ZusammensetzungWirkstoffe
Retifanlimab (ein humanisierter, monoklonaler Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper, der gegen den Programmed Cell Death-1-Rezeptor (PD-1) gerichtet ist, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) in Zellsuspensionskulturen hergestellt wird).
Hilfsstoffe
Natriumacetat-Trihydrat (zur Einstellung des pH-Wertes) (E262); Essigsäure (E260); Saccharose; Polysorbat 80 (E433); Wasser für Injektionszwecke
Jede 20 ml Durchstechflasche enthält weniger als 23 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat). Die Lösung ist klar bis leicht schillernd und farblos bis blassgelb. Der pH-Wert der Lösung ist 5,1 und die Osmolalität liegt zwischen 275 und 355 mOsm/kg.
Jeder ml Konzentrat enthält 25 mg Retifanlimab. Eine Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 500 mg Retifanlimab.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenPlattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)
ZYNYZ wird angewendet in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, lokal rezidivierendem Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC) (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).,
Merkelzellkarzinom (MCC)
ZYNYZ wird angewendet als Monotherapie zur Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom (MCC), das nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie geeignet ist.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung sollte von einem in der Behandlung von Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)
Die empfohlene Dosis beträgt alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten, in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel während 6 Zyklen, gefolgt von 500 mg Retifanlimab als Monotherapie alle 4 Wochen für alle nachfolgenden Zyklen.,
Für Informationen zur Dosierung und Verabreichung von Carboplatin und Paclitaxel, einschliesslich der empfohlenen Behandlung der Patienten, wird auf die Fachinformationen der entsprechenden Präparate verwiesen.
Merkelzellkarzinom (MCC)
Die empfohlene Dosis beträgt alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten.
Dauer der Behandlung
Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)
Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden, jedoch höchstens bis zu 1 Jahr.
Merkelzellkarzinom (MCC)
Die Behandlung sollte bis zu 2 Jahre fortgesetzt werden und nur bei einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität abgebrochen werden.
Dosisanpassungen
Eine Dosissteigerung oder -reduzierung von Retifanlimab ist nicht angezeigt.
Die empfohlenen Dosisanpassungen zum Umgang mit immunbedingten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe auch die Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für ZYNYZ
Unerwünschte Wirkungen Schweregrada Dosisanpassung
Pneumonitis Grad 2 Aussetzen, bis sich die
unerwünschten Wirkungen auf Grad
0-1 zurückgebildet haben.
Grad 3 oder 4 Endgültig absetzen.
Kolitis Grad 2 oder 3 Aussetzen, bis sich die
unerwünschten Wirkungen auf Grad
0-1 zurückgebildet haben.
Rezidivierend Grad 3 Endgültig absetzen.
oder Grad 4
Hepatitis ohne Grad 3 mit einer Erhöhung von AST Aussetzen, bis sich die
Tumorbefall der Leber oder ALT auf mehr als das 3, unerwünschten Wirkungen auf Grad
ODER Erhöhtes jedoch nicht mehr als das 8-Fache 0-1 zurückgebildet haben. Die
Gesamtbilirubin des ULN ODER Erhöhung des TB auf Behandlung endgültig absetzen, wenn
mehr als das 1,5- bis zum 3-Fachen innerhalb von 12 Wochen nach Beginn
des ULN der Behandlung mit Steroiden keine
Besserung eintritt oder Prednison
innerhalb von 12 Wochen nach Beginn
der Behandlung mit Steroiden nicht
auf weniger als 10 mg/Tag (oder
Äquivalent) verringert werden kann.
Grad 4 mit einer Endgültig absetzen.
Erhöhung von AST oder
ALT auf mehr als das
8-Fache des ULN ODER
Erhöhung des TB auf
mehr als das 3-Fache
des ULN
Hepatitis mit Tumorbefa Grad 3 mit einer Erhöhung von AST Aussetzen, bis sich die
ll der Leber ODER oder ALT auf mehr als das 5- bis unerwünschten Wirkungen auf Grad
Erhöhtes Gesamtbilirubi zum 10-Fachen des ULN ODER 0-1 zurückgebildet haben.
n Erhöhung des TB auf mehr als das Endgültig absetzen, wenn innerhalb
1,5-, jedoch nicht mehr als das von 12 Wochen nach Beginn der
3-Fache des ULN Behandlung mit Steroiden keine
Besserung eintritt oder Prednison
innerhalb von 12 Wochen nach Beginn
der Behandlung mit Steroiden nicht
auf weniger als 10 mg/Tag (oder
Äquivalent) verringert werden kann.
Grad 4 mit einer Endgültig absetzen.
Erhöhung von AST oder
ALT auf mehr als das
10-Fache des ULN ODER
Erhöhung des Gesamtbili
rubins auf mehr als
das 3-Fache des ULN
Endokrinopathien Nebenniereninsuffizienz Grad 2 Aussetzen, bis sich die
-Nebennieren-insuffizie unerwünschten Wirkungen auf Grad
nz -Hypothyreose 0-1 zurückgebildet haben oder
-Hyperthyreose anderweitig klinisch stabil sind.
-Diabetes mellitus Typ
1 -Hyperglykämie
-Hypophysitis
Nebenniereninsuffizienz Aussetzen, bis sich die
Grad 3 oder 4 unerwünschten Wirkungen auf Grad
0-1 zurückgebildet haben.
Endgültig absetzen, wenn innerhalb
von 12 Wochen nach Beginn der
Behandlung mit Steroiden keine
Besserung eintritt oder Prednison
innerhalb von 12 Wochen nach
Beginn der Behandlung mit
Steroiden nicht auf weniger als 10
mg/Tag (oder Äquivalent)
verringert werden kann.
Hypothyreose Grad 3 Aussetzen, bis sich die
oder 4 unerwünschten Wirkungen auf Grad
0-1 zurückgebildet haben oder
anderweitig klinisch stabil sind.
Hyperthyreose Grad 3 Aussetzen, bis sich die
oder 4 unerwünschten Wirkungen auf Grad
0-1 zurückgebildet haben oder
anderweitig klinisch stabil sind.
Diabetes mellitus Typ Aussetzen, bis sich die
1, Grad 3 oder 4 (oder unerwünschten Wirkungen auf Grad
Hyperglykämie) 0-1 zurückgebildet haben oder
anderweitig klinisch stabil sind.
Hypophysitis Grad 2 Aussetzen, bis sich die
(asymptomatisch) unerwünschten Wirkungen auf Grad
0-1 zurückgebildet haben. Kann
nach Einstellung durch eine
Hormonersatztherapie wieder
aufgenommen werden.
Hypophysitis Grad 2 Aussetzen, bis sich die
(symptomatisch z. B. unerwünschten Wirkungen auf Grad
Kopfschmerzen, 0-1 zurückgebildet haben. Kann
Sehstörungen) nach Einstellung durch eine
Hormonersatztherapie wieder
aufgenommen werden, wenn dies
angezeigt ist und die Steroide
ausgeschlichen wurden.
Hypophysitis Grad 3 Aussetzen, bis sich die
oder 4 (symptomatisch) unerwünschten Wirkungen auf Grad
0-1 zurückgebildet haben.
