Zusammensetzung

Wirkstoffe
Iptacopanum ut Iptacopani hydrochloridum-monohydricum.
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Keine
Kapselhülle: Gelatina, Ferrum oxidum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171) und Ferrum oxidum flavum (E172).
Beschriftungstinte: Ferrum oxidum nigrum (E172), Ammoniae solutio concentrata (E527), Propylenglycolum (E1520), Kalii hydroxidum (E525) und Lacca (E904).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fabhalta ist als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) indiziert, die trotz einer mindestens 6-monatigen Behandlung mit einem C5-Inhibitor unzureichend angesprochen hatten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg oral zweimal täglich.
Wenn eine oder mehrere Dosen ausgelassen werden, sollte der Patient angewiesen werden, so bald wie möglich eine Dosis Iptacopan einzunehmen (auch wenn dies kurz vor der nächsten geplanten Dosis ist) und dann den regulären Dosierungsplan wieder aufzunehmen.
Therapiedauer
PNH ist eine Krankheit, die eine dauerhafte Behandlung erfordert. Das Absetzen dieses Arzneimittels wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist klinisch angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Umstellung von C5-Inhibitoren (Eculizumab, Ravulizumab) oder anderen PNH-Therapien auf Iptacopan
Um das potenzielle Risiko einer Hämolyse bei abruptem Absetzen der Behandlung zu verringern:
·Bei Patienten, die von Eculizumab umgestellt werden, sollte Iptacopan spätestens 1 Woche nach der letzten Eculizumab-Dosis begonnen werden.
·Bei Patienten, die von Ravulizumab umgestellt werden, sollte Iptacopan spätestens 6 Wochen nach der letzten Ravulizumab-Dosis begonnen werden.
Die Umstellung von anderen PNH-Therapien auf Iptacopan wurde nicht untersucht.
Befolgung des Dosierungsplans
Patienten mit PNH sollten darauf hingewiesen werden, wie wichtig es ist, den Dosierungsplan einzuhalten, um das Risiko einer Hämolyse zu minimieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Iptacopan wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Iptacopan wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) mit oder ohne Hämodialyse (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Obwohl in klinischen Studien keine offensichtlichen altersbedingten Unterschiede beobachtet wurden und es keine Hinweise darauf gibt, dass bei der Behandlung älterer Menschen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind, war die Zahl der Patienten über 65 Jahre nicht ausreichend, um festzustellen, ob es altersbedingte Unterschiede gibt. (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iptacopan bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
Zur oralen Anwendung. Iptacopan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder gekaut werden.

Kontraindikationen

Iptacopan ist kontraindiziert:
·bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Iptacopan oder einen der anderen Hilfsstoffe.
·bei Patienten, die derzeit nicht gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae geimpft sind, es sei denn, das Risiko einer Verzögerung der Behandlung mit Iptacopan überwiegt das Risiko einer Infektion mit diesen verkapselten Bakterien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·für die Behandlungseinleitung bei Patienten mit einer nicht ausgeheilten schwerwiegenden Infektion durch verkapselte Bakterien, darunter Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis oder Haemophilus influenzae Typ B.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Infektionen durch verkapselte Bakterien
Die Verwendung von Komplementinhibitoren wie Iptacopan kann Personen für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen anfällig machen, die durch verkapselte Bakterien verursacht werden. Um das Infektionsrisiko zu verringern, müssen alle Patienten gegen verkapselte Bakterien geimpft werden, darunter Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae. Es wird empfohlen, die Patienten gegen Haemophilus influenzae Typ B zu impfen, sofern verfügbar. Beachten Sie die örtlichen Impfempfehlungen.
Die Impfstoffe sollten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis von Iptacopan verabreicht werden. Wenn die Behandlung mit Iptacopan vor der Impfung eingeleitet werden muss, sollten die Patienten so bald wie möglich geimpft werden und bis zwei Wochen nach der Impfung eine Prophylaxe mit Antibiotika erhalten.
Falls erforderlich, können die Patienten gemäss den örtlichen Impfempfehlungen erneut geimpft werden.
