Propriétés/EffetsCode ATC
N07XX22
SLA-SOD1
La SLA-SOD1 est une maladie autosomique dominante primitive qui touche environ 2% de la population atteinte de SLA. Chez ces patients, des mutations du gène SOD1 entraînent l'accumulation d'une forme toxique de la protéine SOD1. Plus de 200 mutations SOD1 individuelles associées à la SLA ont été identifiées. En conséquence, l'évolution naturelle de la SLA-SOD1 est très variable.
Mécanisme d'action
Le tofersen est un oligonucléotide antisens complémentaire d'une portion de la région 3' non traduite (3'UTR) de l'ARNm de la protéine humaine SOD1, qui se lie à l'ARNm par appariement de bases de Watson-Crick (hybridation). Cette hybridation du tofersen avec l'ARNm correspondant entraîne une dégradation médiée par la RNase-H de l'ARNm encodant la protéine SOD1, ce qui réduit la synthèse de la protéine SOD1.
Pharmacodynamique
Protéine SOD1 dans le liquide céphalorachidien (LCR)
La quantité totale de SOD1 dans le LCR, un indicateur indirect de la liaison à la cible, a été examinée dans l'étude 1, partie C.
Après 28 semaines, une réduction de 35% (moyenne géométrique par rapport à la valeur initiale) de la quantité totale de protéine SOD1 dans le LCR a été observée dans le groupe traité par Qalsody, contre une réduction de 2% par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par un placebo correspondants dans la population en ITT (différence entre les rapports des moyennes géométriques pour Qalsody et le placebo: 34%; IC à 95%: 23%-43%). La quantité totale de SOD1 dans le LCR a diminué environ jusqu'à la semaine 8 et est restée constante par la suite.
Taux plasmatique de neurofilaments à chaîne légère (NfL, neurofilament light chain) comme biomarqueur
Le taux plasmatique de NfL, un biomarqueur sanguin de lésions axonales et de neurodégénérescence, a été étudié dans l'étude 1, partie C.
À la semaine 28 de l'étude 1, partie C, les taux plasmatiques moyens de NfL étaient réduits de 55% (moyenne géométrique par rapport à la valeur à l'inclusion) chez les patients traités par Qalsody (ITT), contre une augmentation de 12% dans le groupe recevant le placebo (différence entre les rapports des moyennes géométriques pour Qalsody et le placebo: 60%; IC à 95%: 51%-67%). Les taux plasmatiques de NfL ont diminué environ jusqu'à la semaine 16 et sont restés constants par la suite. La réduction du taux de neurofilaments phosphorylés à chaîne lourde (phosphorylated neurofilament heavy chain, pNfH) était cohérente avec celle du taux de NfL, et la réduction dans le LCR concordait avec celle observée dans le plasma.
Figure 1: Étude 1, partie C: moyenne géométrique ajustée des taux plasmatiques de NfL par rapport à l'inclusion, par semaine d'étude dans la population en ITT
Abréviations: NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère); ANCOVA = analyse de la covariance; MI = multiple imputation (imputation multiple); LS = least square (moindres carrés).
Remarque 1: L'inclusion est définie comme la valeur mesurée au jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude. Si la valeur au jour 1 est manquante, la valeur la plus proche obtenue avant la première dose (y compris la valeur obtenue lors de la visite de sélection) sera utilisée comme valeur à l'inclusion.
Remarque 2: Si les valeurs se situent en dessous de la limite de quantification (BLQ), on utilisera la moitié de la valeur de la limite de quantification inférieure (LLOQ, 4,9 pg/ml) pour les calculs. Une imputation multiple est utilisée pour les données manquantes.
Remarque 3: L'analyse est basée sur le modèle ANCOVA, avec transformation logarithmique naturelle des données. Le modèle comprend les covariables de la valeur initiale correspondante, à savoir la valeur logarithmique, la durée de la maladie (depuis l'apparition des symptômes) constatée à l'inclusion et l'utilisation de riluzole ou d'édaravone. L'analyse est basée sur les ensembles de données de MI combinés de la population en ITTm et non en ITTm.
