Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AG16
Wirkungsmechanismus
Rozanolixizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin (Ig)-G4-Antikörper, der die IgG-Konzentration im Serum senkt, indem er die Bindung von IgG an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) hemmt, einen Rezeptor, der normalerweise IgG vor intrazellulärem Abbau schützt und IgG wieder an die Zelloberfläche zurückführt.
Über denselben Mechanismus senkt Rozanolixizumab die Konzentration der pathogenen IgG-Autoantikörper, die mit gMG assoziiert sind. Klinische Daten mit Rozanolixizumab haben keine klinisch relevanten Auswirkungen auf den Albuminspiegel ergeben, der an einer anderen Stelle des FcRn bindet.
Pharmakodynamik
Die wöchentliche subkutane Verabreichung von Rozanolixizumab führte zu einer raschen und anhaltenden Senkung der Gesamt-IgG-Serumkonzentrationen mit einer signifikanten Senkung des IgG um 45 % im Vergleich zum Ausgangswert innerhalb einer Woche und einem maximalen Rückgang um 73 % nach etwa drei Wochen. Nach Beendigung der Verabreichung gingen die IgG-Konzentrationen innerhalb von etwa 8 Wochen auf die Baseline zurück. Ähnliche Wirkungen wurden für alle IgG-Unterklassen beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Phase-III-Studien
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozanolixizumab wurde bei Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis in drei Phase-III-Studien untersucht... Die Patienten waren mindestens 18 Jahre alt, hatten ein Körpergewicht von ≥35 kg, die Diagnose einer generalisierten Myasthenia gravis,wiesen Autoantikörper gegen AChR oder MuSK auf, entsprachen einem Krankheitsstadium Klasse II bis IVa nach der Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Klassifikation, hatten einen MG-Activities of Daily Living (MG-ADL) Score von mindestens 3 (mit ≥3 Punkten für nicht-okuläre Symptome), und einen Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Score von mindestens 11 und erfüllten die Kriterien für eine zusätzliche Behandlung mit Plasmapherese (plasma exchange (PLEX)) oder intravenösen Immunglobulinen (IVIg).
Patienten wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn sie Folgendes hatten:
·eine klinisch relevante aktive Infektion oder schwere Infektionen, mykobakterielle Infektionen, Hepatitis-B-, Hepatitis-C-, HIV-Infektionen
·Primäre Immundefizienz oder IgA-Mangel in der Anamnese, Splenektomie oder Transplantation (solide Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation/ Knochenmarkstransplantation)
·Thymektomie in den letzten 6 Monaten vor Behandlungsbeginn oder Thymom zu einem beliebigen Zeitpunkt, das eine Chemotherapie und/oder Bestrahlung erforderte, und aktive neoplastische Erkrankung oder eine neoplastische Erkrankung in der Anamnese in den letzten 5 Jahren
·Therapie mit PLEX, IVIg 1 Monat vor Behandlungsbeginn und mit monoklonalen Antikörpern 3 bis 6 Monate vor Behandlungsbeginn
·einen IgG-Gesamtspiegel im Serum von ≤5,5 g/l oder eine absolute Neutrophilenzahl < 1 500 Zellen/mm3
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rozanolixizumab wurden bei Patienten mit gMG in der Phase-III-Pivotstudie MG0003 untersucht. Die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rozanolixizumab wurden in 2 offenen Verlängerungsstudien (OLE [open-label extension]) der Phase III beurteilt, wobei Rozanolixizumab in der OLE MG0007 in 6-wöchigen Behandlungszyklen auf Basis der klinischen Bedürfnisse über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren (s.u.) verabreicht wurde.
Studie MG0003
In der Studie MG0003 wurden 200 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 18 Wochen untersucht, wobei die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder gewichtsabgestufte Dosen von Rozanolixizumab, die etwa (≈) 7 mg/kg oder ≈10 mg/kg entsprachen, oder einen Placebo erhielten. Die Behandlung bestand aus einer Dosis pro Woche über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von einem 8-wöchigen Beobachtungszeitraum.