Die Impfung verringert das Risiko einer schweren Infektion, schliesst diese aber nicht aus. Eine schwere Infektion kann schnell lebensbedrohlich werden oder sogar zum Tode führen, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. Die Patienten sollten über frühe Anzeichen und Symptome einer schweren Infektion informiert und daraufhin überwacht werden. Bei Verdacht auf eine Infektion sollten die Patienten sofort untersucht und behandelt werden. Die Anwendung von Iptacopan während der Behandlung einer schweren Infektion kann nach Abwägung der Risiken und des Nutzens in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Überwachung von Symptomen einer PNH nach Absetzen von Iptacopan
Wenn die Behandlung mit Iptacopan abgebrochen werden muss, sollten die Patienten mindestens 2 Wochen lang nach der letzten Dosis engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden. Zu diesen Anzeichen gehören erhöhte Laktatdehydrogenasewerte (LDH) zusammen mit einer plötzlichen Abnahme der Hämoglobinwerte oder der Grösse des PNH-Klons, Fatigue (Müdigkeit), Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Dyspnoe, schwerwiegende unerwünschte vaskuläre Ereignisse (MAVE) einschliesslich Thrombose, Dysphagie oder erektile Dysfunktion. Wenn das Absetzen von Iptacopan erforderlich ist, sollten Sie eine alternative Therapie in Betracht ziehen.
Wenn nach dem Absetzen von Iptacopan eine Hämolyse auftritt, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Iptacopan in Betracht gezogen werden.
Schulungsmaterial
Alle Ärzte, die beabsichtigen, Fabhalta zu verschreiben, müssen sicherstellen, dass sie den Leitfaden für medizinisches Fachpersonal erhalten haben und mit diesem vertraut sind. Die Ärzte müssen den Nutzen und die Risiken der Fabhalta-Behandlung mit dem Patienten besprechen und ihm den Patientenleitfaden sowie die Patientenkarte aushändigen. Der Patient sollte angewiesen werden, sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn während der Therapie mit Fabhalta Anzeichen oder Symptome einer schweren Infektion auftreten, insbesondere wenn diese auf eine Infektion mit bekapselten Bakterien hindeuten.

Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Iptacopan
Iptacopan ist ein Substrat für CYP2C8 und für P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1/1B3 (Siehe «Pharmakokinetik»).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clopidogrel (einem mässigen CYP2C8-Inhibitor) stiegen Iptacopan Cmax und die AUC um 5 % bzw. 36 %.
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) kann die Exposition gegenüber Iptacopan erhöhen, was zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Reaktionen mit Iptacopan führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP2C8-Inhibitor wird nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren von CYP2C8, UGT1A1, P-gp, BCRP und OATP1B1/3, wie Rifampicin, kann die Exposition gegenüber Iptacopan verringern, was zu einem Verlust oder einer verminderten Wirksamkeit von Fabhalta führen kann. Überwachen Sie das klinische Ansprechen und stellen Sie die Anwendung Induktors ein, wenn ein Verlust der Wirksamkeit von Fabhalta erkennbar ist.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin (einem OATP1B1/1B3-, P-gp- und BCRP-Inhibitor) stiegen Iptacopan Cmax und die AUC um 41 % bzw. 50 %.
Einfluss von Iptacopan auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
In-vitro hemmt Iptacopan nicht die gängigen Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4/5) und induziert nicht CYP1A2, 2B6 und 2C9 in klinisch relevanten Konzentrationen.
In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Iptacopan das Potenzial für eine zeitabhängige Hemmung von CYP2C8 hat und die Exposition empfindlicher CYP2C8-Substrate wie Repaglinid, Dasabuvir oder Paclitaxel erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Iptacopan und empfindlichen CYP2C8-Substraten wurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Verabreichung von Iptacopan mit empfindlichen CYP2C8-Substraten erforderlich ist.
In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Iptacopan das Potenzial hat, CYP3A4 zu induzieren und die Exposition empfindlicher CYP3A4-Substrate zu verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Uptacopan und empfindlichen CYP3A4-Substraten wurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Verabreichung von Uptacopan mit empfindlichen CYP3A4-Substraten erforderlich ist, insbesondere bei solchen mit einem engen therapeutischen Index (z.B. Carbamazepin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus).
In-vitro ist Iptacopan ein Inhibitor von OATP1B1 und P-gp. Iptacopan hemmt nicht die Transporter MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 oder OCT2.
