Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01FX24
Wirkungsmechanismus
Teclistamab ist ein bispezifischer IgG4 Antikörper, welcher sowohl an den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen als auch an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) bindet. BCMA wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie des malignen Multiplen Myeloms sowie von B-Zellen im Spätstadium und Plasmazellen exprimiert. Die Bindung an T-Zellen und BCMA führt zu einer Aktivierung der T-Zellen und der anschliessenden Lyse der BCMA+ Zellen.
Pharmakodynamik
Im ersten Monat der Behandlung mit Teclistamab wurden eine Aktivierung und Umverteilung der T-Zellen, eine Verringerung der B-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.
Innerhalb eines Monats zeigte sich bei der Mehrheit der ansprechenden Patienten eine Verringerung des löslichen BCMA.
Immunogenität
Patienten, die mit subkutanem TECVAYLI behandelt wurden, wurden mit einem Immunoassay auf Elektrochemilumineszenzbasis auf Antikörper gegen Teclistamab untersucht. Antikörper gegen Teclistamab wurden bei einem Patienten (0.4 %) unter TECVAYLI-Monotherapie (N=238) sowie bei zwei Patienten (0.5 %) unter TECVAYLI in Kombination mit Daratumumab (N=379) beobachtet. Neutralisierende Antikörper gegen Teclistamab entwickelten je ein Patient unter TECVAYLI-Monotherapie respektive unter TECVAYLI in Kombination mit Daratumumab.
Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens
Es wurde keine klinische QT-Studie durchgeführt. Bei der empfohlenen Behandlungsdosis von TECVAYLI wurde keine klinisch relevante QTc-Verlängerung berichtet.
Klinische Wirksamkeit
In Kombination mit Daratumumab (MajesTEC-3)
Die Wirksamkeit von TECVAYLI in Kombination mit Daratumumab (TECVAYLI-Dara) im Vergleich zum Kontrollarm mit entweder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason (DPd) oder Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (DVd) wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie (MajesTEC-3) untersucht. Die Studie schloss Patienten ein, die zuvor eine bis drei Therapielinien erhalten haben, darunter ein Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid. Patienten welche zuvor nur eine vorherige Therapielinie erhalten haben, mussten gegenüber Lenalidomid refraktär sein.
Die Patienten erhielten anfängliche Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg TECVAYLI subkutan, gefolgt von einem Dosierungsschema von 1.5 mg/kg einmal wöchentlich bis Woche 8, anschliessend 3 mg/kg alle zwei Wochen bis Woche 24, und danach 3 mg/kg alle 4 Wochen. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Daratumumab wurde in Woche 1 bis Woche 8 subkutan in einer Dosis von 1800 mg einmal wöchentlich verabreicht, danach 1800 mg einmal alle zwei Wochen bis Woche 24 und im Anschluss einmal alle vier Wochen. Die Behandlung wurde ebenfalls bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt (siehe Dosierung/Anwendung).
Insgesamt wurden 587 Patienten randomisiert: 291 in den TECVAYLI-Dara-Arm und 296 in den Kontrollarm. Die Randomisierung wurde nach folgenden Kriterien stratifiziert: Der vom Prüfarzt gewählten Vergleichstherapie (DPd oder DVd), dem Stadium beim Screening gemäss dem International Staging System (ISS) (Stadium I vs. II vs. III), einer vorangegangenen Behandlung mit einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper (ja vs. nein) sowie der Anzahl vorangegangener Therapielinien (1 vs. 2 oder 3). Die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren im TECVAYLI-Dara-Arm und im Kontrollarm vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 64 Jahren (Spanne: 25 bis 88 Jahre), 10 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt. 55 % der Patienten waren männlich, 65 % weisser Hautfarbe, 6 % schwarzer Hautfarbe oder afroamerikanischer Abstammung und 22 % asiatischer Abstammung. Nach dem ISS befanden sich 62.5 % der Patienten im Stadium I, 29.5 % in Stadium II und 8.0 % in Stadium III. Bei 35.9 % der Patienten lag eine Hochrisikozytogenetik vor (Vorliegen von del(17p), t(4;14) oder t(14;16)). Zusätzlich hatten 14 % der Patienten Weichteilplasmozytome.
Die mediane Anzahl vorangegangener Therapielinien betrug 2 (Spanne: 1 bis 3), wobei 37.8 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Alle Patienten waren zuvor mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) behandelt worden. Zudem waren 85.3 % der Patienten refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie, und 31.9 % waren zweifach refraktär (refraktär gegenüber einem PI und einem IMiD). 5.3 % der Patienten erhielten zuvor einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Die Datenlage zur Kombination von TECVAYLI und Daratumumab ist bei Patienten, die bereits eine Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper erhalten haben oder darauf refraktär sind, begrenzt.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34.5 Monaten in der Intent-to-Treat (ITT)-Population zeigte die primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Studie MajesTEC-3 einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Vorteil zugunsten des TECVAYLI-Dara-Arms im Vergleich zum Kontrollarm (HR = 0.17; 95 % KI: 0.12; 0.23; p- Wert < 0.0001). Das mediane PFS wurde im TECVAYLI-Dara-Arm nicht erreicht, im Kontrollarm betrug es 18.1 Monate (95 % KI: 14.6; 22.8). Die geschätzte PFS-Rate nach 36 Monaten lag bei 83.4 % (95 % KI: 78.2; 87.4) im TECVAYLI-Dara-Arm und bei 29.7 % (95 % KI: 23.6; 36.0) im Kontrollarm.
