Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du tofersen après injection intrathécale de doses uniques et répétées a été caractérisée dans le plasma et le LCR de patients adultes atteints de SLA et présentant une mutation du gène SOD1, ainsi que dans les tissus d'autopsie de participants décédés lors d'études cliniques. Les analyses pharmacocinétiques (PK) montrent que le tofersen est largement distribué dans les tissus du SNC après administration intrathécale et passe rapidement du LCR à la circulation systémique.
Absorption
Dans le LCR, la concentration résiduelle était maximale avec la dernière dose de la phase de charge. Après la phase de charge, l'accumulation n'a été que faible ou nulle lors de l'administration mensuelle; le rapport d'accumulation semble être inférieur à deux. Le tofersen passe rapidement du LCR à la circulation systémique, le temps médian pour atteindre la concentration maximale (Tmax) dans le plasma étant de 2 à 6 heures après administration intrathécale. Après l'administration de la dose d'entretien mensuelle, il n'y a pas eu d'accumulation des valeurs d'exposition plasmatique (Cmax et ASC).
Distribution
L'examen de tissus d'autopsie de patients traités par le tofersen (n = 3) et les analyses pharmacocinétiques ont montré que le tofersen administré par voie intrathécale était largement distribué dans le SNC et atteignait des concentrations thérapeutiques dans les tissus cibles de la moelle épinière.
L'ASC plasmatique médiane à la dose de 100 mg (données de l'étude 101, partie C) était de 13 973,1 ng/ml*h après la première dose; la concentration plasmatique maximale médiane (Cmax) était de 824,3 ng/ml et était atteinte 4 à 6 heures après l'administration. Le volume de distribution plasmatique médian a été estimé à 50,9 l (coefficient de variation [CV] de 119%) dans les études 101 et 102.
Liaison aux protéines plasmatiques
Le tofersen est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (≥98%) à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes ou supérieures (0,1 et 3 µg/ml), ce qui limite la filtration glomérulaire et diminue l'élimination du médicament dans les urines. La probabilité d'interactions médicamenteuses dues à une compétition avec la liaison aux protéines plasmatiques est très faible.
Métabolisme
Le tofersen est principalement métabolisé par hydrolyse médiée par une exonucléase (3' et 5') et n'est pas un substrat des enzymes du CYP450.
Élimination
L'élimination du tofersen sous forme inchangée et de ses métabolites se fait principalement par l'urine. La demi-vie dans les tissus du SNC ne peut pas être mesurée chez l'être humain. Cependant, des mesures effectuées dans les tissus du SNC de singes cynomolgus ont révélé une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 31 à 40 jours. La demi-vie effective dans le LCR d'environ 4 semaines plaide en faveur d'un intervalle mensuel pour le dosage d'entretien.
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-médicament (AAM) a entraîné une diminution de la clairance plasmatique de 32%. Il ne faut pas s'attendre à ce que l'apparition d'AAM ait des effets notables sur la PK dans le LCR. Les AAM n'ont pas eu d'influence pertinente sur la protéine SOD1 mesurée, ni sur le taux de NfL.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du tofersen n'a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tofersen n'a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.
Patients âgés
Parmi les 166 patients ayant reçu Qalsody dans le cadre d'études cliniques, 22 patients au total étaient âgés d'au moins 65 ans, dont 2 patients âgés de 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence en termes de PK clinique n'a été observée entre ces patients, mais les données disponibles sont limitées.
Enfants et adolescents
Le tofersen n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques.
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le sexe du patient n'affecte pas la pharmacocinétique du tofersen.
Surface corporelle
La surface corporelle a été identifiée comme une covariable de la clairance plasmatique du tofersen, mais n'a aucune influence sur le profil pharmacocinétique du tofersen dans le liquide céphalorachidien (LCR). Par conséquent, l'effet de la surface corporelle n'est pas jugé cliniquement pertinent.