In Gegenwart von Iptacopan stieg die Cmax von Digoxin (einem P-gp-Substrat) um 8 %, während seine AUC unverändert blieb. In Gegenwart von Iptacopan blieben die Cmax und die AUC von Rosuvastatin (einem OATP-Substrat) unverändert.
Nachgewiesene oder mögliche Wechselwirkungen zwischen Iptacopan und anderen Arzneimitteln:

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur eine begrenzte Menge an Daten über die Anwendung von Iptacopan bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Iptacopan während der Schwangerschaft vermieden werden.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/den Fötus
Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie in der Schwangerschaft ist mit nachteiligen Folgen für die Mutter verbunden, darunter eine Verschlechterung der Zytopenie, thrombotische Ereignisse, Infektionen, Blutungen, Fehlgeburten und eine erhöhte Sterblichkeit der Mutter sowie unerwünschte Folgen für den Fötus, darunter Tod des Fötus und Frühgeburt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Iptacopan nach oraler Verabreichung in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Iptacopan auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor.
Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Iptacopan und möglichen unerwünschten Wirkungen (z.B. schwere Infektionen durch verkapselte Bakterien) auf das gestillte Kind durch Iptacopan oder die Grunderkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten über den Einfluss von Iptacopan auf die Fertilität beim Menschen vor. Die verfügbaren präklinischen Daten deuten nicht auf eine Auswirkung der Iptacopan-Behandlung auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Iptacopan hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Iptacopan basiert auf der Analyse der gepoolten Sicherheitsdaten von 298 Patienten mit PNH (N=174) oder mit Nierenerkrankungen (N=124), die in mehreren Studien mit Iptacopan in beliebiger Dosierung behandelt wurden. Die mediane Dauer der Iptacopan -Exposition betrug 14.1 Monate. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit Iptacopan behandelt wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (25,5 %), Kopfschmerzen (18,1 %) Unterleibsschmerzen (12,8 %) und Diarrhoe (10,1 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 1 Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Iptacopan

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infektionen (alle Indikationen)
In klinischen Studien zu PNH und Nierenerkrankungen meldeten 4 von 298 Patienten (1,3 %) eine schwere bakterielle Lungenentzündung während der Behandlung mit Iptacopan (2 Patienten mit PNH hatten eine bakterielle Lungenentzündung und 2 Patienten mit Nierenerkrankungen eine Pneumokokken-Pneumonie). Alle Patienten waren gegen Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae Typ B geimpft worden und erholten sich nach der Behandlung mit Antibiotika. Die Patienten mit PNH wurden während der gesamten Dauer der Behandlung mit Iptacopan behandelt.
Thrombozytenzahl vermindert (nur bei Patienten mit PNH)
Bei 50% der Patienten mit normaler Thrombozytenzahl bei Studienbeginn wurde eine Verminderung zu CTCAE-Grad 1 beobachtet (basierend auf CTCAE Version 4.03). Patienten mit einem Rückgang auf Grad 3 (3 % der Patienten) oder auf Grad 4 (4 % der Patienten) hatten eine vorbestehende Thrombozytopenie oder relevante Begleiterkrankungen wie myelodysplastisches Syndrom, aplastische Anämie, COVID-19 und Immunthrombozytopenie.
Labor und Vitalparameter
Erhöhter Cholesterinspiegel und Blutdruck (nur bei Patienten mit PNH beobachtet)
Bei Patienten, die in klinischen PNH-Studien mit Iptacopan 200 mg zweimal täglich behandelt wurden, wurden nach 6 Monaten mittlere Anstiege des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins gegenüber dem Ausgangswert um etwa 0,75 mmol/l festgestellt. Die Mittelwerte blieben innerhalb der Normbereiche. Ein Anstieg des Blutdrucks, insbesondere des diastolischen Blutdrucks (DBP), wurde beobachtet (mittlerer Anstieg um 4,4 mmHg im 6. Monat). Der mittlere DBP überstieg nicht 80 mmHg. Der Anstieg von Gesamtcholesterin, LDL-C und DBP korrelierte mit einem Anstieg des Hämoglobins (Verbesserung der Anämie) bei Patienten mit PNH (siehe «Phamakologie»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten bezüglich einer Überdosierung beim Menschen vor. In klinischen Studien nahmen einige Patienten bis zu 800 mg Iptacopan täglich ein, was gut vertragen wurde. Bei gesunden Probanden wurde die höchste Dosis von 1'200 mg als Einzeldosis verabreicht, die gut vertragen wurde.