Die Studie MajesTEC-3 zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (OS) zugunsten des TECVAYLI-Dara-Arms im Vergleich zum Kontrollarm (HR = 0.46; 95 % KI: 0.32; 0.65; p-Wert < 0.0001). Das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Die geschätzte OS-Rate nach 36 Monaten lag bei 83.3 % (95 % KI: 78.3; 87.2) im TECVAYLI-Dara-Arm und bei 65.0 % (95 % KI: 58.8; 70.5) im Kontrollarm.
Die Wirksamkeitsergebnisse wurden von einer unabhängigen Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) anhand der Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 beurteilt (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der
MajesTEC-3 Studie
TECVAYLI-Dara Kontrollarm(N=296)
Arm(N=291)
Progressionsfreies Überleben (PFS)a
Anzahl der Ereignisse, n (%) 44 (15.1) 187 (63.2)
Median, Monate (95 % KI) NR (NE; NE) 18.10 (14.6; 22.8)
Hazard Ratio (95 % KI)b; p-Wertc 0.17 (0.12; 0.23);
<0.0001
24-Monats-PFS-Rate, % (95 % KI) 85.2 (80.4; 88.9) 42.2 (36.3; 48.0)
36-Monats-PFS-Rate, % (95 % KI) 83.4 (78.2; 87.4) 29.7 (23.6; 36.0)
Vollständiges Ansprechen oder besser (sCR+CR)a, n (%) 238 (81.8) 95 (32.1)
95 % KI (%) (76.9; 86.0) (26.8; 37.7)
Odds Ratio (95 % KI)d; p-Werte 9.56 (6.47; 14.14);
<0.0001
Gesamtansprechrate (ORR: sCR+CR+VGPR+PR)a, n (%) 259 (89.0) 223 (75.3)
95 % KI (%) (84.8; 92.4) (70.0; 80.1)
Odds Ratio (95 % KI)d; p-Werte 2.65 (1.68; 4.18);
<0.0001
Stringentes vollständiges Ansprechen (sCR), n (%) 225 (77.3) 69 (23.3)
Vollständiges Ansprechen (CR), n (%) 13 (4.5) 26 (8.8)
Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR), n (%) 14 (4.8) 74 (25.0)
Partielles Ansprechen (PR), n (%) 7 (2.4) 54 (18.2)
MRD-Negativitätsratef,g, n/N (%) 153/262 (58.4) 46/269 (17.1)
95 % KI (%) (52.2; 64.4) (12.8; 22.1)
Odds Ratio (95 % KI)d; p-Werth 6.78 (4.53; 10.15);
<0.0001
Gesamtüberleben (OS)a
Anzahl der Ereignisse, n (%) 46 (15.8) 98 (33.1)
Median, Monate (95 % KI) NR (NE; NE) NR (41.40; NE)
Hazard Ratio (95 % KI)b; p-Wertc 0.46 (0.32; 0.65);
<0.0001
24-Monats-Überlebensrate, % (95 % KI) 86.5 (81.9; 90.0) 76.4 (71.1; 80.9)
36-Monats-Überlebensrate, % (95 % KI) 83.3 (78.3; 87.2) 65.0 (58.8; 70.5)
KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar; NR =
nicht erreicht; MRD = minimale Resterkrankung (Minimal
Residual Disease); Kontrollarm = DPd oder DVd Mediane
Nachbeobachtungsdauer = 34.5 Monate a Basierend auf der
Intent-to-treat-Analyse b Stratifiziertes
Cox-Proportional-Hazard-Modell. Bei allen
stratifizierten Analysen basierte die Stratifizierung
auf dem ISS-Staging (I vs. II oder III) und der Anzahl
der vorherigen Behandlungslinien (1 vs. 2 oder 3), wie
randomisiert. c Stratifizierter Log-Rank-Test d Es
wurde die Mantel-Haenszel-Schätzung des gemeinsamen
Odds Ratio für stratifizierte Tabellen verwendet. e
Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test f Basierend
auf dem primären Analysesatz der MRD-Next-Generation-Seq
uencing (NGS), definiert als alle randomisierten
Patienten in der Studie mit Ausnahme der in China
rekrutierten Patienten. g Basierend auf einem
Schwellenwert von 10-5 unter Verwendung eines
Next-Generation-Sequencing-Assays (clonoSEQ). h Exakter
Test nach Fisher
Bei den 15 Patienten, welche zuvor einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper erhielten, war die ORR 93.3 % (95 % KI: 68.1, 99.8) und die PFS HR 0.19 (95 % KI: 0.05; 0.67).