Endgültig absetzen, wenn innerhalb
von 12 Wochen nach Beginn der
Behandlung mit Steroiden keine
Besserung eintritt oder Prednison
innerhalb von 12 Wochen nach
Beginn der Behandlung mit
Steroiden nicht auf weniger als 10
mg/Tag (oder Äquivalent)
verringert werden kann.
Nephritis mit Nierenfun Kreatinin im Blut erhöht, Grad 2 Aussetzen, bis sich die
ktions-störung unerwünschten Wirkungen auf Grad
0-1 zurückgebildet haben.
Kreatinin im Blut Endgültig absetzen.b
erhöht, Grad 3 oder 4
Nebenwirkungen der Haut Grad 3 oder Verdacht auf SJS oder Aussetzen, bis sich die
Verdacht auf TEN Anhaltend Grad unerwünschten Wirkungen auf Grad
2 (≥ 2 Wochen) 0-1 zurückgebildet haben.
Grad 4 oder bestätigtes Endgültig absetzen.
SJS oder bestätigte
TEN
Myokarditis Bestätigt, Grad 2, 3 oder 4 Endgültig absetzen.
Andere immunbedingte Grad 3 Aussetzen, bis sich die
Nebenwirkungen unerwünschten Wirkungen auf Grad
(einschliesslich 0-1 zurückgebildet haben.
Myositis, Enzephalitis,
demyelinisierende
Neuropathie, Guillain-B
arré-Syndrom, Sarkoidos
e, autoimmune hämolytis
che Anämie, Pankreatiti
s, Uveitis, diabetische
Ketoazidose, Arthralgi
e)
Grad 4 Endgültig absetzen.
Anhaltende immunbedingt Grad 2 oder 3 (≥ 12 Wochen nach Endgültig absetzen.
e Nebenwirkungen von der letzten Dosis) Rezidivierend
Grad 2 oder 3 (ausser Grad 3 oder Grad 4 Rezidivierende
Endokrinopathien) Pneumonitis Grad 2
Infusionsbedingte Grad 1 Unterbrechen oder die Infusionsgesch
Reaktionen windigkeit verringern.
Grad 2 Erstes Auftreten: Infusion
unterbrechen und mit 50 % der
ursprünglichen Geschwindigkeit
wieder aufnehmen, wenn die
Symptome innerhalb von 1 Stunde
verschwinden. Spätere
Vorkommnisse: Nach der empfohlenen
Prophylaxe endgültig absetzen.
Grad 3 Endgültig absetzen. Reagiert
der Patient rasch auf eine
symptomatische Behandlung und/oder
auf eine kurze Unterbrechung der
Infusion, muss Retifanlimab nicht
endgültig abgesetzt werden
Grad 4 Endgültig absetzen.
AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase; ULN = oberer Normwert; TB = Gesamtbilirubin; SJS = Stevens-Johnson-Syndrom; TEN = toxische epidermale Nekrolyse
aEinstufung der Toxizität gemäss den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 des National Cancer Institute (NCI).
bEndgültiges Absetzen nur dann, wenn Retifanlimab direkt an der Nierentoxizität beteiligt ist.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren erforderlich (siehe Rubriken "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und keine Daten für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium vor, sodass keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor, sodass keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
ZYNYZ ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Art der Anwendung
ZYNYZ ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss verdünnt und als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden.
ZYNYZ darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
ZYNYZ darf nur über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen Leitungs- oder Aufsetzmembranfilter aus sterilem, pyrogenfreiem und mit geringer Proteinbindung aus Polyethersulfon, Polyvinylidenfluorid oder Celluloseacetat mit einer Porengrösse von 0,2 µm bis 5 µm, oder mit einem Drahtgewebefilter mit einer Filterfeinheit von 15 µm als Leitungs- oder Aufsetzfilter verabreicht werden. Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenImmunbedingte Nebenwirkungen
Bei Patienten, die mit Retifanlimab behandelt werden, können immunbedingte Nebenwirkungen auftreten, die schwer oder tödlich sein können. Die immunbedingten Nebenwirkungen können in jedem Organ oder Gewebe auftreten und mehr als ein Organsystem gleichzeitig betreffen. Auch wenn immunbedingte Nebenwirkungen in der Regel während der Behandlung auftreten, können die Symptome auch nach dem Absetzen der Behandlung auftreten. Wichtige, immunbedingte Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt aufgeführt sind, umfassen nicht alle möglichen immunbedingten Nebenwirkungen.
Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunbedingten Nebenwirkungen ist für die sichere Anwendung von Retifanlimab unerlässlich. Die Patienten sollten auf Symptome und Anzeichen von immunbedingten Nebenwirkungen überwacht werden. Zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten Blutuntersuchungen durchgeführt werden, insbesondere zur Kontrolle der Leberwerte und der Schilddrüsenfunktionswerte. Bei Verdacht auf immunbedingte Nebenwirkungen sollte eine geeignete Abklärung erfolgen, einschliesslich der Konsultation eines Facharztes, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen.
Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Retifanlimab zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen und Kortikosteroide (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder ein anderes geeignetes Arzneimittel sollten verabreicht werden. Nach einer Besserung auf Grad ≤ 1 sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet und mindestens einen Monat lang fortgesetzt werden (siehe Tabelle 1).
Immunbedingte Pneumonitis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Pneumonitis berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Der Verdacht auf Pneumonitis sollte durch radiologische Bildgebung bestätigt und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten durch eine Dosisanpassung von Retifanlimab und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Immunbedingte Kolitis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Kolitis berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen“" ). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht und durch Dosisanpassung bei der Behandlung mit Retifanlimab und mit Antidiarrhoika sowie Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Immunbedingte Hepatitis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Hepatitis berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und entsprechend der klinischen Beurteilung auf mögliche Anomalien der Leberwerte überwacht werden. Die Patienten sollten durch eine Dosisanpassung von Retifanlimab und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Tabelle 1). Bei einer Hepatitis vom Grad 1 sollte die Überwachung der Leberwerte auf zweimal pro Woche erhöht werden, bis die Tests wieder den Ausgangswert erreichen.
Immunbedingte Endokrinopathien
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingten Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und diabetische Ketoazidose berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei den Patienten sollten vor Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf mögliche Veränderungen der Schilddrüsenfunktionswerte und der Cortisolspiegel überwacht werden, wenn dies aufgrund von Symptomen und/oder einem Abfall des TSH-Werts angezeigt ist.
Hypothyreose und Hyperthyreose
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Hypothyreose und Hyperthyreose (einschliesslich Thyroiditis) berichtet. Eine immunbedingte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschliesslich Thyroiditis) sollten gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 durch Änderungen der Behandlung mit Retifanlimab behandelt werden.