Behandlung
Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AJ08
Wirkungsmechanismus
Iptacopan ist ein proximaler Komplementinhibitor, der an den Faktor B (FB) bindet, um den alternativen Aktivierungsweg selektiv zu hemmen. Die Hemmung von FB verhindert die Aktivität der mit dem alternativen Weg verbundenen C3-Konvertase und die anschliessende Bildung von C5-Konvertase.
Bei PNH wird die intravaskuläre Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt, während die extravaskuläre Hämolyse (EVH) durch die C3b-Opsonisierung erleichtert wird. Iptacopan wirkt proximal im alternativen Weg der Komplementkaskade, um sowohl die C3b-vermittelte EVH als auch die terminal komplementvermittelte IVH zu kontrollieren.
Pharmakodynamik
Die Hemmung der Biomarker des alternativen Aktivierungswegs, Wieslab-Assay und Plasma-Bb (Fragment Bb von FB), begann bei gesunden Freiwilligen ≤2 Stunden nach einer einzigen Iptacopan-Dosis.
Bei PNH-Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit C5-Inhibitoren und zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, sanken der Wieslab-Assay und der Bb-Wert im Plasma bei der ersten Beobachtung an Tag 8 gegenüber dem Ausgangswert um 54,1 % bzw. 56,1 %. Bei therapienaiven PNH-Patienten sanken dieselben Biomarker bei der ersten Beobachtung nach vierwöchiger Behandlung mit 200 mg Iptacopan zweimal täglich um 78,4 % bzw. 58,9 % gegenüber dem Ausgangswert.
Bei PNH-Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit C5-Inhibitoren und zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, betrug die durchschnittliche Grösse der PNH-Klone der roten Blutkörperchen (RBC) zu Beginn 54,8 % und stieg nach 13 Wochen auf 89,2 %; der Anteil der PNH-RBC vom Typ II + III mit C3-Ablagerungen betrug zu Beginn 12,4 % und sank nach 13 Wochen auf 0,2 %. Bei nicht behandelten PNH-Patienten lag die durchschnittliche Grösse der PNH-Erythrozytenklone zu Beginn der Behandlung bei 49,1 % und stieg nach 12 Wochen auf 91,1 % an; die Anzahl der PNH-Erythrozyten vom Typ II + III mit C3-Ablagerungen war in dieser Population aufgrund der vorherrschenden IVH vernachlässigbar.
Iptacopan senkt die LDH-Werte im Serum. Bei PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren, erreichten alle Patienten, die mit Iptacopan 200 mg zweimal täglich behandelt wurden, nach 13 Wochen eine Senkung der LDH-Werte auf das < 1,5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und behielten diese Wirkung bis zum Ende der Studie bei. Bei nicht vorbehandelten PNH-Patienten senkte Iptacopan 200 mg zweimal täglich den LDH-Wert im Vergleich zum Ausgangswert nach 12 Wochen um > 60 % und behielt diese Wirkung bis zum Ende der Studie bei.
Elektrophysiologie des Herzens
In einer klinischen QTc-Studie an gesunden Probanden zeigten einzelne supra-therapeutische Iptacopan-Dosen von bis zu 1'200 mg (die eine mehr als 4-Fache Spitzenkonzentration gegenüber der 2 mal täglichen 200 mg Dosierung ergaben) keine Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation oder das QT-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan bei erwachsenen Patienten mit PNH wurde in einer multizentrischen, offenen, komparatorisch kontrollierten 24-wöchigen Phase-3-Studie untersucht (APPLY-PNH; NCT04558918).
An der APPLY-PNH-Studie nahmen erwachsene PNH-Patienten teil, die eine Restanämie (Hämoglobin < 10 g/dl) aufwiesen, obwohl sie vor der Randomisierung mindestens sechs Monate lang mit einem stabilen Therapieschema mit C5-Inhibitoren (entweder Eculizumab oder Ravulizumab) behandelt worden waren.
