Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N07XX22
SOD1-ALS
SOD1-ALS ist eine primär autosomal-dominante Erkrankung, die etwa 2 % der ALS-Population ausmacht. Bei diesen Patienten führen Mutationen im SOD1-Gen zur Akkumulation einer toxischen Form des SOD1-Proteins. Über 200 einzelne SOD1-Mutationen, die mit ALS assoziiert sind, wurden identifiziert. Der natürliche Verlauf von SOD1-ALS ist daher sehr variabel.
Wirkmechanismus
Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das komplementär zu einem Abschnitt der 3′ untranslatierten Region (3′UTR) der mRNA für humane SOD1 ist und durch Watson-Crick-Basenpaarung (Hybridisierung) an die mRNA bindet. Diese Hybridisierung von Tofersen mit der entsprechenden mRNA führt zu einem RNase-H-vermittelten Abbau der mRNA für SOD1, wodurch die SOD1-Proteinsynthese reduziert wird.
Pharmakodynamik
SOD1-Protein im Liquor
Die Gesamtmenge an SOD1 im Liquor, ein indirekter Indikator für die Target-Bindung, wurde in Studie 1 Teil C untersucht.
Nach 28 Wochen wurde eine Verringerung der Gesamtmenge an SOD1-Protein im Liquor um 35 % (geometrisches Mittel im Verhältnis zum Ausgangswert) in der mit Qalsody behandelten Gruppe gegenüber einer Verringerung um 2 % gegenüber dem Ausgangswert bei den entsprechenden Placebo-Patienten in der ITT-Population beobachtet (Differenz der Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte für Qalsody zu Placebo: 34 %; 95% KI: 23%, 43%). Die Gesamtmenge an SOD1 im Liquor ging ungefähr bis zur Woche 8 zurück und war danach konstant.
Plasma-NfL (neurofilament light chain) Biomarker
Plasma-NfL, ein blutbasierter Biomarker für axonale Schädigung und Neurodegeneration, wurde in Studie 1 Teil C untersucht.
In Woche 28 von Studie 1 Teil C waren die mittleren Plasma-NfL-Werte bei den mit Qalsody behandelten Patienten (ITT) um 55 % reduziert (geometrisches Mittel im Verhältnis zum Baseline-Wert), verglichen mit einem Anstieg um 12 % in der Placebo-Gruppe (Differenz der Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte für Qalsody zu Placebo: 60 %; 95% KI: 51%, 67%). Die Plasma-NfL-Werte gingen ungefähr bis zur Woche 16 zurück und waren danach konstant. Die Verringerung der phosphorylierten pNfH (neurofilament heavy chain) war im Vergleich zu NfL konsistent, ebenso wie die Verringerung im Liquor im Vergleich zu Plasma.
Abbildung 1: Studie 1 Teil C: bereinigtes geometrisches Mittel von Plasma-NfL im Verhältnis zum Baseline-Wert nach Studienwoche in der ITT-Population
Abkürzungen: NfL = neurofilament light chain; ANCOVA = Kovarianzanalyse; MI = Multiple Imputation; LS = Least Square (kleinstes Quadrat).
Anmerkung 1: Baseline ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Gabe des Prüfmedikaments. Bei fehlendem Wert an Tag 1 wird derjenige Wert als Baseline-Wert verwendet, der so zeitnah wie möglich vor der ersten Dosis erhalten wurde (einschliesslich des Werts aus dem Screening-Besuch).
Anmerkung 2: Bei Werten unterhalb der Bestimmungsgrenze (BLQ) wird bei Berechnungen der halbe Wert der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, 4,9 pg/ml) verwendet. Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputation verwendet.
Anmerkung 3: Die Analyse basiert auf dem ANCOVA-Modell mit natürlich log-transformierten Daten. Das Modell enthält Kovariaten für den entsprechenden Ausgangswert, d.h. den logarithmischen Wert, die zur Baseline festgestellte Krankheitsdauer seit Symptombeginn und die Anwendung von Riluzol oder Edaravon. Die Analyse basiert auf den kombinierten MI-Datensätzen aus der mITT- und der Nicht-mITT-Population.
Anmerkung 4: Die Tabelle darunter zeigt die Anzahl der Patienten mit vorhandenen Daten bei jedem Besuch.