Hypophysitis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten sind Fälle von immunbedingter Hypophysitis aufgetreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis überwacht und je nach klinischer Indikation durch Änderungen der Behandlung mit Retifanlimab und mit Kortikosteroiden sowie Hormonsubstitution behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Nebenniereninsuffizienz
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Nebenniereninsuffizienz berichtet. Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht und je nach klinischer Indikation mit Kortikosteroiden und Hormonsubstitution behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Diabetes mellitus Typ 1
Bei Patienten, die mit PD-1-Hemmern behandelt wurden, sind Fälle von immunbedingtem Diabetes mellitus Typ 1 aufgetreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten je nach klinischem Befund der Laboruntersuchung auf Hyperglykämie und Anzeichen und Symptome von Diabetes klinisch überwacht werden. Sie sollten mit oralen Antidiabetika oder Insulin und durch Änderungen der Behandlung mit Retifanlimab behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Immunbedingte Nephritis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Nephritis berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht und durch Änderungen der Behandlung mit Retifanlimab und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Immunbedingte Hautreaktionen
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingten Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse, berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt werden, wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen überwacht werden. Immunbedingte Hautreaktionen sollten gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden.
Bei Patienten, bei denen bei einer vorherigen Behandlung mit anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion aufgetreten ist, ist bei der Anwendung von Retifanlimab besondere Vorsicht geboten.
Weitere immunbedingte Nebenwirkungen
Die folgenden immunbedingten und klinisch bedeutsamen unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer oder tödlicher Verläufe, traten bei mit ZYNYZ behandelten Patienten auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ) oder wurden im Zusammenhang mit der Anwendung anderer PD-1-/PD-L1-Inhibitoren berichtet:
Erkrankungen des Herzens/Gefässerkrankungen: Myokarditis, Perikarditis, Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumspiegel von Amylase und Lipase, Gastritis, Duodenitis, Zöliakie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Stomatitis
Leber- und Gallenerkrankungen: Cholangitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myositis/Polymyositis, Rhabdomyolyse (mit assoziierten Komplikationen, einschliesslich Niereninsuffizienz), Arthritis, Polymyalgia rheumatica, eosinophile Fasziitis
Erkrankungen des Nervensystems: Meningitis, Enzephalitis, Myelitis und Demyelinisierung, Myastheniesyndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbationen), Guillain-Barré-Syndrom, Nervenparesen, autoimmun vermittelte Neuropathien, Polyneuropathie, Radikulopathie, Stimmbandlähmung
Augenerkrankungen: Uveitis, Iritis, Keratitis und andere entzündliche, die Augen betreffende Toxizitäten. Einige Fälle können mit einer Netzhautablösung einhergehen. Es können unterschiedliche Schweregrade von Sehstörungen auftreten, einschliesslich Erblindung. Wenn die Uveitis mit anderen immunvermittelten Nebenwirkungen einhergeht, sollte an ein Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom gedacht werden, das möglicherweise eine systemische Kortikosteroidtherapie erfordert, um das Risiko eines bleibenden Sehverlusts zu verringern.
Endokrine Erkrankungen: Hypoparathyreoidismus
Sonstige (Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems/Erkrankungen des Immunsystems): hämolytische Anämie, aplastische Anämie, hämophagozytische Lymphohistiozytose, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung), Sarkoidose, immunthrombozytopenische Purpura, Abstossung von transplantierten soliden Organen
Die Patienten sollten auf mögliche Anzeichen und Symptome von immunbedingten Nebenwirkungen überwacht und durch Änderungen bei der Behandlung mit Retifanlimab, wie in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" ) beschrieben ist, behandelt werden.
Patienten mit einer vorbestehenden Autoimmunerkrankung
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIK) wurden von den klinischen Studien zur Bewertung von Retifanlimab ausgeschlossen. Daten aus Beobachtungsstudien zu Immuncheckpoint-Inhibitoren deuten auf ein erhöhtes Risiko für immunbedingte unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit AIK im Vergleich zu solchen ohne vorbestehende AIK hin. Darüber hinaus wurden bei vielen Betroffenen Schübe der Grunderkrankung beobachtet, die jedoch überwiegend mild und gut behandelbar waren.
Infusionsbedingte Reaktionen
Wie bei jedem therapeutischen Protein kann Retifanlimab infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, von denen einige schwerwiegend sein können. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden. Je nach Schweregrad der Reaktion und dem Ansprechen auf die Behandlung sollte die Behandlung mit Retifanlimab unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Behandlung endgültig abgesetzt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Eine Prämedikation mit einem fiebersenkenden Mittel und/oder einem Antihistaminikum sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die in der Vergangenheit klinisch signifikante Reaktionen auf Infusionen mit therapeutischen Proteinen gezeigt haben (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Transplantationsbedingte Nebenwirkungen
Abstossung von transplantierten soliden Organen
Fälle von Abstossung solider Transplantate wurden nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit Retifanlimab kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von transplantierten soliden Organen erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Retifanlimab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
Komplikationen bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT)
Bei Patienten, die vor oder nach einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten (haben), können tödliche und andere schwerwiegende Komplikationen auftreten. Zu den transplantationsbedingten Komplikationen gehören das hyperakute Graft-versus-Host-Syndrom (GvHS), das akute GvHS, das chronische GvHS, die Leberkrankheit mit Venenokklusion nach Konditionierung mit reduzierter Intensität sowie febrile Syndrome (ohne identifizierte infektiöse Ursache), die eine Steroidbehandlung erforderlich machen. Diese Komplikationen können trotz einer Interventionstherapie zwischen der PD-1/PD-L1-Blockade und der allogenen HSCT auftreten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von transplantationsbedingten Komplikationen überwacht werden; es kann ein sofortiges Eingreifen erforderlich sein. Der Nutzen und die Risiken einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper vor oder nach einer allogenen HSCT muss abgewogen werden.
Aus dem klinischen Entwicklungsprogramm ausgeschlossene Patienten
Patienten mit den folgenden Merkmalen waren vom klinischen Studienprogramm ausgeschlossen: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline Performance Score ≥ 2; symptomatische Metastasen des zentralen Nervensystems; vorherige Immuntherapie oder Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte; andere maligne Tumorerkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre in der Vorgeschichte; Organtransplantation oder aktive Hepatitisinfektion. Patienten mit nicht eingestellter HIV-Infektion (CD4+-Zahl < 300 Zellen/μl, nachweisbare Viruslast oder nicht unter hochaktiver antiretroviraler Behandlung) wurden ebenfalls ausgeschlossen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenMit Retifanlimab wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Da Retifanlimab durch Katabolismus aus dem Blutkreislauf ausgeschieden wird, sind keine metabolischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Retifanlimab, mit Ausnahme von physiologischen Dosen systemischer Kortikosteroide (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), sollte wegen ihrer potenziellen Interferenz mit der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Retifanlimab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Retifanlimab zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Es ist nicht zu erwarten, dass Retifanlimab durch Arzneimitteltransporter oder CYP-Enzyme beeinflusst wird oder selbst Interaktionen mit solchen vermittelt.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und mindestens bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis Retifanlimab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Retifanlimab bei Schwangeren vor. Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren mit Retifanlimab durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko einer immunvermittelten Abstossung des sich entwickelnden Fötus führen kann, was den Tod des Fötus zur Folge hat. Daher kann Retifanlimab aufgrund seines Wirkmechanismus den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es ist bekannt, dass humane IgG4-Immunglobuline plazentagängig sind; daher kann Retifanlimab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Die Anwendung von ZYNYZ während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Retifanlimab in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Retifanlimab beim Tier in die Milch übergeht.