Remarque 4: Le tableau figurant plus bas indique le nombre de patients avec des données disponibles à chaque visite.
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'étude 1, partie C, les mesures et valeurs ECG obtenues dans le groupe traité par Qalsody à la dose de 100 mg (n = 41) étaient similaires à celles du groupe recevant le placebo (n = 34). La fréquence des anomalies observées lors des mesures ECG était légèrement plus élevée dans le groupe traité par Qalsody que dans le groupe sous placebo, 8 patients (11,3%) du groupe sous Qalsody présentant un allongement maximal de l'intervalle QTcF (formule de Fridericia) à > 30 à 60 ms par rapport à l'inclusion, contre 2 patients (5,6%) dans le groupe sous placebo. Aucun patient du groupe sous Qalsody ou du groupe sous placebo n'a présenté une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à l'inclusion, et aucun patient n'a présenté un intervalle QTcF maximal > 480 ms après l'inclusion.
Une analyse concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTcF indique que la concentration de Qalsody n'est pas un facteur prédictif cliniquement pertinent de l'intervalle QTcF et qu'il ne faut pas s'attendre à ce que Qalsody allonge l'intervalle QTcF.
Efficacité clinique
L'efficacité de Qalsody a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 28 semaines (étude 1, partie C) menée chez des patients âgés de 23 à 78 ans présentant une faiblesse liée à la SLA et une mutation du gène SOD1 confirmée par le laboratoire central. Cent huit (108) patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Qalsody à la dose de 100 mg soit un placebo pendant 24 semaines (3 doses de charge, suivies de 5 doses d'entretien). Quarante-deux mutations individuelles du gène SOD1 ont été étudiées, les plus fréquentes étant p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) et p.His47Arg (n = 5). L'utilisation concomitante de riluzole et/ou d'édaravone était autorisée chez les patients qui recevaient une dose stable pendant au moins 30 ou 60 jours, respectivement, avant le début de l'étude.
Dans l'étude 1, la population d'analyse primaire préalablement définie (n = 60, en intention de traiter modifiée [ITTm]) présentait, au moment de la sélection, une CVL ≥65% de la valeur cible, ajustée en fonction du sexe, de l'âge et de la taille (en position assise), et répondait aux critères de sélection selon le principe du "Prognostic Enrichment" (enrichissement pronostique) pour une progression rapide de la maladie, définie comme suit sur la base de l'évolution au cours du temps de l'aggravation sur l'échelle fonctionnelle de la SLA (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) et du type de mutation du gène SOD1:
l'une des mutations du gène SOD1 suivantes et une aggravation sur l'échelle ALSFRS-R de ≥0,2 point par mois avant la randomisation (calculée comme [48 moins le score ALSFRS-R total à l'inclusion]/temps écoulé depuis le début des symptômes):p.Ala5Val, p.Ala5Thr, p.Leu39Val, p.Gly42Ser, p.His44Arg, p.Leu85Val, p.Gly94Ala, p.Leu107Val et p.Val149GlyOU
des mutations du gène SOD1 autres que celles susmentionnées avec une aggravation sur l'échelle ALSFRS-R de ≥0,9 point par mois avant la randomisation (calculée comme [48 moins le score ALSFRS-R total à l'inclusion]/temps écoulé depuis le début des symptômes)
La population non en ITTm (n = 48) présentait, au moment de la sélection, une CVL ≥50% de la valeur cible, ajustée en fonction du sexe, de l'âge et de la taille (en position assise).
Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population totale en intention de traiter (ITT) étaient généralement similaires chez les patients traités par Qalsody et ceux traités par le placebo, le temps écoulé depuis le début des symptômes étant un peu plus court et le taux plasmatique de NfL plus élevé dans le groupe sous Qalsody au début de l'étude (tableau 2).
