Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G02CX07
Wirkungsmechanismus
Elinzanetant ist ein nichthormoneller, selektiver Neurokinin 1 (NK-1) und Neurokinin 3 (NK-3) Rezeptorantagonist, der die NK-1- und NK-3- Rezeptor Signalgebung an Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin (KNDy)-Neuronen blockiert und dadurch die an der Thermo- und Schlafregulation beteiligte neuronale Aktivität moduliert. Die Abnahme der Östrogenspiegel während der Menopause oder die Blockierung der Östrogenwirkung durch adjuvante endokrine Therapie gehen mit einer Hyperaktivierung der KNDy-Neuronen im Hypothalamus einher, was zu einer veränderten Aktivität des thermo- und schlafregulatorischen Zentrums führt. Die Folge sind sogenannte vasomotorische Symptome (VMS).
Elinzanetant hat eine hohe Affinität für humane NK-1 Rezeptoren (pKi-Werte von 8,7 bis 10,2) und NK-3 Rezeptoren (pKi-Werte von 8,0 bis 8,8), nicht jedoch für humane NK-2 Rezeptoren (pKi nur 6,0). Elinzanetant ist mehr als 100-mal selektiver für den humanen NK-3 Rezeptor und mehr als 300-mal für den humanen NK-1 Rezeptor als für zahlreiche andere Nicht-NK Rezeptoren und Off-Targets.
Pharmakodynamik
Sicherheitspharmakodynamik
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Elinzanetant in Dosen bis zum 5-Fachen der empfohlenen Dosis wurde keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung moderater bis schwerer vasomotorischer Symptome (VMS) bei postmenopausalen Patientinnen
Die Wirksamkeit von Elinzanetant wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien (OASIS 1 und 2) an insgesamt n=796 postmenopausalen Patientinnen untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen im Alter von 40-65 Jahren, welche in einer Screening-Phase während eines Zeitraums von 7 aufeinanderfolgenden Tagen mindestens 50 moderate bis schwere Hitzewallungen aufwiesen. Die Patientinnen wurden doppelblind für 12 Wochen mit 120 mg Elinzanetant oder Placebo behandelt. Anschliessend erhielten sämtliche Patientinnen für weitere 14 Wochen 120 mg Elinzanetant.
Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 54,6 Jahre. 80,4 % der Patientinnen waren Weisse, 17,1 % schwarzer oder afroamerikanischer und 0,5 % asiatischer Abstammung.
Die Studienpopulation enthielt sowohl Patientinnen mit natürlicher Menopause als auch solche nach Hysterektomie (39 %) oder Oophorektomie (21 %). 31% der Patientinnen hatten bereits eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten.
Die Studien wiesen jeweils vier Primärendpunkte auf, nämlich die durchschnittliche Veränderung von Häufigkeit und Schweregrad moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12, wobei sowohl VMS während des Tages als auch solche während der Nacht berücksichtigt wurden. Die Hitzewallungen wurden hierzu in einem elektronischen Tagebuch erfasst. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche Veränderung der Häufigkeit von moderaten bis schweren Hitzewallungen von Baseline bis Woche 1 gemäss Tagebuch, die durchschnittliche Veränderung in der Patienten-Selbstbeurteilung (Patient-reported Outcome, PRO) mittels PROMIS SD SF 8b Gesamt T-Score zur Bewertung von Schlafstörungen und MENQOL-Gesamtscore zur Bewertung der menopausenbezogenen Lebensqualität von Baseline bis Woche 12.
In beiden Studien konnte für Elinzanetant in allen vier Primärendpunkten eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. In den gepoolten Daten der beiden Studien nahm bis Woche 12 die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS unter Elinzanetant von einem Baselinewert von 14.0 um 9.2 ab. Unter Placebo betrug, bei einem Baselinewert von 15.2, die Abnahme in diesem Zeitraum 6.0. Bereits nach 4 Wochen fand sich ein signifikanter und klinisch relevanter Unterschied zwischen Elinzanetant (Abnahme um 8.05 VMS pro Tag) und Placebo (Abnahme um 4.9).
Der Schweregrad-Score lag Baseline in beiden Behandlungsgruppen bei ca. 2.5. Er nahm bis Woche 12 unter Elinzanetant um 0.9 ab, unter Placebo um 0.6. Auch hier fand sich bereits nach 4 Wochen ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Die Befunde für die untersuchten Sekundärendpunkte (einschliesslich PROMIS SD SF 8b Gesamt T-Score zur Bewertung von Schlafstörungen und MENQOL-Gesamtscore zur Bewertung der menopausenbezogenen Lebensqualität) waren hierzu konsistent.
Bereits während der ersten Behandlungswoche kam es zu einer klinisch relevanten Abnahme von Häufigkeit und Schweregrad der moderaten bis schweren VMS. Die Wirksamkeit blieb über die gesamte 26-wöchige Behandlungsdauer aufrechterhalten.
In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Phase III-Studie (OASIS 3) an n= 628 postmenopausalen Frauen wurde die Wirksamkeit von Elinzanetant über eine Dauer von bis zu 12 Monaten untersucht. Die Wirksamkeit von Elinzanetant blieb dabei bis zum Therapieende aufrechterhalten.