Es ist bekannt, dass menschliche IgG in die Muttermilch übergehen, daher kann ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Risikos schwerwiegender unerwünschter Reaktionen bei gestillten Kindern wird Frauen empfohlen, während der Behandlung sowie bis 4 Monate nach der letzten Dosis ZYNYZ nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die möglichen Auswirkungen von Retifanlimab auf die Fertilität vor. Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren zur Bewertung der Auswirkungen von Retifanlimab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenZYNYZ hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Wegen möglicher Nebenwirkungen wie Ermüdung/Fatigue (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ) sollte den Patienten geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, bis sie sicher sind, dass Retifanlimab keine negativen Auswirkungen auf sie hat.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Retifanlimab traten immunbedingte Nebenwirkungen auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich der schwerwiegenden Nebenwirkungen, klangen nach Einleitung einer angemessenen medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Retifanlimab ab (siehe Rubrik "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen" unten).
Das Sicherheitsprofil von Retifanlimab als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 653 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Retifanlimab als Monotherapie erhalten haben, darunter 107 Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 3,7 Monate (Spanne 1 Tag bis 28,6 Monate). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ermüdung/Fatigue (32,8 %), Ausschlag (17 %), Diarrhö (16,8 %), Anämie (15,9 %), Pruritus (13,8 %), Arthralgie (11,6 %), Obstipation (11,6 %), Übelkeit (13,8 %), Fieber (12,3 %) und Appetit vermindert (11,3 %). Bei 11 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; bei den meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen handelte es sich um immunbedingte Nebenwirkungen.
Bei 6,7 % der Patienten wurde ZYNYZ aufgrund von Nebenwirkungen endgültig abgesetzt; meistens handelte es sich um immunbedingte Ereignisse.
Das Sicherheitsprofil von Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel wurde bei 154 Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, lokal rezidivierendem SCAC untersucht. Die mediane Behandlungsdauer mit Retifanlimab betrug 7,4 Monate (Spanne 1 Tag bis 14,6 Monate). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie (70,1 %), Diarrhö (48,7 %), Pruritus (24 %), Ausschlag (23,4 %), Lymphopenie (14,3 %), Hypothyreose (14,3 %) und Alaninaminotransferase erhöht (10,4 %). Bei 13,6 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren immunbedingte Nebenwirkungen. Bei 5,8 % der Patienten wurde die Behandlung mit ZYNYZ aufgrund von Nebenwirkungen endgültig abgesetzt; bei den meisten davon handelte es sich um immunbedingte Ereignisse.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in den gepoolten Daten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit ZYNYZ als Monotherapie (N = 653) und in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel (N = 154) behandelt wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die unten aufgeführten Häufigkeiten basieren auf allen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer.
Diese Reaktionen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
"sehr häufig" (≥1/10),
"häufig" (≥1/100 bis < 1/10)
"gelegentlich" (≥1/1000 bis <1/100)
"selten" (≥1/10'000 bis <1/1000),
"sehr selten" (<1/10'000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Retifanlimab behandelt wurden
Retifanlimab als Retifanlimab in
Monotherapie (N = Kombination mit
653) Carboplatin und
Paclitaxel (N = 154)
Systemorganklasse Häufigkeit für alle Häufigkeit für Grad Häufigkeit für alle Häufigkeit für Grad
Grade (%) 3–4 Grade (%) 3–4 (%)
Erkrankungen des Sehr häufig Anämie Häufig Anämiea Sehr häufig Lymphope Sehr häufig Neutrope
Blutes und des (15,9)a nie (14,3)b Neutrope nie (50)c Häufig
Lymphsystems nie (70,1)c Lymphopenieb
Endokrine Erkrankung Häufig Hypothyreose Gelegentlich Nebenni Sehr häufig Hypothyr Häufig Nebennierenin
en Hyperthyreose ereninsuffizienz eose (14,3) suffizienz Gelegen
Thyreotropin im Hypophysitis Diabete Häufig Nebennierenin tlich Hypothyreose
Blut erhöht s mellitus Typ 1e suffizienz Hyperthyr Hyperthyreose
Gelegentlich Nebenni eose Hypophysitis Nebennierenrindenins
ereninsuffizienz Hyperglykämie uffizienz sekundär
Thyroiditisd Hypophy Gelegentlich Autoimm
sitis Diabetes unthyroiditis
mellitus Typ 1e Nebennierenrindenins
Thyreotropin im uffizienz sekundär
Blut erniedrigt
Stoffwechsel- und Sehr häufig Appetit Gelegentlich Appetit Häufig Hyponatriämie Häufig Hyponatriämie
Ernährungsstörungen vermindert (11,3) vermindert
Erkrankungen des Häufig Parästhesie Gelegentlich Polyneu Sehr häufig Peripher Häufig Periphere
Nervensystems Gelegentlich ropathief Radikulopa e sensorische sensomotorische
Polyneuropathief thie Neuropathie (11) Neuropathie
Radikulopathie Häufig Periphere
Stimmbandlähmung motorische Neuropath
ie Periphere sensomo
torische Neuropathie
Augenerkrankungen Gelegentlich Uveitis Gelegentlich Uveitis
g Keratitis g
Herzerkrankungen Gelegentlich Perikar Gelegentlich Myokard
ditis Myokarditis itis
Erkrankungen der Häufig Pneumonitish Gelegentlich Pneumon
Atemwege, des itish
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö Häufig Amylase Sehr häufig Kolitis Häufig Kolitisj
Gastrointestinaltrak (16,8) Übelkeit erhöht Lipase (10,4)j Häufig Häufig Amylase
ts (13,8) Obstipation erhöht Gelegentlic Stomatitis Amylase erhöht Lipase erhöht
(11,6) Häufig h Diarrhö Pankreatit erhöht Lipase erhöht
Kolitisi Amylase is Kolitisi
erhöht Lipase
erhöht Gelegentlic
h Pankreatitis
Leber- und Gallenerk Häufig Hepatitisk Häufig Transaminasen Sehr häufig Alaninam Häufig Hepatitism
rankungen Transaminasen erhöhtl Kreatinin inotransferase Alaninaminotransfera
erhöhtl Kreatinin im Blut erhöht erhöht (10,4) se erhöht Aspartatam
im Blut erhöht Gelegentlich Hepatit Häufig Hepatitism inotransferase
Gelegentlich Leberze isk Leberzellschädig Aspartataminotransfe erhöht Gelegentlic
llschädigung Hyperbi ung Cholangitis rase erhöht h Immunvermittelte
lirubinämie Cholangi Hyperbilirubinämie Gelegentlich Immunve Cholangitis
tis rmittelte Cholangiti
s
Erkrankungen der Sehr häufig Ausschla Häufig Ausschlagn Sehr häufig Pruritus Häufig Ausschlago
Haut und des Unterha g (17,0)n Pruritus (24) Ausschlag Gelegentlich Pruritu
utgewebes (13,8) (23,4)o s
Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralg Gelegentlich Arthral Häufig Arthritis
Bindegewebs- und ie (11,6) Gelegent gie Arthritisp
Knochenerkrankungen lich Arthritisp Myositis Eosinophile
Myositis Eosinophile Fasciitis
Fasciitis Polymyalg
ia rheumatica
Erkrankungen der Häufig Akute Gelegentlich Akute Häufig Kreatinin im Häufig Kreatinin im
Nieren und Harnwege Nierenschädigung Nierenschädigung Blut erhöht Blut erhöht
Kreatinin im Blut Tubulo-interstitiell
erhöht Gelegentlic e Nephritis Kreatini
h Nierenversagen n im Blut erhöht
Tubulo-interstitiell
e Nephritis
Allgemeine Erkrankun Sehr häufig Ermüdung Häufig Ermüdung Sehr häufig Asthenie Häufig Asthenie
gen und Beschwerden (Fatigue) (16,8)q (Fatigue)q Gelegen (47,4)
am Verabreichungsort Fieber (12,3) tlich Fieber
Verletzung, Vergiftu Häufig infusionsbedi Gelegentlich Infusio Häufig Infusionsbedi Gelegentlich Infusio
ng und durch Eingrif ngte Reaktionr nsbedingte Reaktionr ngte Reaktion nsbedingte Reaktion
fe bedingte Komplika
tionen
a Einschliesslich Anämie, Eisenmangelanämie, Anämie aufgrund einer malignen Erkrankung und Vitamin-B12-Mangelanämie.