Kardiale Elektrophysiologie
Die EKG-Messungen und die Werte in der mit Qalsody 100 mg behandelten Gruppe (n = 41) waren in Studie 1 Teil C ähnlich wie in der Placebo-Gruppe (n = 34). Die Häufigkeit von Anomalien bei den EKG-Messungen war in der Qalsody-Gruppe etwas höher als in der Placebo-Gruppe, wobei 8 Patienten (11,3 %) in der Qalsody-Gruppe eine maximale Verlängerung des QTcF-Werts (Fridericia-Formel) auf > 30 bis 60 ms gegenüber Baseline aufwiesen, verglichen mit 2 Patienten (5,6 %) in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten in der Qalsody- oder Placebo-Gruppe wies einen Anstieg des QTcF > 60 ms gegenüber Baseline auf, und keiner der Patienten wies ein maximales QTcF > 480 ms nach Baseline auf.
Eine konzentrationsabhängigen Analyse der QTcF-Verlängerung weist darauf hin, dass die Qalsody-Konzentration kein klinisch relevanter Prädiktor des QTcF-Intervalls ist und nicht zu erwarten ist, dass Qalsody das QTcF-Intervall verlängert.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Qalsody wurde in einer 28-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (Studie 1, Teil C) bei Patienten im Alter von 23 bis 78 Jahren mit ALS-bedingter Schwäche und einer im Zentrallabor bestätigten SOD1-Mutation untersucht. Einhundertacht (108) Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um 24 Wochen lang entweder Qalsody 100 mg oder ein Placebo zu erhalten (3 Aufsättigungsdosen, gefolgt von 5 Erhaltungsdosen). Es wurden 42 individuelle SOD1-Mutationen untersucht, die häufigsten waren p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) und p.His47Arg (n = 5). Die gleichzeitige Anwendung von Riluzol und/oder Edaravon war bei Patienten, die mindestens 30 bzw. 60 Tage vor Studienbeginn auf eine stabile Dosis eingestellt waren, zulässig.
Die vorab definierte primäre Analysepopulation (n = 60, modified Intent-to-treat [mITT]) hatte in Studie 1 beim Screening eine SVC ≥65 % des Sollwerts, bereinigt um Geschlecht, Alter und Körpergrösse (im Sitzen), und erfüllte die Kriterien für eine Selektion nach dem "Prognostic Enrichment" -Prinzip für ein schnelles Fortschreiten der Krankheit, was auf der Grundlage des zeitlichen Verlaufs der Verschlechterung auf der ALS-Funktionsskala (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) und des SOD1-Mutationstyps wie folgt definiert war:
-Eine der folgenden SOD1-Mutationen und eine Verschlechterung auf der ALSFRS-R vor der Randomisierung um ≥0,2 Punkte pro Monat (berechnet als [48 minus ALSFRS-R-Gesamtscore zur Baseline]/Zeit seit Symptombeginn):p.Ala5Val, p.Ala5Thr, p.Leu39Val, p.Gly42Ser, p.His44Arg, p.Leu85Val, p.Gly94Ala, p.Leu107Val und p.Val149GlyODER
andere SOD1-Mutationen als die oben genannten mit einer Verschlechterung auf der ALSFRS-R vor der Randomisierung um ≥0,9 Punkte pro Monat (berechnet als [48 minus ALSFRS-R-Gesamtscore zur Baseline]/Zeit seit Symptombeginn)
Die Nicht-mITT-Population (n = 48) hatte beim Screening eine SVC ≥50 % des Sollwerts, bereinigt um Geschlecht, Alter und Körpergrösse (im Sitzen).
Die Baseline-Merkmale der Krankheit in der Intenttotreat (ITT)-Gesamtpopulation waren bei den mit Qalsody behandelten Patienten und den mit dem Placebo behandelten Patienten im Allgemeinen ähnlich, wobei in der Qalsody-Gruppe bei Studienbeginn die Zeit seit Symptombeginn etwas kürzer und der Plasma-NfL-Wert höher war (Tabelle 2).