Tableau 2: Caractéristiques à l'inclusion et caractéristiques de la maladie dans l'étude 1, partie C
Caractéristiques à l'inclusion et caractéristiques de ITT (n = 108)
la maladie*
Placebo (n = 36) Qalsody à la dose
de 100 mg (n = 72)
Site de manifestation n (%) Région bulbaire Membres 3 (8) 26 (72) 7 3 (4) 46 (64) 20
inférieurs Membres supérieurs Voies respiratoires (19) 0 0 (28) 1 (1) 2 (3)
Plusieurs sites
Utilisation de riluzole‡ Oui, n (%) 22 (61) 45 (63)
Utilisation d'édaravone†,‡ Oui, n (%) 3 (8) 6 (8)
Temps écoulé depuis le début des symptômes (mois): 14,6 (2,4; 103,2) 11,4 (1,7; 145,7)
Médiane (min, max)
Score ALSFRS-R total au début de l'étude: Moyenne (ET) 37,3 (5,81) 24, 47 36,9 (5,91) 15, 48
Intervalle: min, max
CVL exprimée en % de la valeur cible au début de 85,1 (16,53) 54,8; 82,1 (16,59) 46,7;
l'étude: Moyenne (ET) Intervalle: min, max 120,4 134,7
Taux plasmatique de NfL au début de l'étude (pg/ml) 89,7 (86,5) 56,6 8, 100,4 (82,8) 66,6
Moyenne (ET) Moyenne géométrique Intervalle: min, max 370 5, 329
ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - Revised; CVL = capacité vitale lente; NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère)
* Mutations les plus fréquentes, c.-à-d. chez N > 4 patients: au total, 42 mutations du gène SOD1 ont été étudiées chez 108 patients, les plus fréquentes étant p.Ile114Thr (N = 20), p.Ala5Val (N = 17), p.Gly94Cys (N = 6) et p.His47Arg (N = 5).
† Tous les patients qui ont reçu de l'édaravone ont également reçu du riluzole.
‡ L'utilisation concomitante de riluzole et/ou d'édaravone était autorisée pour autant que la personne concernée reçoive une dose stable pendant au moins 30 et 60 jours, respectivement, avant le jour 1, et qu'elle prévoie de la maintenir jusqu'à la fin de l'étude. La randomisation a été stratifiée au sein de chacun des sous-groupes en fonction de la progression de la maladie, sur la base de l'utilisation d'édaravone et de riluzole à l'inclusion, afin d'établir un équilibre entre les bras de traitement.
L'analyse principale d'efficacité portait sur la variation du score ALSFRS-R total dans la population en ITTm entre l'inclusion et la semaine 28, analysée à l'aide du test joint rank pour prendre en considération la mortalité associée à l'imputation multiple (MI), utilisée pour tenir compte des données manquantes en raison des sorties de l'étude pour une autre raison que le décès. Les résultats étaient numériquement en faveur de Qalsody, mais n'étaient pas statistiquement significatifs (différence moyenne ajustée entre Qalsody et le placebo [IC à 95%]: 1,2 [-3,2; 5,5]).
Au cours des 28 semaines de suivi, le délai médian avant le décès et/ou la ventilation permanente dans la population en ITT n'a pas pu être estimé en raison du nombre limité d'événements observés. Dans le groupe sous Qalsody, 1,4% des patients sont décédés, contre 0,0% dans le groupe sous placebo. Dans le groupe sous Qalsody et dans le groupe sous placebo, 5,6% des patients sont décédés ou ont dû être placés sous ventilation permanente.
Dans les analyses post-hoc réalisées dans la population en ITT, les mesures de la fonction clinique (score ALSFRS-R), de la fonction respiratoire (CVL) et de la force (méga-score de la dynamométrie manuelle [handheld dynamometry, HHD]) sur 28 semaines ont montré des tendances en faveur de Qalsody par rapport au placebo (tableau 3).