b Einschliesslich Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt.
c Einschliesslich Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
d Einschliesslich Thyreoiditis und Immunthyreoiditis.
e Einschliesslich diabetischer Ketoazidose.
f Einschliesslich Polyneuropathie und demyelinisierender Polyneuropathie.
g Einschliesslich Uveitis und Iritis.
h Einschliesslich Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie und Lungeninfiltration.
i Einschliesslich Kolitis und immunvermittelter Enterokolitis.
j Einschliesslich Kolitis, immunvermittelter Enterokolitis und immunvermittelter Diarrhö.
k Einschliesslich Hepatitis und Autoimmunhepatitis.
l Einschliesslich erhöhten Transaminasen, erhöhter Alaninaminotransferase und erhöhter Aspartataminotransferase.
m Einschliesslich Hepatitis und immunvermittelter Hepatitis.
n Einschliesslich Ausschlag, makulo-papulösem Ausschlag, erythematösem Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Dermatitis, Psoriasis, makulösem Ausschlag, papulösem Ausschlag, lichenoider Keratose, pustulösem Ausschlag, bullöse Dermatitis, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und toxischem Hautausschlag.
o Einschliesslich Ausschlag, erythematösem Hautausschlag, makulo-papulösem Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
p Einschliesslich Arthritis und Polyarthritis.
q Einschliesslich Asthenie und Ermüdung (Fatigue).
r Einschliesslich Arzneimittelüberempfindlichkeit und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Die im Folgenden beschriebenen ausgewählten Nebenwirkungen basieren auf der Sicherheit von Retifanlimab als Monotherapie in einer gepoolten Sicherheitspopulation von 653 Patienten mit fortgeschrittenen soliden malignen Tumoren, einschliesslich Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC, sowie auf der Sicherheit von Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel bei 154 Patienten mit metastasiertem oder inoperablem und lokal rezidivierendem SCAC. Die Behandlungsempfehlungen für diese unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" beschrieben.
Immunbedingte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
Immunbedingte Pneumonitis
Eine immunbedingte Pneumonitis trat bei 2,5 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, einschliesslich 0,9 % der Patienten mit Grad 2, 0,9 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 126 Tage (Spanne 43 bis 673 Tage). Die Pneumonitis führte bei 0,3 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 75 % der Patienten mit Pneumonitis erhielten systemische Kortikosteroide und 6,3 % ein anderes Immunsuppressivum (Infliximab). Die Pneumonitis klang bei 81,3 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 39 Tage betrug (Spanne 9 bis 213 Tage).
Immunbedingte Kolitis
Eine immunbedingte Kolitis trat bei 3,1 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, einschliesslich 1,2 % der Patienten mit Grad 2, 0,8 % der Patienten mit Grad 3 und 0,3 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 79 Tage (Spanne 2 bis 749 Tage). Eine Kolitis führte bei 1,4 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 85 % der Patienten mit Kolitis erhielten systemische Kortikosteroide und 10 % ein anderes Immunsuppressivum (Infliximab). Bei 60 % der Patienten bildete sich die Kolitis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 77 Tage betrug (Spanne 6 bis 675 Tage).
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, trat eine immunbedingte Kolitis bei 10,4 % der Patienten auf; davon bei 3,2 % der Patienten mit Grad 2, bei 2,6 % der Patienten mit Grad 3 und bei 0,6 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 83,5 Tage (Spanne 3 bis 271 Tage). Die Kolitis führte bei 1,3 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 93,8 % der Patienten mit Kolitis erhielten systemische Kortikosteroide und 6,3 % ein anderes Immunsuppressivum (Infliximab). Bei 93,8 % der Patienten bildete sich die Kolitis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 27 Tage betrug (Spanne 1 bis 102 Tage).
Immunbedingte Nephritis
Eine immunbedingte Nephritis trat bei 1,7 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, darunter 0,5 % Patienten mit Grad 2, 0,9 % Patienten mit Grad 3 und 0,3 % Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nephritis betrug 170 Tage (Spanne 15 bis 515 Tage). Die Nephritis führte bei 0,9 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 72,7 % der Patienten mit Nephritis erhielten systemische Kortikosteroide. Bei 36,4 % der Patienten bildete sich die Nephritis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 22,5 Tage betrug (Spanne 9 bis 136 Tage).
Immunbedingte Endokrinopathien
Eine Hypothyreose trat bei 10,1 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, davon bei 4,9 % der Patienten mit Grad 2 und 0,2 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug 85 Tage (Spanne 1 bis 577 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Bei 27,3 % der Patienten bildete sich die Hypothyreose zurück, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Rückbildung 56,5 Tage betrug (Spanne 2 bis 224 Tage).
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, trat eine Hypothyreose bei 14,3 % der Patienten auf; davon bei 9,1 % der Patienten mit Grad 2 und bei 0,6 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug 138,5 Tage (Spanne 55 bis 390 Tage). Die Hypothyreose führte bei 1 Patient zum Absetzen von Retifanlimab. Bei 27,3 % der Patienten bildete sich die Hypothyreose zurück, wobei die mediane Zeit bis zur Rückbildung 114 Tage betrug (Spanne 57 bis 212 Tage).
Eine Hyperthyreose trat bei 6,1 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, darunter 2,1 % der Patienten mit Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug 56 Tage (Spanne 8 bis 575 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 60 % der Patienten zurück, wobei die mediane Zeit bis zur Rückbildung 55,5 Tage betrug (Spanne 14 bis 295 Tage).
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, trat eine Hyperthyreose bei 8,4 % der Patienten auf; davon bei 3,2 % der Patienten mit Grad 2 und bei 0,6 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug 82 Tage (Spanne 8 bis 278 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 76,9 % der Patienten zurück, wobei die mediane Zeit bis zur Rückbildung 29 Tage betrug (Spanne 8 bis 130 Tage).
Eine Hypophysitis trat bei 0,5 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, davon bei 0,3 % der Patienten mit Grad 2 und 0,2 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypophysitis betrug 308 Tage (Spanne 266 bis 377 Tage). Eine Hypophysitis führte bei 0,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hypophysitis klang bei 33,3 % der Patienten im Mittel nach 6 Tagen ab.