Die Wirksamkeit von Rozanolixizumab wurde im Hinblick auf die Auswirkungen auf die Werte von MG-ADL, MG-C, QMG und eine Reihe anderer von Patienten berichteter Ergebnisinstrumente, einschliesslich des MG-Symptoms-PRO-Scores, bewertet. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Scores von der Baseline bis zum Tag 43. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung von der Baseline bis zum Tag 43 des MG-C-Scores, und des QMG -Scores sowie der MG-ADL-Responder-Status am Tag 43.
Im Allgemeinen waren die demografischen Daten der Patienten und die Krankheitsmerkmale bei Baseline über die Behandlungsgruppen hinweg ausgewogen. Die Mehrheit der Patienten in der Gruppe mit Rozanolixizumab mit einer Dosis von ≈7 mg/kg war weiblich (59,1 %), unter 65 Jahre alt (74,2 %), kaukasischer (62,1 %) oder asiatischer Abstammung (13,5 %) und stellte sich mit gMG-MGFA-Klasse II oder III vor (95,4 %). Das mediane Alter bei MG-Diagnose war 44,0 Jahre und die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,3 Jahre. Die Autoantikörperverteilung bei den Patienten war 7,6 % Anti-MuSK-positiv und 90,9 % Anti-AChR-positiv. Insgesamt wurden 95,5 % der Patienten bei Baseline mit mindestens einem MG-Medikament behandelt, das sie während der Studie weiter erhielten, wobei 83,3 % Acetylcholinesterase-Hemmer, 63,6 % Kortikosteroide, 47,0 % Immunsuppressiva in stabilen Dosen erhielten. In der Rozanolixizumab- und der Placebogruppe lag der mediane MG-ADL-Gesamt-Score bei 8,0 und der mediane QMG-Gesamt-Score bei 15,0 zu Beginn der Studie.
Die Ergebnisse für die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt.
Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der MG-Symptome am Tag 43 wurde bei den MG-ADL, MG-C-, und QMG- Scores für beide Rozanolixizumab-Behandlungsgruppen im Vergleich zum Placebo beobachtet.
Tabelle 2: Veränderung der Wirksamkeitsergebnisse von der Baseline bis Tag 43

≈=ungefähre Dosis; KI=Konfidenzintervall; N=Gesamtzahl der Patienten in der Behandlungsgruppe; n=Anzahl der Patienten; LS=kleinstes Quadrat; SE=Standardfehler.
Ein MG-ADL Responder musste zu jedem Zeitpunkt während des Behandlungs- und Beobachtungszeitraums der Studie eine Verbesserung von mindestens 2 Punkten gegenüber der Baseline aufweisen. Der Anteil der MG-ADL Responder an Tag 43 war in der ≈7 mg/kg- Rozanolixizumab Gruppe (46 [71,9 %]) mehr als doppelt so hoch wie in der Placebo-Gruppe (20 [31,3 %]). Der Anteil der QMG-Responder am Tag 43 lag in der Placebo-Gruppe bei 39,1% gegenüber 54,7% in der ≈7 mg/kg-Rozanolixizumab Gruppe.
Ein QMG Responder musste zu jedem Zeitpunkt während des Behandlungs- und Beobachtungszeitraums der Studie eine Verbesserung von mindestens 3 Punkten gegenüber der Baseline aufweisen.
Die Behandlung mit Rozanolixizumab war mit einer raschen Verbesserung der MG-ADL-, MG-C- und QMG-Scores verbunden, die bereits eine Woche nach der ersten Dosis bei den Patienten zu beobachten war. Die grössten Verbesserungen wurden zwischen Tag 36 und Tag 43 in der ≈7 mg/kg Rozanolixizumab-Behandlungsgruppen berichtet.
OLE Studien
Die OLE-Studie MG0007 untersuchte die Wirksamkeit von wiederholten 6-wöchigen Rozanolixizumab-Behandlungszyklen. Patienten, bei denen sich nach Ansicht des Prüfers eine Verschlechterung einstellte (Anstieg um mindestens 2 Punkte auf der MG-ADL-Skala oder 3 Punkte auf der QMG Skala), konnten einen weiteren Behandlungszyklus erhalten. Insgesamt erhielten 25 Patienten mehr als 3 Behandlungszyklen mit ≈7mg/kg Rozanolixizumab. Einzelne Patienten erhielten bis zu 15 Zyklen. Patienten, die auf die wiederholte Behandlung mit ≈7mg/kg Rozanolixizumab ansprachen, zeigten eine stabile Therapieantwort auf die Gabe weiterer Behandlungszyklen.
