalen Calciumabsorption, eine Steigerung der tubulären Calcium-Reabsorption und der renalen Phosphat-Ausscheidung. Die biologische Wirkung von PTH wird durch die Bindung an PTH-spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche vermittelt. Teriparatid [rhPTH(1-34)] ist das aktive Fragment (1-34) des endogenen humanen Parathormons, das mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Teriparatid bindet an diese Rezeptoren mit der gleichen Affinität wie PTH und besitzt eine zu PTH analoge Wirkung auf Knochen und Niere. Wie bei endogenem PTH ist auch bei Teriparatid davon auszugehen, dass es zu keiner Akkumulation im Knochen oder in anderen Geweben kommt.
Pharmakodynamische Wirkung
Teriparatid ist ein knochenaufbauendes Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Die Wirkung von Teriparatid auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmal tägliche Teriparatid-Gabe erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekuläre und kortikale Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der Osteoblasten-Aktivität im Vergleich zur Stimulation der Osteoklasten-Aktivität. Im Gegensatz dazu kann der kontinuierliche Überschuss an endogenem PTH schädlich für das Skelett sein, da die Knochenresorption stärker als der Knochenaufbau stimuliert werden kann.
Klinische Wirksamkeit
Das klinische Programm umfasste Studien bei Männern und postmenopausalen Frauen mit Osteoporose. Frauen wurden bis zu 24 Monate behandelt, um die Wirkung auf vertebrale Frakturen zu beurteilen. Männer wurden bis zu 14 Monate behandelt, um die Wirkung auf die Knochenmineraldichte zu beurteilen. Von den Frauen und Männern, die an Teriparatid-Behandlungsstudien teilnahmen, wurden 1930 Personen über 18 Monate in einer Followup-Studie nach Behandlungsende systematisch beobachtet.
Behandlung postmenopausaler Frauen mit Osteoporose
In die Zulassungsstudie waren 1637 postmenopausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter 69,5 Jahre). 90% der Patientinnen hatten zu Behandlungsbeginn eine oder mehrere vertebrale Frakturen. Alle Patientinnen erhielten täglich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IE Vitamin D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden Teriparatid-Behandlung (im Mittel 19 Monate) zeigen eine signifikante Wirkung bei der Verhinderung von Frakturen.
Wirkung auf vertebrale Frakturen
Teriparatid, verabreicht über eine mediane Zeitdauer von 19 Monaten, reduzierte im Vergleich zu Placebo signifikant Risiko und Schweregrad neuer vertebraler Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose. Teriparatid reduzierte die Inzidenz einer oder mehrerer neuer vertebraler Frakturen um 65% und die multipler Frakturen um 77% (Tabelle 3). 11 Frauen müssen über eine mittlere Zeitdauer von 19 Monaten behandelt werden, um einer oder mehreren vertebralen Frakturen vorzubeugen.
Wirkung auf nicht-vertebrale Frakturen
Teriparatid reduzierte signifikant die Gesamtinzidenz osteoporosebedingter, nicht-vertebraler Frakturen, einschliesslich solcher des Handgelenks, der Rippen, des Fussknöchels, der Oberarmknochen, der Hüfte, des Fusses, des Beckens und anderer, um 53%.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte
Teriparatid erhöhte rasch die Knochenmineraldichte der Lendenwirbel. Ein signifikanter Anstieg wurde bereits nach 3 Monaten beobachtet und setzte sich während der gesamten Behandlungsdauer fort. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 19 Monaten nahm die Knochenmineraldichte im Vergleich zu Placebo in den Lendenwirbeln um 9% sowie in der Hüfte um 4% zu (p <0.001). Die Wirksamkeit von Teriparatid war unabhängig von Alter, Grundrate des Knochenstoffwechsels und Knochenmineraldichte bei Behandlungsbeginn.
Wirksamkeit bei Rückenschmerzen
Teriparatid reduziert signifikant Inzidenz und Schweregrad von Rückenschmerzen. Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose kam es im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten (p= 0.017) 26%igen Reduktion der Spontanberichte über neu auftretende oder stärker werdende Rückenschmerzen.
Wirkung auf den Verlust an Körpergrösse
Von den 86 postmenopausalen Frauen, die vertebrale Frakturen erlitten, verloren die mit Teriparatid behandelten Frauen signifikant weniger an Körpergrösse als die placebobehandelten Frauen (p= 0.001).
Knochen-Histologie
Die Teriparatid-Wirkung auf die Histologie des Knochens wurde bei 61 postmenopausalen Frauen, die bis zu 24 Monate mit Placebo oder täglich 20 bzw. 40 µg Teriparatid behandelt worden waren, mittels einer Darmbeinkammbiopsie untersucht. Der Anstieg von Knochenmineraldichte und die Bruchfestigkeit, die durch Teriparatid erreicht wird, erfolgt ohne Anzeichen einer Zelltoxizität oder einer nachteiligen Wirkung auf die Knochenarchitektur oder die Mineralisierung. Diese Ergebnisse von menschlichen Knochenproben entsprechen denen, die bei präklinischen Primaten-Studien gefunden wurden.
Wirksamkeit auf Frakturen nach Behandlungsende
Nach Beendigung der Teriparatid-Behandlung wurden 1262 postmenopausale Frauen aus der Zulassungsstudie in eine post-therapeutische Followup-Studie aufgenommen. Innerhalb von 18 Monaten hatten etwa 50% der Frauen aus jedem früheren Behandlungsarm mit einer im Ermessen ihres Arztes liegenden, zugelassenen Osteoporose-Behandlung begonnen (kein Teriparatid). Allen Frauen wurden 1000 mg Calcium täglich und mindestens 400 IE Vitamin D täglich gegeben.