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, trat eine Hypophysitis bei 2 Patienten (1,3 %, beide Grad 2) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypophysitis betrug 192 Tage (Spanne 90 bis 294 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hypophysitis klang bei 1 der 2 Patienten ab, wobei die Zeit bis zum Abklingen 8 Tage betrug.
Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,8 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, darunter 0,5 % Patienten mit Grad 2 und 0,3 % Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 197 Tage (Spanne 146 bis 275 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 20 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 12 Tage betrug.
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, trat eine Nebenniereninsuffizienz bei 5,8 % der Patienten auf; davon bei 1,9 % der Patienten mit Grad 2 und bei 1,9 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 197 Tage (Spanne 63 bis 302 Tage). Ein Ereignis führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 44,4 % der Patienten ab, wobei die Zeit bis zum Abklingen 13,5 Tage betrug.
Diabetes mellitus Typ 1 (Grad 3) trat bei 0,3 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 156,5 Tage (Spanne 29 bis 284 Tage). Ein Diabetes mellitus Typ 1 führte bei 0,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. Der Typ-1-Diabetes ist bei allen Patienten innerhalb von 6 Tagen abgeklungen.
Immunbedingte Hepatitis
Eine immunbedingte Hepatitis trat bei 3,4 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, davon 1,1 % der Patienten mit Grad 2, 2,1 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 53,5 Tage (Spanne 8 bis 580 Tage). Hepatitis führte bei 1,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 81,8 % der Patienten mit Hepatitis erhielten systemische Kortikosteroide und 4,5 % ein anderes Immunsuppressivum (Mycophenolatmofetil). Die Hepatitis klang bei 45,5 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 23 Tage betrug (Spanne 6 bis 104 Tage).
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, trat eine immunbedingte Hepatitis bei 2 Patienten (1,3 %, beide Grad 3) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 195,5 Tage (Spanne 140 bis 251 Tage). Die Hepatitis führte bei 1 Patient zum Absetzen von Retifanlimab. Beide Patienten mit Hepatitis erhielten systemische Kortikosteroide sowie ein anderes Immunsuppressivum (Mycophenolatmofetil). Bei beiden Patienten klang die Hepatitis ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 58,5 Tage betrug (Spanne 57 bis 60 Tage).
Immunbedingte Hautreaktionen
Immunbedingte Hautreaktionen traten bei 8 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, davon 6,4 % der Patienten mit Grad 2, 1,2 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hautreaktionen betrug 85,5 Tage (Spanne 2 bis 628 Tage). Die Hautreaktionen führten bei 0,5 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 34,6 % der Patienten mit Hautreaktionen erhielten systemische Kortikosteroide. Die Hautreaktionen klangen bei 71,2 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 40 Tage betrug (Spanne 3 bis 470 Tage).
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, traten immunbedingte Hautreaktionen bei 11,7 % der Patienten auf; davon bei 9,7 % der Patienten mit Grad 2 und bei 1,9 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hautreaktionen betrug 46,5 Tage (Spanne 2 bis 443 Tage). Bei 2 Patienten führten die Hautreaktionen zum Absetzen von Retifanlimab. Von den Patienten mit Hautreaktionen erhielten 33,3 % systemische Kortikosteroide. Die Hautreaktionen klangen bei 72,2 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 22 Tage betrug (Spanne 5 bis 385 Tage).
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 7,2 % der mit Retifanlimab als Monotherapie behandelten Patienten auf, darunter 2,6 % der Patienten mit Grad 2 und 0,5 % der Patienten mit Grad 3. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 0,3 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab.
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen bei 9,7 % der Patienten auf; davon bei 1,9 % der Patienten mit Grad 3. Keine der infusionsbedingten Reaktionen führte zum Absetzen von Retifanlimab.
Laborwertabweichungen
Bei Patienten mit SCAC, die Retifanlimab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, war der Anteil der Patienten, bei denen eine Veränderung vom Ausgangswert zu einer Laborwertabweichung von Grad 3 oder 4 bei mehr als 3 % der Patienten auftrat, bei 19,5 % für Abnahme des Hämoglobins, 43,5 % für Abnahme der Leukozyten, 42,8 % für Abnahme der Lymphozyten, 52 % für Abnahme der Neutrophilen, 5,8 % für Abnahme der Thrombozyten , 5,2 % für Abnahme des Kaliums, 4,5 % für die Lipase , 3,9 % für die Alaninaminotransferase und 3,9 % für die Aspartataminotransferase.,
Immunogenität
Das Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) wurde bei 104 Patienten mit MCC untersucht, die mit ZYNYZ im Rahmen der POD1UM-201-Studie behandelt wurden. Die Inzidenz therapieinduzierter ADA unter Behandlung mit Retifanlimab betrug 2,9 % (3/104), ermittelt mithilfe eines Übergangs-ELISA nach einer medianen Behandlungsdauer von 169 Tagen. Neutralisierende Antikörper wurden bei 2 der 3 Patienten mit therapieinduzierten ADA nachgewiesen. Der Einfluss dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Retifanlimab-haltigen Arzneimitteln ist nicht bekannt.
Die ADA wurden bei 153 Patienten mit SCAC, die im Rahmen der POD1UM-303-Studie ZYNYZ erhielten, untersucht. Die Inzidenz von unter der Behandlung mit Retifanlimab aufgetretenen ADA wurde mittels Enzymimmunoassay nach einer medianen Expositionsdauer von 226 Tagen bestimmt. Kein Patient wurde unter der Behandlung mit Retifanlimab positiv auf ADA getestet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungIm Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, eine geeignete symptomatische Behandlung ist einzuleiten.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01FF10
Wirkungsmechanismus
Retifanlimab ist ein monoklonaler Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper, der an den Programmed Cell Death-1-Rezeptor (PD-1) bindet und dessen Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumorzellen und/oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können, führt zu einer Hemmung der T-Zellfunktionen wie Proliferation, Zytokinsekretion und zytotoxische Aktivität. Retifanlimab bindet an den Rezeptor PD-1, blockiert die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 und potenziert die Aktivität der T-Zellen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel wurden in der POD1UM-303/InterAACT-2-Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie, an der Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, lokal rezidivierendem SCAC teilnahmen, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, klinisch signifikanter Herzerkrankung, Organtransplantation in der Anamnese, einem ECOG-Performance-Status ≥ 2 oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten, die keine vorherige systemische Therapie, mit Ausnahme einer Radiosensitizer-Therapie (Radiosensibilisierung) oder einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie > 6 Monate vor Studieneinschluss, erhalten hatten, konnten in die Studie aufgenommen werden, ebenso wie HIV-positive Patienten, sofern eine nicht nachweisbare Viruslast, eine CD4+-Zellzahl ≥ 200 Zellen/Mikroliter vorlag und sie eine antiretrovirale Therapie erhielten. Patienten, die zuvor mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern behandelt worden waren, wurden nicht in die Studie aufgenommen.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (< 1 % gegenüber ≥ 1 %), geografischer Region und Tumorstadium (lokal rezidivierend oder metastasiert). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder:
-Retifanlimab 500 mg intravenös alle 4 Wochen an Tag 1, Carboplatin AUC 5 mg/ml an Tag 1 und Paclitaxel 80 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 über 6 Zyklen, gefolgt von 500 mg Retifanlimab intravenös alle 4 Wochen, oder
-Placebo intravenös alle 4 Wochen an Tag 1, Carboplatin AUC 5 mg/ml an Tag 1 und Paclitaxel 80 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 über 6 Zyklen, gefolgt von 500 mg Placebo intravenös alle 4 Wochen.