Tabelle 2: Baseline- und Krankheitsmerkmale in Studie 1, Teil C
Baseline- und Krankheitsmerkmale* ITT(n = 108)
Placebo(n = 36) Qalsody 100 mg(n =
72)
Manifestationsstelle n (%) Bulbär Untere Gliedmassen 3 (8) 26 (72) 7 3 (4) 46 (64) 20
Obere Gliedmassen Atemwege Mehrere Stellen (19) 0 0 (28) 1 (1) 2 (3)
Anwendung von Riluzol‡ Ja, n (%) 22 (61) 45 (63)
Anwendung von Edaravon†,‡ Ja, n (%) 3 (8) 6 (8)
Zeit seit Symptombeginn (Monate): Median (min, max) 14,6 (2,4; 103,2) 11,4 (1,7; 145,7)
ALSFRS-R Gesamtscore zu Studienbeginn: Mittelwert (SD) 37,3 (5,81) 24, 47 36,9 (5,91) 15, 48
Bereich: min, max
SVC als % des Sollwerts zu Studienbeginn: Mittelwert 85,1 (16,53) 54,8; 82,1 (16,59) 46,7;
(SD) Bereich: min, max 120,4 134,7
Plasma-NfL zu Studienbeginn (pg/ml) Mittelwert (SD) 89,7 (86,5) 56,6 8, 100,4 (82,8) 66,6
Geometrisches Mittel Bereich: min, max 370 5, 329
ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale – Revised; SVC = Slow Vital Capacity (langsame Vitalkapazität); NfL = neurofilament light chain (Neurofilament-Leichtkette)
* Häufigste Mutationen, d.h. bei N > 4 Patienten: Insgesamt wurden 42 SOD1-Mutationen bei 108 Patienten untersucht, die häufigsten waren p.Ile114Thr (N = 20), p.Ala5Val (N = 17), p.Gly94Cys (N = 6) und p.His47Arg (N = 5).
† Alle Patienten, die Edaravon erhielten, erhielten auch Riluzol.
‡ Die gleichzeitige Anwendung von Riluzol und/oder Edaravon war zulässig, sofern die betreffende Person mindestens 30 bzw. 60 Tage vor Tag 1 auf eine stabile Dosis eingestellt war und diese voraussichtlich bis zum Ende der Studie beibehalten würde. Die Randomisierung war innerhalb jeder der Untergruppen hinsichtlich des Fortschreitens der Krankheit auf der Grundlage der Anwendung von Edaravon und Riluzol zur Baseline stratifiziert, um ein Gleichgewicht zwischen den Behandlungsarmen herzustellen.
Die primäre Wirksamkeitsanalyse war die Veränderung des ALSFRS-R-Gesamtscores in der mITT-Population zwischen Baseline und Woche 28, analysiert unter Verwendung des Joint-Rank-Tests zur Berücksichtigung der Mortalität in Verbindung mit multipler Imputation (MI) zur Berücksichtigung fehlender Daten für Austritte aus der Studie ausser wegen Tod. Die Ergebnisse fielen numerisch zugunsten von Qalsody aus, waren aber statistisch nicht signifikant (bereinigte mittlere Differenz zwischen Qalsody und Placebo [95-%-KI]: 1,2 [–3,2; 5,5]).
Während der 28wöchigen Nachbeobachtungsdauer war die mediane Zeit bis zum Tod und/oder bis zu dauerhafter Beatmung in der ITT-Population aufgrund der begrenzten Anzahl der beobachteten Ereignisse nicht abschätzbar. In der Qalsody-Gruppe verstarben 1,4 % der Patienten gegenüber 0,0 % in der Placebo-Gruppe. In der Qalsody- und in der Placebo-Gruppe verstarben 5,6 % der Patienten oder mussten permanent beatmet werden.
In Post-hoc-Analysen in der ITT-Population wurden bei den Messungen der klinischen Funktion (ALSFRS-R), der Atmungsfunktion (SVC) und der Kraft (Mega-Score der Handdynamometrie [handheld dynamometry, HHD]) über 28 Wochen Trends zugunsten von Qalsody gegenüber dem Placebo festgestellt (Tabelle 3).