In der Gruppe der ausschliesslich mit der zugelassenen Dosierung von Rozanolixizumab behandelten Patienten lagen die Ansprechraten nach der MG-ADL-Skala in den Zyklen 1 bis 4 zwischen 55,3% und 87,5%, und nach der QMG-Skala zwischen 57,9% und 71,4%.
Wirksamkeit bei älteren Menschen
Die Studie MG0003 untersuchte auch die Wirksamkeit von Rozanolixizumab-Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo bei älteren Patienten (≥65 Jahre). In der ausschliesslich mit ≈7mg/kg Rozanolixizumab-Gruppe waren 17 Patienten ≥65 Jahre alt. Die Differenz gegenüber Plazebo behandelten Patienten in der Verbesserung des MG-ADL Scores an Tag 43 gegenüber Baseline lag in der Gruppe ≥65 Jahren bei -2,287 (SE 1.257) gegenüber -2,577 (SE 0.524) in der Altersgruppe <65 Jahre.
In der OLE-Studie MG0007 wurden 14 ältere Patienten (≥65 Jahre) mit wiederholten Zyklen von Rozanolixizumab in der zugelassenen Dosierung behandelt (1 Zyklus erhielten 14 Patienten, 2 Zyklen 12 Patienten, 3 Zyklen 7 Patienten, 4 und mehr Zyklen: ≤5 Patienten). Dabei lag die mittlere Verbesserung des MG-ADL Scores an Tag 43 gegenüber Baseline des jeweiligen Zyklus niedriger als in der Gruppe <65 Jahren (Zyklus 1: -2,5 (SD 3,6) vs. -3,4 (SD 3,2), Zyklus 2: -1,6 (SD 3,8) vs. -2,7 (SD 2,5), Zyklus 3: -1,7 (SD 3,1) vs. -3,3 (SD 2,6) Punkte).
Wirksamkeit bei AChR- und MuSK-Autoantikörper-positiven Teilnehmern
Es wurde eine Untergruppenanalyse nach MG-spezifischen Autoantikörpern, MuSK+ und AChR+, durchgeführt.
Am Tag 43 wurden bei wiederholter zyklischer Behandlung für die Zyklen 1 bis 4 MG-ADL-, MG-C- und QMG-Ansprechraten von >40 % für Anti-AChR-positive Studienteilnehmer (28 Teilnehmer in Zyklus 1, 27 Teilnehmer in Zyklus 2, 21 Teilnehmer in Zyklus 3 and 15 Teilnehmer in Zyklus 4) und >50 % für Anti-MuSK-positive Studienteilnehmer (jeweils 4 Teilnehmer in Zyklus 1 bis 4) berichtet.
Diese Angaben beziehen sich auf Studienteilnehmer, die ausschliesslich mit der zugelassenen Dosierung von ≈7mg/kg Körpergewicht Rozanolixizumab behandelt wurden.
Wirksamkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht <50kg
Die Anzahl der Studienteilnehmer mit einem Körpergewicht <50kg, die eine wiederholte zyklische Behandlung mit ausschliesslich ≈7mg/kg Rozanolixizumab in der OLE MG0007 erhielten, war klein (Zyklus 1-5: bis zu 4 Studienteilnehmer pro Zyklus). In dieser Gruppe variierten die MG-ADL Responder-Raten zwischen 0 und 100% über die Zyklen 1 bis 5 hinweg, wobei die mittlere Änderung des MG-ADL Scores in drei der fünf Zyklen die Grenze für die klinische Bedeutsamkeit (‚clinical meaningfulness', definiert als mindestens ≥2 Punkte am Tag 43 vs. Baseline des jeweiligen Zyklus) nicht erreichte.
Pädiatrie
Für Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Rubrik Dosierung/Anwendung.