Siebenundneunzig Patienten wurden im Verhältnis 8:5 randomisiert und erhielten entweder Iptacopan 200 mg zweimal täglich oral (n = 62) oder eine Behandlung mit C5-Inhibitoren (Eculizumab n = 23 oder Ravulizumab n = 12) während der gesamten Dauer des 24-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums (RCP). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit C5-Inhibitoren und Transfusionsanamnese innerhalb der letzten 6 Monate. Nach Abschluss des 24wöchigen RCP wurde allen Patienten die Möglichkeit gegeben, in eine 24wöchige Behandlungsverlängerung aufgenommen zu werden und eine Iptacopan -Monotherapie zu erhalten. Anschliessend konnten die Patienten an einer separaten Langzeitverlängerungsstudie teilnehmen.
Die demografischen Daten und die krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen (siehe Tabelle 2).
Während des RCP brach eine Patientin in der Iptacopan-Gruppe die Behandlung aufgrund einer Schwangerschaft ab; in der C5-Inhibitor-Gruppe brachen keine Patienten die Behandlung ab.
Tabelle 2 Demografische Daten und Merkmale der Patienten bei Studienbeginn in der APPLY- PNH-Studie

Die Feststellung der Wirksamkeit basierte auf zwei primären Endpunkten, die die Überlegenheit von Iptacopan gegenüber C5-Inhibitoren bei der Erzielung eines hämatologischen Ansprechens nach einer 24wöchigen Behandlung ohne die Notwendigkeit einer Transfusion belegen sollten. Dazu wurde der Anteil der Patienten bewertet, die ein Ansprechen zeigten: 1) Anstieg der Hämoglobinwerte um ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert (Verbesserung des Hämoglobinwerts) und/oder 2) stabilisierter Hämoglobinwert von ≥12 g/dl. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Transfusionsvermeidung, die Veränderung der Hämoglobinwerte gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert, das Auftreten einer klinischen Durchbruchhämolyse und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert.
Iptacopan war der Behandlung mit C5-Inhibitoren überlegen, mit einem signifikanten Unterschied in der Ansprechrate von 80,3 % (82,2 % vs. 2 %) bei der Verbesserung der Hämoglobinwerte (anhaltender Anstieg der Hämoglobinwerte ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert) und 67 % (68,8 % vs. 1,8 %) bei einem stabilisierten Hämoglobinwert von ≥12 g/dl ohne Notwendigkeit einer Erythrozyten-Transfusion für beide primären Endpunkte nach 24 Wochen Behandlung (p < 0,0001) (siehe Tabelle 3).
Iptacopan erwies sich im Vergleich zur Anti-C5-Gruppe bei einigen klinisch relevanten sekundären Endpunkten als statistisch überlegen: bei der Transfusionsvermeidungsrate mit einer Behandlungsdifferenz von 68,9 % (94,8 % gegenüber 25,9 % (p<0,0001)) und bei der Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert (Behandlungsdifferenz von +3,66 g/dL; p<0,0001). Der Behandlungseffekt von Iptacopan ist auch bei den Werten für die funktionelle Bewertung der Therapie chronischer Krankheiten (FACIT) und den absoluten Retikulozytenzahlen (ARCs) (Behandlungsunterschied von -116,2x109/L; p<0,0001) zu beobachten. Der Behandlungseffekt von Iptacopan auf das Hämoglobin wurde bereits ab dem 7. Tag festgestellt und hielt während der Studie an.
Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse für den 24-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum in der APPLY-PNH-Studie

Die Ergebnisse für die primären Endpunkte waren in allen untersuchten vordefinierten Untergruppen konsistent.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung erreichten die Plasmakonzentrationen von Iptacopan etwa 2 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt. Bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg zweimal täglich wird der Steady-State in etwa 5 Tagen mit einer geringen Kumulation (1,4-fach) erreicht. Die Cmax und die AUC-Daten aus einer Studie zur Wirkung von Nahrungsmitteln, bei der gesunden Freiwilligen nüchtern oder in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit Iptacopan verabreicht wurde, zeigten, dass die Exposition gegenüber Iptacopan durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst wird (siehe Dosierung/Anwendung).
Distribution
Iptacopan zeigte eine konzentrationsabhängige Plasmaproteinbindung aufgrund der Bindung an FB im systemischen Kreislauf. Iptacopan war zu 75 % bis 93 % in vitro bei den relevanten klinischen Plasmakonzentrationen proteingebunden. Nach zweimal täglicher Verabreichung von Iptacopan 200 mg betrug das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 288L.