Tabelle 3: Wirkung von Qalsody in Studie 1, Teil C gegenüber Baseline in der ITT-Population
Endpunkt Studie 1 Teil C* Veränderung
zwischen Baseline und Woche 28
Qalsody (n = 72) vs. Placebo (n
= 36)
Veränderung des ALSFRS-R-Gesamtscores gegenüber Baseline –4,1; –6,2 2,1 (–0,3; 4,5) 0,0904
Bereinigte Mittelwerte: Tof; Placebo Qalsody-Placebo:
bereinigte mittlere Differenz (95-%-KI) Nominaler p-Wert
(ANCOVA + MI)
Veränderung der SVC als % des Sollwerts gegenüber Baseline –7,3; –15,8 8,5 (1,8; 15,2)
Bereinigte Mittelwerte: Tof; Placebo Qalsody-Placebo: 0,0128
bereinigte mittlere Differenz (95-%-KI) Nominaler p-Wert
(ANCOVA + MI)
Veränderung des HHD-Mega-Scores gegenüber Baseline Bereinigte –0,23; –0,32 0,10 (–0,04; 0,23)
Mittelwerte: Tof; Placebo Qalsody-Placebo: bereinigte mittlere 0,1547
Differenz (95-%-KI) Nominaler p-Wert (ANCOVA + MI)
* Post-hoc-Analysen mit Berichtigung hinsichtlich des Plasma-NfL-Werts zur Baseline
Anmerkungen:
Eine negative Veränderung gegenüber Baseline bedeutet eine Funktionsverschlechterung. Die Interpretation dieser Ergebnisse ist aufgrund der kurzen Behandlungsdauer und der geringen Anzahl von Patienten eingeschränkt. Es sind nominale p-Werte angegeben.
Bei ITT-Analysen, die um den Plasma-NfL-Wert zur Baseline bereinigt wurden, basiert das Modell der multiplen Imputation (MI) auf allen Patienten in der ITT-Population und umfasst den Plasma-NfL-Wert zur Baseline, die Behandlung, die Anwendung von Riluzol oder Edaravon, den relevanten Baseline-Wert und relevante Werte nach Baseline.
Die bereinigten Mittelwerte, die Behandlungsdifferenz und die entsprechenden 95-%-KIs sowie die nominalen p-Werte wurden mit dem ANCOVA-Modell in Bezug auf die Veränderung gegenüber Baseline in Verbindung mit multipler Imputation ermittelt. Die ANCOVA-Modelle schliessen die Behandlung als festen Effekt sowie eine Bereinigung um die folgenden Kovariaten ein: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, relevanter Baseline-Wert und die Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Integrierte Ergebnisse von Studie 1 Teil C und Studie 2
Um eine langfristige Nachbeobachtung dieser Patienten zu ermöglichen, wurden am Ende von Studie 1 Teil C 88 % der Patienten (95/108) (Qalsody 100 mg: n = 63; Placebo: n = 32) in Studie 2 aufgenommen, eine offene Verlängerungsstudie mit einer Phase mit verblindeter Aufsättigungsdosis bei Patienten, die zuvor an Studie 1 Teil C teilgenommen hatten. In Studie 2 erhielten alle Patienten Qalsody 100 mg. Zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Qalsody hatten die Patienten in der Placebo/delayed-start-Gruppe einen mittleren SVC-Wert als Prozent des Sollwerts von 68,7 (SD: 25,8; Bereich: 21,6 bis 113,7) und einen ALSFRS-R-Gesamtscore von 30,9 (SD: 9,2; Bereich: 12 bis 44).
Die mediane Nachbeobachtungsdauer über die 2 Studien hinweg betrug zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse bei den Patienten, die an Studie 1 Teil C teilgenommen hatten, 1,7 Jahre (Bereich: 0,08 bis 2,82 Jahre). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse nahmen noch 62 % (67/108) der Patienten an der Studie 2 teil. Tabelle 4 enthält eine Übersicht über die Verteilung der teilnehmenden Patienten.
Tabelle 4: Verteilung der teilnehmenden Patienten in der integrierten Analyse von Studie 1 Teil C und Studie 2 in der ITT-Population
Teilnehmende Early-startQalsody Placebo/delayed-start
100 mg(n = 72) Qalsody 100 mg(n = 36)
Erhalt der Behandlung in Studie 1 Teil C, n (%) 72 (100) 36 (100)
Erhalt der Behandlung in Studie 2*, n (%) 63 (88) 32 (89)
Studie 1 Teil C abgeschlossen, aber keine Aufnahme 1 (1) 1 (3)
in Studie 2, n (%)
Noch teilnehmend an Studie 2*, n (%) 49 (68) 18 (50)
Während der Studienteilnahme verstorben, n (%) 8 (11) 6 (17)
Aus der Studie ausgeschieden, n (%) UE 22 (31) 2 (3) 4 (6) 17 (47) 0 4 (11) 6 (17)
Einwilligung widerrufen Tod Krankheitsprogression 8 (11) 8 (11) 7 (19)
* Zwischenanalyse für Studie 2
Zum Zeitpunkt der kombinierten Zwischenanalyse von Studie 1 Teil C und Studie 2 waren 12 (16,7 %) Patienten, die in der ITT-Population in Studie 1 Teil C mit Qalsody 100 mg begonnen hatten (early-start [ES]-Gruppe), und 8 (22,2 %) Patienten, die in Studie 2 mit Qalsody 100 mg begannen (Placebo/delayed-start [DS]-Gruppe), entweder verstorben oder wurden dauerhaft beatmet. Ein früherer Beginn der Behandlung mit Qalsody (ES-Gruppe) war mit einer offensichtlichen Verringerung des Risikos von Tod oder dauerhafter Beatmung (HR [95 %-KI]: 0,36 [0,14; 0,94]) und des Sterberisikos (HR [95 %-KI]: 0,27 [0,08; 0,89]) verbunden. Die mediane Zeit bis zum Ereignis war nicht abschätzbar.
