Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trikafta
CYP3A-Induktoren
Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Trikafta führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von Ivacaftor um 89 %. Es ist zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor und Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Trikafta mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
·Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von Elexacaftor um das 2,8-Fache und die AUC von Tezacaftor um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von Ivacaftor um das 15,6- resp. 8,5-Fache. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung»).
Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
·Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
·Telithromycin und Clarithromycin
Simulationen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren die Elexacaftor- und Tezacaftor-AUC um das etwa 1,9- bis 2,3-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 2,9-Fache. Die Trikafta-Dosis sollte reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung»).
Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:
·Fluconazol
·Erythromycin
Die gleichzeitige Gabe von Trikafta und Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor führen. Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Trikafta zu verzichten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Wirkung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Exposition von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor ist in Tabelle 4 gezeigt.

Arzneimittel, die von Trikafta beeinflusst werden
CYP2C9-Substrate
Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Trikafta mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch Trikafta kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
Interaktionspotenzial mit Transportern
Die gleichzeitige Anwendung von Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor mit Digoxin, einem sensitiven P-Glycoprotein (Pgp)-Substrat, erhöhte die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Trikafta kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
Elexacaftor und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Tezacaftor/Ivacaftor vergrösserten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Trikafta kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind, wie z.B. Statine, Glyburid, Nateglinid und Repaglinid. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte Anstiege des durchschnittlichen Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieses Ergebnis stimmt überein mit der in vitro beobachteten Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1 und OATP1B3 durch Elexacaftor und M23-ELX.
Hormonelle Kontrazeptiva
Trikafta wurde zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel untersucht und hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Trikafta einen Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva hat.
Die Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln ist in Tabelle 5 gezeigt.