Metabolismus
Der Metabolismus ist ein dominierender Ausscheidungsweg für Iptacopan, wobei etwa 50 % der Dosis oxidativ verstoffwechselt werden. Der Metabolismus von Iptacopan umfasst N- Desalkylierung und O-Desethylierung, Oxidation und Dehydrierung, die hauptsächlich von CYP2C8 (98 %) und in geringem Masse von CYP2D6 (2 %) gesteuert werden. Die Glucuronidierung (UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A8) spielt eine untergeordnete Rolle in der Verstoffwechselung. Im Plasma war Iptacopan die Hauptkomponente, die 83 % der AUC 0-48 Std. ausmachte. Zwei Acylglucuronide waren die einzigen Metaboliten, die im Plasma nachgewiesen wurden und mit 8 % und 5 % der AUC 0-48 Std. geringfügig waren. Die Metaboliten von Iptacopan gelten nicht als pharmakologisch aktiv.
Elimination
In einer Studie am Menschen wurde nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg [14C] Iptacopan eine mittlere Gesamtausscheidung der Radioaktivität (Iptacopan und Metaboliten) von 71,5 % mit den Fäzes und 24,8 % mit dem Urin erreicht, was einer mittleren Gesamtausscheidung von ≥96 % der Dosis entspricht. Im Einzelnen wurden 17,9 % der Dosis als Muttersubstanz Iptacopan mit dem Urin und 16,8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Clearance von Iptacopan im Steady-State beträgt 7,96 l/h nach Verabreichung von Iptacopan 200 mg zweimal täglich. Die Halbwertszeit (t1/2) von Iptacopan im Steady-State beträgt etwa 25 Stunden nach Verabreichung von Iptacopan 200 mg zweimal täglich.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei einer Dosierung zwischen 25 mg und 200 mg zweimal täglich war die Pharmakokinetik von Iptacopan insgesamt unterhalb der Dosisproportionalität. Die Dosen von 100 mg und 200 mg nahm die Exposition von Iptacopan ungefähr dosisproportional. zu. Die Nichtlinearität wurde in erster Linie auf die sättigbare Bindung von Iptacopan an seinen Ziel-FB im Plasma zurückgeführt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Anhand der Daten von 234 Patienten wurde eine populationsbezogene pharmakokinetische (PK) Analyse durchgeführt. Alter (18 – 84 Jahre), Körpergewicht (34.9 bis 120 kg), eGFR (27.45 bis 142.76 mL/min/1.73 m2), ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht hatten keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Iptacopan. Studien, die asiatische Probanden einschlossen, zeigten, dass die PK von Iptacopan ähnlich wie bei weissen Probanden war.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine vernachlässigbare Auswirkung auf die Gesamtexposition (gebunden und ungebunden) von Iptacopan beobachtet. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 8) wurde ein etwa 1,04-facher Anstieg von Iptacopan Cmax beobachtet, während bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh B, n = 8) oder schwerer (Child-Pugh C, n = 6) Leberfunktionsstörung keine Veränderungen festgestellt wurden. Der Anstieg der AUCinf bei Patienten mit leichter und schwerer Leberfunktionsstörung betrug das 1,03-Fache, während es bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Veränderung gab.
Die Cmax von ungebundenem Iptacopan stieg um das 1,4-, 1,7- und 2,1-fache, die AUCinf von ungebundenem Iptacopan stieg um das 1,5-, 1,6- und 3,7-fache bei Patienten mit leichter, mittlerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörung.
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Nur 17,9 % von Iptacopan wurden im Urin als Muttersubstanz ausgeschieden. Die Niere ist daher ein untergeordneter Ausscheidungsweg. Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Clearance von Iptacopan wurden anhand einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse bewertet. Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Iptacopan zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73m2) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder Dialysepatienten sind nicht untersucht worden.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Bei Hunden wurden zu Beginn der Behandlung ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz und eine Senkung des Blutdrucks beobachtet. Das Ausmass der Veränderungen der Herzfrequenz nahm mit der Zeit ab, und der Effekt wurde bis zu 150 mg/kg/Tag (entspricht dem ~14-Fachen der MRHD auf der Grundlage der AUC und dem ~19-Fachen auf der Grundlage von Cmax) als nicht advers angesehen. Bei Cynomolgus-Affen wurde nach einmaliger Verabreichung von Iptacopan ≥300 mg/kg eine QTc-Verlängerung beobachtet (entspricht dem ≥21-Fachen der MRHD auf der Grundlage von Cmax).