Ein früherer Beginn der Behandlung mit Qalsody (ES-Gruppe) war gegenüber Placebo/einem späteren Beginn der Behandlung mit Qalsody (DS-Gruppe) mit einer Verringerung der Verschlechterung in der ALSFRS-R, des SVC-Werts als Prozent des Sollwerts und des HHD-Mega-Scores über 52 Wochen ab Beginn von Studie 1 Teil C verbunden; siehe Tabelle 5, Abbildung 2, Abbildung 3 und Abbildung 4.
Tabelle 5: Analysen klinischer Outcome-Indikatoren für integrierte Daten aus Studie 1 Teil C und Studie 2* in Woche 52 in der ITT-Population
Endpunkt Studie 1 Teil C und
Studie 2†
Early-startQalsody 100 Placebo/delayed-start Differenz der bereinigte
mg (n = 72) Bereinigter Qalsody 100 mg (n = 36) n Mittelwerte (95-%-KI)
Mittelwert Bereinigter Mittelwert Nominaler p-Wert
ALSFRS-R-Gesamtscore, –6,0 –9,5 3,5 (0,4; 6,7)
Veränderung zwischen 0,0272
Baseline von Studie 1
Teil C und Woche 52
SVC als % des Sollwerts, –9,4 –18,6 9,2 (1,7; 16,6)
Veränderung zwischen 0,0159
Baseline von Studie 1
Teil C und Woche 52
HHD-Mega-Score,Veränderun –0,17 –0,45 0,28 (0,05; 0,52)
g zwischen Baseline von 0,0186
Studie 1 Teil C und
Woche 52
* Zwischenanalyse für Studie 2
† Die bereinigten Mittelwerte, die Behandlungsdifferenz und die entsprechenden 95-%-KIs sowie die nominalen p-Werte wurden mit dem ANCOVA-Modell in Bezug auf die Veränderung gegenüber Baseline in Verbindung mit multipler Imputation ermittelt. Das ANCOVA-Modell schliesst die Behandlung als festen Effekt sowie eine Bereinigung um die folgenden Kovariaten ein: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, relevanter Baseline-Wert und Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Anmerkungen: Baseline ist unter Heranziehung der Baseline von Studie 1 Teil C definiert. Bei den ITT-Analysen basiert das Modell der multiplen Imputation auf allen Patienten in der ITT-Population und umfasst den Plasma-NfL-Wert zur Baseline, die Behandlung, die Anwendung von Riluzol oder Edaravon, den relevanten Baseline-Wert und relevante Werte nach Baseline.
Abbildung 2: Bereinigte mittlere Veränderung des ALSFRS-R-Gesamtscores gegenüber Baseline ± Standardfehler (Standard Error; SE) im Zeitverlauf – ANCOVA + MI (ITT)
Abkürzungen: ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale – Revised; NfL = neurofilament light chain (Neurofilament-Leichtkette); ANCOVA = Kovarianzanalyse; MI = Multiple Imputation; LS = Least Square (kleinstes Quadrat).
Anmerkung 1: Baseline ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Gabe des Prüfmedikaments und ist als Tag 1 dargestellt. Bei fehlendem Wert an Tag 1 wird derjenige Wert als Baseline-Wert verwendet, der so zeitnah wie möglich vor der ersten Dosis erhalten wurde (einschliesslich des Werts aus dem Screening-Besuch).
Anmerkung 2: Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputation mit Berücksichtigung der Behandlungsgruppe, der Anwendung von Riluzol oder Edaravon, des Plasma-NfL-Werts zur Baseline und der relevanten Baseline-Werte und Werte nach Baseline für den Endpunkt durchgeführt.