Tableau 3: Effet de Qalsody dans l'étude 1, partie C par rapport à l'inclusion dans la population en ITT
Critère d'évaluation Étude 1, partie C* Variation
entre l'inclusion et la semaine
28 Qalsody (n = 72) contre
placebo (n = 36)
Variation du score ALSFRS-R total par rapport à l'inclusion -4,1; -6,2 2,1 (-0,3; 4,5) 0,0904
Moyennes ajustées: tof.; placebo Qalsody-placebo: différence
moyenne ajustée (IC à 95%) Valeur nominale de p (ANCOVA + MI)
Variation de la CVL en % de la valeur cible par rapport à -7,3; -15,8 8,5 (1,8; 15,2) 0,0128
l'inclusion Moyennes ajustées: tof.; placebo Qalsody-placebo:
différence moyenne ajustée (IC à 95%) Valeur nominale de p
(ANCOVA + MI)
Variation du méga-score HHD par rapport à l'inclusion Moyennes -0,23; -0,32 0,10 (-0,04; 0,23)
ajustées: tof.; placebo Qalsody-placebo: différence moyenne 0,1547
ajustée (IC à 95%) Valeur nominale de p (ANCOVA + MI)
* Analyses post-hoc avec correction en fonction du taux plasmatique de NfL à l'inclusion
Remarques:
Une variation négative par rapport à l'inclusion implique une détérioration de la fonction. L'interprétation de ces résultats est limitée en raison de la courte durée du traitement et du faible nombre de patients. Les valeurs nominales de p sont indiquées.
Pour les analyses en ITT ajustées en fonction du taux plasmatique de NfL à l'inclusion, le modèle d'imputation multiple (MI) est basé sur tous les patients de la population en ITT et inclut le taux plasmatique de NfL à l'inclusion, le traitement, l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, la valeur pertinente à l'inclusion et les valeurs pertinentes après l'inclusion.
Les moyennes ajustées, la différence de traitement et les IC à 95% correspondants, ainsi que les valeurs nominales de p, ont été déterminés à l'aide du modèle ANCOVA en ce qui concerne la variation par rapport à l'inclusion, en association avec l'imputation multiple. Les modèles ANCOVA incluent le traitement comme effet fixe ainsi qu'un ajustement pour les covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, valeur pertinente à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.
Résultats intégrés de l'étude 1, partie C, et de l'étude 2
Afin de permettre un suivi à long terme de ces patients, à l'issue de l'étude 1, partie C, 88% des patients (95/108) (Qalsody à la dose de 100 mg: n = 63; placebo: n = 32) ont été inclus dans l'étude 2, une étude d'extension en ouvert comprenant une phase avec dose de charge en aveugle chez les patients qui avaient précédemment participé à l'étude 1, partie C. Dans l'étude 2, tous les patients ont reçu Qalsody à la dose de 100 mg. Au moment de l'instauration du traitement par Qalsody, les patients du groupe sous placebo/avec début différé (delayed-start) avaient un score CVL moyen, exprimé en pourcentage de la valeur cible, de 68,7 (ET: 25,8; intervalle: de 21,6 à 113,7) et un score ALSFRS-R total de 30,9 (ET: 9,2; intervalle: de 12 à 44).
La durée médiane de suivi sur les 2 études était de 1,7 an (intervalle: de 0,08 à 2,82 ans) au moment de l'analyse intermédiaire chez les patients ayant participé à l'étude 1, partie C. Au moment de l'analyse intermédiaire, 62% (67/108) des patients participaient encore à l'étude 2. Le tableau 4 donne un aperçu de la répartition des patients participants.
Tableau 4: Répartition des patients participant à l'analyse intégrée de l'étude 1, partie C et de l'étude 2 dans la population en ITT
Participants Early-start de Qalsody Placebo/delayed-start de
à la dose de 100 mg (n Qalsody à la dose de 100 mg
= 72) (n = 36)
Obtention du traitement dans l'étude 1, 72 (100) 36 (100)
partie C, n (%)
Obtention du traitement dans l'étude 2*, 63 (88) 32 (89)
n (%)
Étude 1, partie C achevée, mais pas 1 (1) 1 (3)
d'inclusion dans l'étude 2, n (%)
Participant encore à l'étude 2*, n (%) 49 (68) 18 (50)
Décédé pendant la participation à 8 (11) 6 (17)
l'étude, n (%)
Sorti de l'étude, n (%) EI Révocation du 22 (31) 2 (3) 4 (6) 8 17 (47) 0 4 (11) 6 (17) 7
consentement Décès Progression de la (11) 8 (11) (19)
maladie
* Analyse intermédiaire pour l'étude 2
Au moment de l'analyse intermédiaire combinée de l'étude 1, partie C, et de l'étude 2, 12 patients (16,7%) ayant commencé avec Qalsody à la dose de 100 mg dans la population en ITT de l'étude 1, partie C (groupe avec début précoce [early-start, ES]) et 8 patients (22,2%) ayant commencé avec Qalsody à la dose de 100 mg dans l'étude 2 (groupe sous placebo/avec début différé [delayed-start, DS]) étaient soit décédés, soit placés sous ventilation permanente. Un début plus précoce du traitement par Qalsody (groupe avec ES) a été associé à une réduction manifeste du risque de décès ou de ventilation permanente (HR [IC à 95%]: 0,36 [0,14; 0,94]) et du risque de décès (HR [IC à 95%]: 0,27 [0,08; 0,89]). Le délai médian jusqu'à l'événement n'a pas pu être estimé.