Während durchschnittlich 18 Monaten nach Abschluss der Teriparatid-Behandlung kam es bei den zuvor mit Teriparatid behandelten Frauen verglichen mit Placebo zu einer signifikanten 40%igen Reduktion des relativen Risikos neuer vertebraler Frakturen. Diese Reduktion des relativen Risikos war bei Frauen mit und ohne Osteoporose-Behandlung ähnlich (41% bzw. 37%). Während des gesamten Beobachtungszeitraums kam es bei Frauen, die zuvor mit Teriparatid behandelt worden waren, im Vergleich zu Placebo zu einer 42%igen Risikoreduktion nicht-vertebraler, osteoporosebedingter Frakturen.
Daten dieser Studien belegen, dass unabhängig von der gewählten Folgebehandlung das Risiko einer Fraktur bei Frauen, die zuvor mit Teriparatid behandelt worden waren, reduziert war.
In einer offenen Studie erhielten 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und einer osteoporotischen Fraktur, die in den vorangegangenen 3 Jahren aufgetreten war (83% hatten zuvor eine Osteoporosetherapie erhalten), Teriparatid über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten. Nach 24 Monaten war die BMD an der Lendenwirbelsäule im Mittel um 10.5% angestiegen, an der Gesamthüfte um 2.6% und am Oberschenkelhals um 3.9%. Vom 18. bis zum 24. Monat betrug der mittlere Anstieg der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule 1.4%, an der Gesamthüfte 1.2% und am Oberschenkelhals 1.6%.
Osteoporose bei Männern
Die Wirksamkeit der einmal täglichen Teriparatid-Gabe wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studie mit 437 Männern aufgezeigt. Diese Männer hatten entweder eine idiopathische Osteoporose oder eine Osteoporose aufgrund eines primären Hypogonadismus. Alle Patienten erhielten 1000 mg Calcium sowie mindestens 400 IE Vitamin D täglich und wurden bis zu 14 Monate lang behandelt.
In dieser Studie erhöhte Teriparatid bei Männern rasch die Knochenmineraldichte der Lendenwirbel. Dieser Anstieg war früh und signifikant nach nur 3 Monaten und setzte sich während der gesamten Behandlungsdauer fort. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 11 Monaten erhöhte sich im Vergleich zu Placebo die Knochenmineraldichte der Wirbelsäule im Mittel um 5% und die der Hüfte um 1%. Der Anstieg der Knochenmineraldichte war bei Männern mit hypogonadaler oder idiopathischer Osteoporose ähnlich. Die Wirksamkeit von Teriparatid war unabhängig von Alter, Grundrate des Knochenstoffwechsels und Knochenmineraldichte bei Behandlungsbeginn.
Tabelle 3

* p ≤0.001 im Vergleich mit Placebo.
** CI = Konfidenzintervall.
Glukokortikoid-induzierte Osteoporose
Die Wirksamkeit von Teriparatid bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische Glukokortikoid-Behandlung erhielten (mindestens 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent über mindestens 3 Monate) wurde in der 18-monatigen Anfangsphase einer 36-monatigen randomisierten Doppelblind-Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (N= 428). 28% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1000 mg Calcium und 800 IE Vitamin D pro Tag.
An dieser Studie nahmen postmenopausale Frauen (N= 277) und prämenopausale Frauen (N= 67) sowie Männer (N= 83) teil. Die postmenopausalen Frauen hatten vor Behandlungsbeginn ein durchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2.7 und eine mittlere Tagesdosis von 7.5 mg Prednison-Äquivalent. 34% hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die prämenopausalen Frauen hatten ein durchschnittliches Alter von 37 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,5 und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 9% hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von 57 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2.2 und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 24% hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen.
69% der Patienten vollendeten die 18-monatige Anfangsphase der Studie. Am Ende der 18monatigen Anfangsphase war die Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule unter Teriparatid signifikant angestiegen (7.2%) verglichen mit Alendronat (3.4%) (p <0,001). Unter Teriparatid fand sich ein BMD-Anstieg an der Gesamthüfte um 3.6%, unter Alendronat um 2.2 % (p <0,01), die BMD des Oberschenkelhalses war unter Teriparatid um 3.7%, unter Alendronat um 2.1% (p <0,05) angestiegen.
Zwischen dem 18. und 24. Monat stieg die BMD unter Teriparatid an der Lendenwirbelsäule um weitere 1,7% an, an der Gesamthüfte um 0,9% und am Oberschenkelhals um weitere 0.4%.
Eine Röntgenuntersuchung der Wirbelsäule nach 36 Monaten, die bei 169 Alendronat und 173 Teriparatid Patienten durchgeführt wurde, zeigte, dass bei 13 Patienten unter Alendronat (7.7%) eine neue vertebrale Fraktur aufgetreten war, im Vergleich zu 3 Patienten unter Teriparatid (1.7%) (p= 0.01). Es war bei 15 von 214 Patienten unter Alendronat (7%) eine nonvertebrale Fraktur aufgetreten, im Vergleich zu 16 von 214 Patienten unter Teriparatid (7.5%) (p= 0.84).
Bei den prämenopausalen Frauen fand sich zwischen Behandlungsbeginn und 18-monatigem-Endpunkt der Studie in der Teriparatid-Gruppe ein signifikant höherer Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule (4.2% gegenüber -1.9%; p <0.001) und an der Gesamthüfte (3.8% gegenüber 0.9%; p= 0.005) als in der Alendronat-Gruppe. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die Frakturrate gezeigt.