Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01F
Wirkungsmechanismus
Teclistamab ist ein bispezifischer IgG4 Antikörper, welcher sowohl an den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen als auch an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) bindet. BCMA wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie des malignen Multiplen Myeloms sowie von B-Zellen im Spätstadium und Plasmazellen exprimiert. Die Bindung an T-Zellen und BCMA führt zu einer Aktivierung der T-Zellen und der anschliessenden Lyse der BCMA+ Zellen.
Pharmakodynamik
Im ersten Monat der Behandlung mit Teclistamab wurden eine Aktivierung und Umverteilung der T-Zellen, eine Verringerung der B-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.
Innerhalb eines Monats zeigte sich bei der Mehrheit der ansprechenden Patienten eine Verringerung des löslichen BCMA.
Immunogenität
Patienten, die im Rahmen der MajesTEC-1-Studie mit einer subkutanen Teclistamab-Monotherapie behandelt wurden (N=219), wurden mit einem Immunoassay auf Elektrochemilumineszenzbasis auf Antikörper gegen Teclistamab untersucht. Ein Patient (0.5 %) entwickelte niedrige Titer von neutralisierenden Antikörpern gegen Teclistamab. Keiner der mit der empfohlenen Dosis von TECVAYLI behandelten Patienten entwickelte Antikörper gegen Teclistamab.
Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens
Es wurde keine klinische QT-Studie durchgeführt. Bei der empfohlenen Behandlungsdosis (1.5 mg/kg) von TECVAYLI wurde keine klinisch relevante QTc-Verlängerung berichtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TECVAYLI wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (MajesTEC-1) untersucht. Sie schloss Patienten ein, die zuvor bereits mindestens drei Therapienlinien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3,5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1.5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 1, ZNS-Beteiligung, andere durch Plasmazellen oder monoklonale Proteine ausgelöste Erkrankungen, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV) / aktive oder dokumentierte Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), einem Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten sechs Monate sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TECVAYLI Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Die Patienten erhielten anfängliche Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg TECVAYLI subkutan verabreicht, gefolgt von der Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg TECVAYLI subkutan einmal wöchentlich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung).
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 163 Patienten, bestehend aus 125 Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie und 38 Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne: 32-83 Jahre), wobei 13 % der Patienten ≥75 Jahre waren; 58 % waren männlich; 82 % waren weiss,14 % waren schwarz, 2 % waren Asiaten. Nach dem International Staging System (ISS) befanden sich bei Studienbeginn 50 % im Stadium I, 34 % im Stadium II und 16 % im Stadium III. Eine Hochrisiko-Zytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14) oder t(14; 16)) lag bei 26 % der Patienten vor. 19 % der Patienten hatten extramedulläre Plasmozytome.
Die mediane Zeit seit der Erstdiagnose des Multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 6.4 Jahre (Spanne: 0.9-24.1 Jahre). Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (Spanne: 2-14), wobei 20 % der Patienten drei vorherige Therapielinien erhalten hatten, und 79 % waren refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie (PI, einem IMiD-Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper). 83 % der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten, 23 % erhielten eine vorherige Anti-BCMA-Therapie (27/38 Patienten erhielten zuvor eine Therapie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) und 15/38 Patienten wurden mit chimären Antigenrezeptor T-Zellen (CAR-T) behandelt). Die mediane Dauer der Exposition war 4.6 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.15 Monate), die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 6.4 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.71 Monate).
Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate (ORR; primärer Endpunkt), die durch die Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses anhand der IMWG 2016-Kriterien bestimmt wurde (siehe Tabelle 8, Stichtag 07. September 2021).

In einer separaten Auswertung des primären Endpunkts für Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) betrug die ORR 61.6 % (77/125; 95 % KI: 52.5 %, 70.2 %) und für Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie 42.1 % (16/38; 95 % KI: 26.3 %, 59.2 %), bei einem medianen Follow-up von 6.5 bzw. 6.1 Monaten.
Bei einem aktualisierten klinischen Cut-off am 16. März 2022 nach einem medianen Follow-up von 12.7 Monaten in der Wirksamkeitspopulation (N=163) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE (nicht schätzbar)) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8.8 Monate (95 % KI: 5.8 bis 11.5 Monate). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.2 bis NE) noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) nach einem medianen Follow-up von 12.9 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane DOR 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE) und das mediane PFS 9.8 Monate (95 % KI: 6.8 bis 16.0 Monate). Das geschätzte mediane OS war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.1 bis NE) noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie (N=38) nach einem medianen Follow-up von 12.5 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 4.9 Monate), die mediane DOR war nicht abschätzbar und das mediane PFS war 4.5 Monate (95 % KI: 1.3 bis NE). Das geschätzte mediane OS war bei 14.4 Monaten (95 % KI: 8.3 bis NE) noch nicht reif.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel TECVAYLI befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.