Die Behandlung mit Retifanlimab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität, bis zum Tod des Patienten oder bis zum Widerruf der Einwilligung bis zu maximal 12 Monate lang fortgeführt. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte während der gesamten Behandlungsdauer alle 8 Wochen. Patienten, die Placebo in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten und eine dokumentierte Krankheitsprogression (verifiziert durch eine unabhängige zentrale Beurteilung [BICR]) aufwiesen, hatten die Möglichkeit, 500 mg Retifanlimab als Monotherapie in einer Crossover-Behandlung zu erhalten.
Von den 308 eingeschlossenen Patienten betrug das mediane Alter 62 Jahre (Spanne 29 bis 86 Jahre), darunter 31 (10,1 %) im Alter von ≥ 75 Jahren. 27,9 % der Patienten waren männlich, 87,3 % waren weisser Hautfarbe und der ECOG-Performance-Status betrug 0 (54,5 %) oder 1 (45,1 %). 71 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten und 34,7 % hatten sich einer vorherigen Operation unterzogen. 4 % der Patienten waren HIV-positiv. Bei 83 % der Patienten lag zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses eine metastasierte Erkrankung vor. Eine PD-L1-Expression ≥ 1 % wurde bei 91 % der Tumoren festgestellt.,,
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch eine unabhängige zentrale Auswertung (BICR) anhand der Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.1. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.
Tabelle 3: Ergebnisse der POD1UM-303/InterAACT-2-Studie zur Wirksamkeit bei Patienten mit metastasiertem oder inoperablem und lokal rezidivierendem SCAC,,,
Endpunkt ZYNYZ in Kombination mit Carboplatin Placebo in Kombination mit
und Paclitaxel (n = 154) Carboplatin und Paclitaxel (n =154)
Progressionsfreies
Überlebena
Ereignisse, n (%) 99 (64,3) 119 (77,3)
Median in Monaten 9,3 (7,6 ; 12,7) 7,4 (6,9 ; 7,6)
(95 % KI)
Hazard Ratio (95 % 0,62 (0,47 ; 0,81)
KI)
p-Wertb 0,0002
Gesamtüberlebenc
Todesfälle, n (%) 78 (50,6) 94 (61,0)
Median in Monaten 32,8 (25,7 ; 44,5) 22,2 (15,1 ; 27,2)
(95 % KI)
Hazard Ratiob (95 % 0,75 (0,55 ; 1,01)
KI)
IC = Konfidenzintervall
a Mediane Nachbeobachtungsdauer für das progressionsfreie Überleben: ZYNYZ in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel = 7,4 Monate (Spanne 0 bis 46,3 Monate); Placebo in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel = 7,2 Monate (Spanne 0 bis 39,2 Monate).
bZweiseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.
cDas Gesamtüberleben hat den vorab festgelegten Schwellenwert für statistische Signifikanz nicht erreicht.
PD-L1 Untergruppen
Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1 % oder unbekannt betrug die Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben 0,53 (95 % KI 0,21; 1,36) und für das Gesamtüberleben 1,49 (95 % KI 0,60; 3,71). Bei Patienten mit lokal rezidivierender Erkrankung betrug die Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben 0,78 (95 % KI 0,36; 1,73) und für das Gesamtüberleben 1,23 (95 % KI 0,62; 2,45).
Merkelzellkarzinom (MCC)
Die Wirksamkeit von Retifanlimab wurde in der Studie POD1UM-201 untersucht, einer einarmigen, multiregionalen Open-Label-Studie, bei der Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC teilnahmen, die zuvor keine systemische Behandlung für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, einer schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörung, einer klinisch bedeutsamen Herzerkrankung, einer Organtransplantation in der Vorgeschichte oder einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) ≥ 2 waren nicht zugelassen. Geeignet waren Patienten, die HIV-positiv waren, eine nicht nachweisbare Viruslast aufwiesen, eine CD4+-Zahl von ≥ 300 Zellen/µl hatten und eine antiretrovirale Therapie erhielten.
Die Patienten erhielten über maximal 2 Jahre alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Bewertung der Wirksamkeit erfolgte im ersten Jahr der Behandlung alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen. Das wichtigste Ergebnis der Wirksamkeit, die bestätigte objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens, wurde von einem unabhängigen zentralen Prüfungsausschuss nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1 bewertet. Das Ansprechen wurde über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten nachverfolgt.
Insgesamt wurden 101 Patienten auf die Wirksamkeit des Arzneimittels hin untersucht. Das mediane Alter der teilnehmenden Patienten lag bei 71,0 Jahren (Spanne 38 bis 90 Jahre), wobei 39 Patienten (38,6 %) 75 Jahre oder älter waren. 67,3 % der Patienten waren männlich, alle Patienten bis auf einen, dessen ethnische Zugehörigkeit nicht dokumentiert war, waren weisser Hautfarbe und der Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score lag bei 0 (73,3 %) oder 1 (26,7 %). 37 % der Patienten gaben an, zuvor eine Strahlentherapie durchgeführt und 68,3 % sich zuvor einer Operation unterzogen zu haben. 90 % der Patienten wiesen eine metastasierte Erkrankung auf, bei 10 % lag eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Ein Patient war HIV-positiv. Die meisten der untersuchten Tumorproben (72,3 %) waren positiv auf das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV).
Die Wirksamkeitsergebnisse der abschliessenden Analyse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 10,3 Monate (Spanne 1 Tag bis 24,8 Monate).
Tabelle 4: Ergebnisse der Studie POD1UM-201 zur Wirksamkeit bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC
Endpunkt ZYNYZ(N = 101)
Objektive Ansprechratea
Objektive Ansprechrate (95 % KI) 54,5 % (44,2; 64,4)
Vollständiges Ansprechen 17,8 %
Partielles Ansprechen 36,6 %
Dauer des Ansprechens
Median in Monaten (95 % KI) NE (22,9; NE)
Minimum, Maximum (Monate) 1,1; 55,3+
KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar; + bezeichnet ein noch anhaltendes Ansprechen.
Basierend auf der finalen Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 22,2 Monate (Spanne 1,1 bis 55,3 Monate).
Wirksamkeit und PD-L1/MCPyV-Status
Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit MCC und einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % (n = 83) betrug 59,0 % (47,7; 69,7), und bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von < 1 % oder fehlender PD-L1-Angabe (n = 18) 33,3 % (13,3; 59,0).
Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit MCC und positivem Merkelzell-Polyomavirus-Status (MCPyV) (n = 73) betrug 53,4 % (41,4; 65,2) und bei Patienten mit negativem oder fehlendem MCPyV-Status (n = 28) 57,1 % (37,2; 75,5).