Monotherapie (MajesTEC-1)
Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TECVAYLI wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (MajesTEC-1) untersucht. Sie schloss Patienten ein, die zuvor bereits mindestens drei Therapienlinien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3.5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1.5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 1, ZNS-Beteiligung, andere durch Plasmazellen oder monoklonale Proteine ausgelöste Erkrankungen, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV) / aktive oder dokumentierte Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), einem Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten sechs Monate sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TECVAYLI Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Die Patienten erhielten anfängliche Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg TECVAYLI subkutan verabreicht, gefolgt von der Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg TECVAYLI subkutan einmal wöchentlich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung). Bei Patienten, die über mindestens 6 Monate mindestens ein vollständiges Ansprechen (CR oder besser) zeigten, konnte die Dosierungshäufigkeit auf 1.5 mg/kg subkutan alle zwei Wochen bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität reduziert werden (siehe Dosierung/Anwendung – Empfohlenes Dosierungsschema).
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 163 Patienten, bestehend aus 125 Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie und 38 Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne: 32-83 Jahre), wobei 13 % der Patienten ≥75 Jahre waren; 58 % waren männlich; 82 % waren weiss,14 % waren schwarz, 2 % waren Asiaten. Nach dem International Staging System (ISS) befanden sich bei Studienbeginn 50 % im Stadium I, 34 % im Stadium II und 16 % im Stadium III. Eine Hochrisiko-Zytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14) oder t(14; 16)) lag bei 26 % der Patienten vor. 19 % der Patienten hatten extramedulläre Plasmozytome.
Die mediane Zeit seit der Erstdiagnose des Multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 6.4 Jahre (Spanne: 0.9-24.1 Jahre). Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (Spanne: 2-14), wobei 20 % der Patienten drei vorherige Therapielinien erhalten hatten, und 79 % waren refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie (PI, einem IMiD-Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper). 83 % der Patienten hatten eine vorherige Stammzelltransplantation erhalten, 23 % eine vorherige Anti-BCMA-Therapie (27/38 Patienten erhielten zuvor eine Therapie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) und 15/38 Patienten wurden mit chimären Antigenrezeptor T-Zellen (CAR-T) behandelt). Die mediane Dauer der Exposition war 4.6 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.15 Monate), die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 6.4 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.71 Monate).
Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate (ORR; primärer Endpunkt), die durch die Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses anhand der IMWG 2016-Kriterien bestimmt wurde (siehe Tabelle 10, Stichtag 07. September 2021).
Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der MajesTEC-1-Studie
N=163
Gesamtansprechrate (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 93 (57 %)
95 % KI (%) (49.1 %, 64.8 %)
Vollständiges Ansprechen oder bessera 33 (20 %)
Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) 47 (29 %)
Partielles Ansprechen (PR) 13 (8 %)
a Vollständiges Ansprechen oder besser = Stringentes vollständiges Ansprechen
(sCR) + vollständiges Ansprechen (CR)
In einer separaten Auswertung des primären Endpunkts für Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) betrug die ORR 61.6 % (77/125; 95 % KI: 52.5 %, 70.2 %) und für Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie 42.1 % (16/38; 95 % KI: 26.3 %, 59.2 %), bei einem medianen Follow-up von 6.5 bzw. 6.1 Monaten.
Bei einem aktualisierten klinischen Cut-off am 16. März 2022 nach einem medianen Follow-up von 12.7 Monaten in der Wirksamkeitspopulation (N=163) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE (nicht schätzbar)) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8.8 Monate (95 % KI: 5.8 bis 11.5 Monate). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.2 bis NE) noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) nach einem medianen Follow-up von 12.9 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane DOR 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE) und das mediane PFS 9.8 Monate (95 % KI: 6.8 bis 16.0 Monate). Das geschätzte mediane OS war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.1 bis NE) noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie (N=38) nach einem medianen Follow-up von 12.5 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 4.9 Monate), die mediane DOR war nicht abschätzbar und das mediane PFS war 4.5 Monate (95 % KI: 1.3 bis NE). Das geschätzte mediane OS war bei 14.4 Monaten (95 % KI: 8.3 bis NE) noch nicht reif.
Beim finalen klinischen Cut-off am 22 August 2023 nach einem medianen Follow-up von 29.4 Monaten in der Wirksamkeitspopulation (N=165) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war 18.7 Monate (95 % KI: 14.5 bis 28.4) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 9.2 Monate (95 % KI: 6.9 bis 13.8). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 17.7 Monaten (95 % KI: 13.1 bis 26.3).
Beim finalen klinischen Cut-off in Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) nach einem medianen Follow-up von 29.5 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane DOR 21.6 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE (nicht schätzbar)) und das mediane PFS 10.8 Monate (95 % KI: 7.6 bis 16.2). Das geschätzte mediane OS lag bei 19.8 Monaten (95 % KI: 12.7 bis 29.9).
Beim finalen klinischen Cut-off in Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie (N=40) nach einem medianen Follow-up von 28.0 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 4.9 Monate), die mediane DOR 14.8 Monate (95 % KI: 8.0 bis 22.6) und das mediane PFS 4.5 Monate (95 % KI: 1.3 bis 11.6). Das geschätzte mediane OS lag bei 15.5 Monaten (95 % KI: 8.3 bis 27.9).
|
