Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tofersen nach intrathekaler Injektion von Einzel- und Mehrfachdosen wurde in Plasma und Liquor von erwachsenen ALS-Patienten mit einer SOD1-Mutation und in Autopsiegewebe von verstorbenen Teilnehmenden aus klinischen Studien charakterisiert. PK-Analysen zeigen, dass Tofersen nach intrathekaler Anwendung weit im ZNS-Gewebe verteilt wird und schnell vom Liquor in den systemischen Kreislauf gelangt.
Absorption
Im Liquor war die Talkonzentration bei der letzten Dosis in der Aufsättigungsphase am Höchsten. Nach der Aufsättigungsphase kam es bei monatlicher Gabe zu einer lediglich geringen oder zu gar keiner Akkumulation; das Akkumulationsverhältnis scheint weniger als 2-fach zu sein. Tofersen wird schnell aus dem Liquor in den systemischen Kreislauf überführt, wobei nach intrathekaler Verabreichung die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) im Plasma bei 2 bis 6 Stunden liegt. Nach Gabe der monatlichen Erhaltungsdosis kam es zu keiner Akkumulation der Plasma-Expositionswerte (Cmax und AUC).
Distribution
Untersuchungen von Autopsiegeweben von mit Tofersen behandelten Patienten (n = 3) sowie pharmakokinetische Analysen zeigten, dass intrathekal verabreichtes Tofersen umfassend im ZNS verteilt wurde und in den Zielgeweben des Rückenmarks therapeutische Konzentrationen erreichte.
Die mediane Plasma-AUC bei 100 mg (Daten von Studie 101 Teil C) betrug nach der ersten Dosis 13'973,1 ng/ml*h; die mediane maximale Plasmakonzentration (Cmax) lag bei 824,3 ng/ml und trat 4-6 Stunden nach der Gabe auf. Das mediane Verteilungsvolumen im Plasma wurde in den Studien 101 und 102 auf 50,9 l (119 % CV) geschätzt.
Plasmaproteinbindung
Tofersen ist bei klinisch relevanten oder höheren Plasmakonzentrationen (0,1 und 3 µg/ml) in hohem Masse an menschliche Plasmaproteine gebunden (≥98 %), was die glomeruläre Filtration einschränkt und die Ausscheidung des Arzneimittels im Urin verringert. Die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Kompetition mit der Plasmaproteinbindung ist sehr gering.
Metabolismus
Tofersen wird vorwiegend durch Exonuklease (3' und 5')-vermittelte Hydrolyse verstoffwechselt und ist kein Substrat von CYP450-Enzymen.
Elimination
Die Elimination von unverändertem Tofersen und seinen Metaboliten erfolgt primär über den Urin. Die Halbwertszeit in ZNS-Gewebe kann beim Menschen nicht gemessen werden. Messungen im ZNS-Gewebe von Cynomolgus-Affen ergaben jedoch eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 31 bis 40 Tagen. Die effektive Halbwertszeit im Liquor von etwa 4 Wochen spricht für ein monatliches Intervall zur Erhaltungsdosierung.
Immunogenität
Das Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) verringerte die Plasmaclearance um 32 %. Es ist nicht zu erwarten, dass das Auftreten von ADAs nennenswerte Auswirkungen auf die PK im Liquor hat. ADAs hatten keinen relevanten Einfluss auf das gemessene SOD1-Protein noch auf NfL.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tofersen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tofersen bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Von den 166 Patienten, die Qalsody in klinischen Studien erhielten, waren insgesamt 22 Patienten mindestens 65 Jahre alt, darunter waren 2 Patienten, die 75 Jahre oder älter waren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der klinischen PK zwischen diesen Patienten beobachtet, die Datenlage ist jedoch begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Tofersen ist bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht worden.
Geschlecht
Populationsbasierte pharmakokinetische Analysen ergaben, dass das Geschlecht des Patienten die Pharmakokinetik von Tofersen nicht beeinflusst.
Körperoberfläche
Die Körperoberfläche wurde als Kovariate der Plasma-Clearance von Tofersen identifiziert, hat jedoch keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Tofersen im Liquor (CSF). Daher wird der Effekt der Körperoberfläche als klinisch nicht relevant bewertet.