Anmerkung 3: Bei nicht-japanischen Patienten wird die Global ALSFRS-R verwendet. Bei japanischen Patienten wird die japanische (Ohashi) ALSFRS-R verwendet, mit Ausnahme von Q5a und Q11, bei denen die japanische Übersetzung der Global ALSFRS-R verwendet wird. Eine positive Veränderung bedeutet eine Verbesserung.
Anmerkung 4: Die LS-Mittelwerte stammen aus dem ANCOVA-Modell, in dem die Behandlung als fester Effekt enthalten ist und das um die folgenden Kovariaten bereinigt wurde: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, ALSFRS-R-Gesamtscore zur Baseline und Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Anmerkung 5: Patienten, die in Studie 1 Teil C in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und mit Studie 2 fortfuhren, erhielten nach Woche 28 Qalsody.
Abbildung 3: Bereinigte mittlere Veränderung des SVC-Werts als % des Sollwerts gegenüber Baseline ± SE im Zeitverlauf – ANCOVA + MI (ITT)
Abkürzungen: SVC = Slow Vital Capacity (langsame Vitalkapazität); NfL = neurofilament light chain (Neurofilament-Leichtkette); ANCOVA = Kovarianzanalyse; MI = Multiple Imputation; LS = Least Square (kleinstes Quadrat); ATS = American Thoracic Society.
Anmerkung 1: Baseline ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Gabe des Prüfmedikaments und ist als Tag 1 dargestellt. Bei fehlendem Wert an Tag 1 wird derjenige Wert als Baseline-Wert verwendet, der so zeitnah wie möglich vor der ersten Dosis erhalten wurde (einschliesslich des Werts aus dem Screening-Besuch).
Anmerkung 2: Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputation mit Berücksichtigung der Behandlungsgruppe, der Anwendung von Riluzol oder Edaravon, des Plasma-NfL-Werts zur Baseline und der relevanten Baseline-Werte und Werte nach Baseline für den Endpunkt durchgeführt. Messwerte mit dem ATS-Best-Kriterium F (nicht erfüllt) werden als fehlend betrachtet und mittels MI imputiert.
Anmerkung 3: Für die Analyse wird der maximale (beste) akzeptable Messwert verwendet. Eine positive Veränderung bedeutet eine Verbesserung.
Anmerkung 4: Die LS-Mittelwerte stammen aus dem ANCOVA-Modell, in dem die Behandlung als fester Effekt enthalten ist und das um die folgenden Kovariaten bereinigt wurde: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, SVC-Wert als Prozent des Sollwerts zur Baseline und Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Anmerkung 5: Patienten, die in Studie 1 Teil C in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und mit Studie 2 fortfuhren, erhielten nach Woche 28 Qalsody.
Abbildung 4: Bereinigte mittlere Veränderung des HHD-Mega-Scores gegenüber Baseline ± SE im Zeitverlauf – ANCOVA + MI (ITT)
Abkürzungen: HHD = handheld dynamometry (Handdynamometrie); NfL = neurofilament light chain (Neurofilament-Leichtkette); ANCOVA = Kovarianzanalyse; MI = Multiple Imputation; LS = Least Square (kleinstes Quadrat).
Anmerkung 1: Baseline ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Gabe des Prüfmedikaments und ist als Tag 1 dargestellt. Bei fehlendem Wert an Tag 1 wird derjenige Wert als Baseline-Wert verwendet, der so zeitnah wie möglich vor der ersten Dosis erhalten wurde (einschliesslich des Werts aus dem Screening-Besuch).
Anmerkung 2: Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputation mit Berücksichtigung der Behandlungsgruppe, der Anwendung von Riluzol oder Edaravon, des Plasma-NfL-Werts zur Baseline und der relevanten Baseline-Werte und Werte nach Baseline für den Endpunkt durchgeführt.
Anmerkung 3: Der Gesamt-Mega-Score wird als Durchschnitt der normalisierten Z-Scores für die 16 Muskeln berechnet. Eine positive Veränderung bedeutet eine Verbesserung.
Anmerkung 4: Die LS-Mittelwerte stammen aus dem ANCOVA-Modell, in dem die Behandlung als fester Effekt enthalten ist und das um die folgenden Kovariaten bereinigt wurde: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, HDD-Mega-Score insgesamt zur Baseline und Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Anmerkung 5: Patienten, die in Studie 1 Teil C in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und mit Studie 2 fortfuhren, erhielten nach Woche 28 Qalsody.
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