Behandlung moderater bis schwerer vasomotorischer Symptome (VMS), die durch adjuvante endokrine Therapie verursacht werden
Die Wirksamkeit von Elinzanetant wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie (OASIS 4) bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs untersucht. Insgesamt wurden n=474 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert, um Elinzanetant oder Placebo einmal täglich vor dem Zubettgehen über einen Zeitraum von 12 Wochen zu erhalten, gefolgt von Elinzanetant für 40 Wochen, was eine Gesamtdauer der Behandlung von bis zu 52 Wochen ergibt. Patientinnen, die mindestens 35 moderate bis schwere Hitzewallungen, einschliesslich nächtlicher Hitzewallungen, pro Woche hatten, wurden in OASIS 4 eingeschlossen. Alle Patientinnen erhielten gleichzeitig eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen (insgesamt 56%, davon erhielten 27% gleichzeitig GnRH) oder Aromataseinhibitoren (insgesamt 44 %, davon erhielten 31% gleichzeitig GnRH).
Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 51 Jahre (Altersspanne 28-70). 88,2 % der Patientinnen waren Weisse, 1,5 % schwarz oder afroamerikanisch, 0,4 % asiatisch und 2,5 % mit hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung. Die Studienpopulation umfasste Patientinnen mit vorheriger Hysterektomie (12,4 %) oder vorheriger ein-/beidseitiger Oophorektomie (12,2 %).
Die primären Endpunkte waren die durchschnittliche Veränderung der Häufigkeit von moderaten bis schweren Hitzewallungen von Baseline bis zu den Wochen 4 und 12, einschliesslich Tages- und Nacht-Hitzewallungen, die mithilfe eines elektronischen Tagebuchs gemessen wurden.
Wichtige sekundäre Endpunkte waren die durchschnittliche Veränderung der Patienten-Selbstbeurteilung (Patient-reported Outcome, PRO) mittels PROMIS SD SF 8b Gesamt T-Score zur Bewertung von Schlafstörungen, und der MENQOL-Gesamtscore zur Bewertung der menopausenbezogenen Lebensqualität in der Menopause von Baseline bis zur Woche 12.
Die Elinzanetant-Behandlungsgruppe zeigte eine statistisch signifikante Reduktion der Häufigkeit von moderaten bis schweren Hitzewallungen von Baseline bis zu den Wochen 4 und 12 im Vergleich zu Placebo.
Die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS nahm bis Woche 12 unter Elinzanetant von einem Baselinewert von 11.4 um 7.5 ab. Unter Placebo betrug die Abnahme in diesem Zeitraum 4.2, bei einem Baselinewert von 11.5. Nach 4 Wochen fand sich ein signifikanter Unterschied zwischen Elinzanetant (Abnahme um 6.5 VMS pro Tag) und Placebo (Abnahme um 3). In Patientinnen, die eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen oder Aromataseinhibitoren erhielten war die Reduktion der durchschnittlichen täglichen Zahl der moderaten bis schweren VMS bis Woche 12 gegenüber dem Baselinewert im Mittel (Standardabweichung) wie folgt:
-Tamoxifen-Subgruppe:-8.07 (7.15) im Elinzanetant-Arm [N=160] vs -3.01 (4.90) im Placebo-Arm [N=85];
-Aromataseinhibitor-Subgruppe: -7.39 (4.72) [N=132] im Elinzanetant-Arm vs -5.84 (7.07) [N=62] im Placebo-Arm.
Für Elinzanetant konnte für die sekundären Schlüsselendpunkte der Verbesserung des PROMIS SD SF 8b Gesamt-T-Scores (Schlafstörungen) und des MENQOL-Gesamtwerts für die Lebensqualität in der Menopause von der Ausgangsmessung bis zur Woche 12 eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden.
Der PROMIS SD SF 8b Score lag Baseline bei ungefähr 60,6 und 60,5 jeweils für die Elinzanetant- und Placebo-Gruppe. Bis zur Woche 12 sank er um 10 mit Elinzanetant und um 3,9 mit Placebo. Der MENQOL Gesamt-Baselinewert betrug ungefähr 4,8 für die Elinzanetant- und Placebo-Gruppe. Bis zur Woche 12 sank er um 1,2 mit Elinzanetant und um 0,55 mit Placebo.
Endometriums-Sicherheit
Die Endometriums-Sicherheit von Elinzanetant wurde in den Studien OASIS 1 und 2 (über jeweils 6 Monate) sowie OASIS 3 (über 12 Monate) mittels transvaginaler Sonographie und Endometriumbiopsien untersucht. Nach 12-monatiger Therapiedauer mit Elinzanetant lagen dabei auswertbare Biopsien von 116 Patientinnen vor. Die transvaginale Sonographie lieferte keine Hinweise auf eine Zunahme der Endometriumsdicke. In den Endometriumbiopsien wurden keine Fälle einer Endometriumshyperplasie oder von Malignomen des Endometriums identifiziert.
Knochensicherheit
In Studie OASIS 3 wurden an einer Subgruppe von n=343 Patientinnen Baseline sowie nach 12monatiger Behandlung DEXA-Scans zur Messung der Knochenmineraldichte (BMD) durchgeführt. Die durchschnittlichen prozentualen Veränderungen der BMD vs. Baseline waren unter Elinzanetant jenen unter Placebo vergleichbar und lagen innerhalb der erwarteten altersentsprechenden Veränderungen pro Jahr.