In der Ratte wurden keine auf Iptacopan bezogenen Effekte auf das Atmungs- oder Nervensystem festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Das präklinische Sicherheitsprofil von Iptacopan wurde bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag (das ~7-Fache der MRHD auf Basis der AUC) über 26 Wochen und bei Hunden in oralen Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (das ~14-Fache der MRHD auf Basis der AUC) über 39 Wochen untersucht. Unerwünschte und irreversible Befunde in den Studien zur chronischen Toxizität beschränkten sich auf Knochenmarkfibrose und Dyserythropoese bei einem einzigen Hund in der höchsten Dosis. Zu den reversiblen und nicht schwerwiegenden Befunden gehörten die Hypertrophie der Schilddrüsenfollikelzellen und die tubuläre Degeneration in den Hoden.
Unerwünschte Effekte auf das Herz (z.B. Zelldegeneration und Fibrose) wurden in Hunden bei Dosen ≥300 mg/kg/Tag (entspricht dem > 39-Fachen der MRHD auf Basis der AUC) beobachtet. Diese wurden nur in den Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen verabreicht.
Mutagenität und Kanzerogenität
Iptacopan war in einer Reihe von Tests in vitro und in vivo nicht genotoxisch. Kanzerogenitätstudien, die mit Iptacopan an Mäusen und Ratten nach oraler Verabreichung durchgeführt wurden, ergaben kein kanzerogenes Potenzial. Die höchsten an Mäusen (1'000 mg/kg/Tag) und Ratten (750 mg/kg/Tag) untersuchten Iptacopan-Dosen lagen auf der Grundlage der AUC ungefähr beim 4- bzw. 12-Fachen der MRHD.
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien an Tieren mit oraler Verabreichung wirkte sich Iptacopan bei männlichen Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag) nicht auf die Fertilität aus, was dem 6-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht. Reversible Wirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem (tubuläre Hodendegeneration) wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung in Dosen von mehr als dem 3-Fachen der MRHD auf der Grundlage der AUC beobachtet, wobei keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Anzahl, Morphologie oder Motilität der Spermien oder die Fertilität festgestellt wurden.
In der Studie zur weiblichen Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten beschränkten sich die Befunde im Zusammenhang mit Iptacopan auf erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste und folglich auf eine verringerte Anzahl lebender Embryonen nur bei der höchsten oral verabreichten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag, was dem ~5-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag ist der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect-level, Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung), der dem ~2-Fachen der MRHD auf Basis der AUC entspricht.
In der Studie zur embryonalen und fötalen Entwicklung bei Ratten führte die orale Verabreichung von Iptacopan während der Organogenese bis zur höchsten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag, die dem 5-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC entspricht, nicht zu einer Toxizität für Mutter, Embryo oder Fötus. Zu den nicht adversen Befunden bei Ratten gehörten Verzögerungen bei der Ossifikation des fötalen Schädels und gutartige Zysten auf der linken Seite der parietalen Kopfregion, die sich nicht auf Schädel, Gehirn oder andere Kopfstrukturen auswirkten und bei nur zwei Föten in einem von 22 Würfen bei der Dosis von 1'000 mg/kg/Tag beobachtet wurden.
In der Studie zur embryonalen und fötalen Entwicklung bei Kaninchen verursachte Iptacopan bei keiner oral verabreichten Dosis eine embryonale oder fötale Toxizität, während bei der höchsten Dosis von 450 mg/kg/Tag, die dem 8-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC entspricht, eine maternale Toxizität aufgrund eines adversen Körpergewichtsverlusts und einer verringerten Nahrungsaufnahme bei den trächtigen Tieren beobachtet wurde.
In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, in der Iptacopan oral an weibliche Tiere während der Trächtigkeit, der Geburt und der Laktation (vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag) verabreicht wurde, traten bis zur höchsten getesteten Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (entspricht dem ~ 5-Fachen des MRHD auf der Grundlage der AUC) keine adversen Effekte auf trächtige Muttertiere und deren Nachkommen auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68603 (Swissmedic).

Packungen

Fabhalta 200 mg: Packung mit 56 Hartkapseln [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

März 2024