Un début plus précoce du traitement par Qalsody (groupe avec ES) a été associé à une réduction de l'aggravation sur l'échelle ALSFRS-R, de la valeur de CVL exprimée en pourcentage de la valeur cible et du méga-score HHD sur 52 semaines à partir du début de l'étude 1, partie C, par rapport au placebo/à un début plus tardif du traitement par Qalsody (groupe avec DS); voir tableau 5, figure 2, figure 3 et figure 4.
Tableau 5: Analyses des indicateurs de résultats cliniques pour les données intégrées de l'étude 1, partie C, et de l'étude 2* à la semaine 52 dans la population en ITT
Critère d'évaluation Étude 1, partie C et
étude 2†
Early-start deQalsody à Placebo/delayed-start de Différence des
la dose de 100 mg (n = Qalsody à la dose de 100 moyennes ajustées (IC
72) Moyenne ajustée mg (n = 36) Moyenne à 95%) Valeur nominale
ajustée de p
Score ALSFRS-R total, -6,0 -9,5 3,5 (0,4; 6,7)
variation entre l'inclusi 0,0272
on de l'étude 1, partie
C et la semaine 52
CVL en % de la valeur -9,4 -18,6 9,2 (1,7; 16,6)
cible, variation entre 0,0159
l'inclusion de l'étude
1, partie C et la
semaine 52
Méga-score HHD, variation -0,17 -0,45 0,28 (0,05; 0,52)
entre l'inclusion de 0,0186
l'étude 1, partie C et
la semaine 52
* Analyse intermédiaire pour l'étude 2
† Les moyennes ajustées, la différence de traitement et les IC à 95% correspondants, ainsi que les valeurs nominales de p, ont été déterminés à l'aide du modèle ANCOVA en ce qui concerne la variation par rapport à l'inclusion, en association avec l'imputation multiple. Le modèle ANCOVA inclut le traitement en tant qu'effet fixe ainsi qu'un ajustement pour les covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, valeur pertinente à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.
Remarques: L'inclusion est définie en utilisant l'inclusion de l'étude 1, partie C. Dans les analyses en ITT, le modèle d'imputation multiple est basé sur tous les patients de la population en ITT et comprend le taux plasmatique de NfL à l'inclusion, le traitement, l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, la valeur pertinente à l'inclusion et les valeurs pertinentes après l'inclusion.
Figure 2: Variation moyenne ajustée du score ALSFRS-R total par rapport à l'inclusion ± erreur type (SE, standard error) au fil du temps - ANCOVA + MI (ITT)
Abréviations: ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - Revised; NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère); ANCOVA = analyse de la covariance; MI = multiple imputation (imputation multiple); LS = least square (moindres carrés).
Remarque 1: L'inclusion est définie comme la valeur mesurée au jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude et elle est présentée comme le jour 1. Si la valeur au jour 1 est manquante, la valeur la plus proche obtenue avant la première dose (y compris la valeur obtenue lors de la visite de sélection) sera utilisée comme valeur à l'inclusion.
Remarque 2: En cas de données manquantes, une imputation multiple est effectuée pour le critère d'évaluation en tenant compte du groupe de traitement, de l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, du taux plasmatique de NfL à l'inclusion ainsi que des valeurs pertinentes à l'inclusion et des valeurs pertinentes après l'inclusion.
Remarque 3: Pour les patients non japonais, l'échelle ALSFRS-R globale est utilisée. Pour les patients japonais, l'échelle ALSFRS-R japonaise (Ohashi) est utilisée, à l'exception de Q5a et Q11, pour lesquelles la traduction japonaise de l'échelle ALSFRS-R globale est utilisée. Une variation positive implique une amélioration.
Remarque 4: Les moyennes des LS proviennent du modèle ANCOVA dans lequel le traitement est inclus comme effet fixe et qui a été ajusté pour tenir compte des covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, score ALSFRS-R total à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.
Remarque 5: Les patients qui ont été randomisés dans le groupe sous placebo de l'étude 1, partie C, et qui ont continué avec l'étude 2, ont reçu Qalsody après la semaine 28.
Figure 3: Variation moyenne ajustée de la valeur de la CVL en % de la valeur cible par rapport à l'inclusion ± SE au fil du temps - ANCOVA + MI (ITT)
Abréviations: CVL = capacité vitale lente; NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère); ANCOVA = analyse de la covariance; MI = multiple imputation (imputation multiple); LS = least square (moindres carrés); ATS = American Thoracic Society.
Remarque 1: L'inclusion est définie comme la valeur mesurée au jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude et elle est présentée comme le jour 1. Si la valeur au jour 1 est manquante, la valeur la plus proche obtenue avant la première dose (y compris la valeur obtenue lors de la visite de sélection) sera utilisée comme valeur à l'inclusion.
Remarque 2: En cas de données manquantes, une imputation multiple est effectuée pour le critère d'évaluation en tenant compte du groupe de traitement, de l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, du taux plasmatique de NfL à l'inclusion ainsi que des valeurs pertinentes à l'inclusion et des valeurs pertinentes après l'inclusion. Les valeurs mesurées présentant le meilleur critère ATS F (non satisfait) sont considérées comme manquantes et imputées au moyen de la MI.
Remarque 3: La valeur de mesure maximale (la meilleure) acceptable est utilisée pour l'analyse. Une variation positive implique une amélioration.
Remarque 4: Les moyennes des LS proviennent du modèle ANCOVA dans lequel le traitement est inclus comme effet fixe et qui a été ajusté pour tenir compte des covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, valeur de la CVL en pourcentage de la valeur cible à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.
Remarque 5: Les patients qui ont été randomisés dans le groupe sous placebo de l'étude 1, partie C, et qui ont continué avec l'étude 2, ont reçu Qalsody après la semaine 28.
Figure 4: Variation moyenne ajustée du méga-score HHD par rapport à l'inclusion ± SE au fil du temps - ANCOVA + MI (ITT)
Abréviations: HHD = handheld dynamometry (dynamométrie manuelle); NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère); ANCOVA = analyse de la covariance; MI = multiple imputation (imputation multiple); LS = least square (moindres carrés).
Remarque 1: L'inclusion est définie comme la valeur mesurée au jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude et elle est présentée comme le jour 1. Si la valeur au jour 1 est manquante, la valeur la plus proche obtenue avant la première dose (y compris la valeur obtenue lors de la visite de sélection) sera utilisée comme valeur à l'inclusion.
Remarque 2: En cas de données manquantes, une imputation multiple est effectuée pour le critère d'évaluation en tenant compte du groupe de traitement, de l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, du taux plasmatique de NfL à l'inclusion ainsi que des valeurs pertinentes à l'inclusion et des valeurs pertinentes après l'inclusion.
Remarque 3: Le méga-score total est calculé comme la moyenne des scores Z normalisés pour les 16 muscles. Une variation positive implique une amélioration.
Remarque 4: Les moyennes des LS proviennent du modèle ANCOVA dans lequel le traitement est inclus comme effet fixe et qui a été ajusté pour tenir compte des covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, méga-score HDD total à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.
Remarque 5: Les patients qui ont été randomisés dans le groupe sous placebo de l'étude 1, partie C, et qui ont continué avec l'étude 2, ont reçu Qalsody après la semaine 28.
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