Ältere Patienten
Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)
Von den 154 Patienten, die in der POD1UM-303/InterAACT-2-Studie mit Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel behandelt wurden, waren 37,7 % (58/154) waren 65 Jahre oder älter und 9,1 % (14/154) waren 75 Jahre oder älter. Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, die mit Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel behandelt wurden.
Merkelzellkarzinom (MCC)
Von den 101 Patienten, die in der Wirksamkeitspopulation der POD1UM-201-Studie mit Retifanlimab behandelt wurden, waren 76,2 % (77/101) 65 Jahre oder älter, und 38,6 % (39/101) waren 75 Jahre oder älter. Die objektiven Ansprechraten in diesen Altersgruppen lagen bei 57,1 % (95 % KI: 45,4 bis 68,4) bzw. 51,3 % (95 % KI: 34,8 bis 67,6).
PharmakokinetikDie Pharmakokinetik (PK) von Retifanlimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Konzentrationsdaten von 788 Patienten mit verschiedenen Krebsarten charakterisiert, die Retifanlimab in einer Dosierung von 1, 3, 10 mg/kg alle 2 Wochen, 375 mg alle 3 Wochen oder 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg oder 750 mg alle 4 Wochen erhielten. Die AUC (Area under the curve) war in dem untersuchten Dosisbereich dosisproportional. Das geometrische Mittel (CV%) von Cmax und AUC im Steady-State für die empfohlene Dosis von 500 mg alle 4 Wochen betrug 197 mg/l (25,4 %) und 2'270 mg/l (35,1 %) pro Tag*.
Absorption
Nicht anwendbar
Distribution
Der geometrische Mittelwert (CV%) für das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 6 l (19,8 %).
Metabolismus
Der Stoffwechselweg von Retifanlimab wurde nicht beschrieben. Es wird erwartet, dass Retifanlimab durch Proteinabbauprozesse katabolisiert wird.
Elimination
Das geometrische Mittel der Clearance (CV %) von Retifanlimab betrug nach der ersten Dosis 0,301 l/Tag (38,3 %) und nahm im Zeitverlauf um 22,9 % ab, was zu einer Clearance im Steady-State von 0,232 l/Tag (35,7 %) führte. Bei der empfohlenen Dosierung von 500 mg alle 4 Wochen beträgt die Halbwertszeit 15,6 Tage (31,5 %) nach der ersten Dosis bzw. 19,8 Tage (29,9 %) im Steady-State.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wird nicht erwartet, dass die folgenden Faktoren klinisch wichtige Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Retifanlimab haben: Alter (Spanne 18 bis 94 Jahre), Gewicht (33 bis 133 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (weiss, schwarz, asiatisch) oder Tumorlast.
Niereninsuffizienz
Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Clearance von Retifanlimab wurden anhand von populationspharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter (n = 354) oder mittelschwerer (n = 151) Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 89 und 30 ml/min/1,73 m2; n = 505) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 263) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Retifanlimab festgestellt. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (n = 4, niedrigste eGFR 26,0 ml/min/1,73 m2). Retifanlimab wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium untersucht.,
Leberinsuffizienz
Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Clearance von Retifanlimab wurden anhand von populationspharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter (n = 93; TB > ULN bis 1,5 ULN oder AST > ULN) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler (n = 692; TB und AST ≤ ULN) Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Retifanlimab festgestellt. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit mittelschwerer (n = 1; TB zwischen dem 1,5- und 3,0-Fachen des ULN und beliebige AST-Werte) Leberfunktionsstörung vor. Retifanlimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (TB zwischen dem 3,0- und 10-Fachen des ULN und beliebige AST-Werte) untersucht.
Präklinische DatenPräklinische Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen, die über 13 Wochen einmal wöchentlich intravenös mit 5, 20 oder 100 mg/kg behandelt wurden, liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die maximal verträgliche Dosis ohne beobachtbare Nebenwirkungen (NOAEL) betrug 100 mg/kg und entsprach dem 20-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des Potenzials von Retifanlimab für Kanzerogenität oder Gentoxizität durchgeführt.
Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Tieren wurden mit Retifanlimab nicht durchgeführt. Eine zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist die Erhaltung der Schwangerschaft durch Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus. In Schwangerschaftsmodellen bei Mäusen hat sich gezeigt, dass die Blockade der PD-L1- Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus unterbricht und zu einem erhöhten Verlust des Fötus führt; zu den potenziellen Risiken der Verabreichung von Retifanlimab während der Schwangerschaft gehören daher erhöhte Raten von Schwangerschaftsabbrüchen oder Totgeburten. Wie in der Literatur berichtet, traten bei den Nachkommen dieser Tiere keine Fehlbildungen auf, die mit der Blockade der PD-1/PD-L1-Signalübertragung zusammenhängen; allerdings traten bei PD-1 und PD-L1-Knockout-Mäusen immunvermittelte Erkrankungen auf. Aufgrund des Wirkmechanismus von Retifanlimab kann die Exposition des Fötus gegenüber Retifanlimab das Risiko der Entwicklung von immunvermittelten Störungen oder einer Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln und/oder Verdünnungsmitteln gemischt werden, ausser mit den unter Rubrik "Besondere Angaben" aufgeführten. Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über denselben Infusionskatheter verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Haltbarkeit nach Verdünnung
Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C und für 8 Stunden bei Raumtemperatur (zwischen 20 °C und 25 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 –8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden. Retifanlimab ist eine klare bis leicht schillernde, farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln. Die Durchstechflasche muss entsorgt werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel zu sehen sind.
Die Durchstechflasche nicht schütteln.
Es werden 20 ml (500 mg) Retifanlimab-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gefüllt, der 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) als Infusionslösung oder 50 mg/ml Glucose (5 %) als Infusionslösung enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration zwischen 1,4 mg/ml und 10 mg/ml herzustellen. Es werden Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid (PVC) und Di-2-Ethylhexylphthalat (DEHP), Polyolefin-Copolymer, Polyolefin mit Polyamid oder Ethylenvinylacetat verwendet.
Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umschwenken mischen. Der Infusionsbeutel darf nicht geschüttelt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung nach ihrer Herstellung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, wurde die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung folgendermassen nachgewiesen:
während 8 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) (einschliesslich Infusionszeit).
-ODER
während 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2°C–8°C). Nach einer Aufbewahrung im Kühlschrank muss die verdünnte Lösung vor der Verabreichung auf Raumtemperatur gebracht werden. Die verdünnte Lösung muss innerhalb von 4 Stunden (einschliesslich Infusionszeit), nachdem sie aus dem Kühlschrank genommen wurde, verabreicht werden. Nicht einfrieren.
Die verdünnte Lösung ist zu verwerfen, wenn sie verfärbt ist oder Fremdpartikel, ausser geringe Spuren durchsichtiger bis weisser Partikel, enthält.
Die Retifanlimab-Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten, mit einem sterilen Leitungs- oder Aufsetzmembranfilter aus pyrogenfreiem, wenig-proteinbindendem Polyethersulfon, Polyvinylidenfluorid oder Celluloseacetat mit einer Porengrösse von 0,2 µm bis 5 µm oder mit einem Drahtgewebefilter mit einer Filterfeinheit von 15 µm als Leitungs- oder Aufsetzfilter verabreicht.
Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Elimination
Retifanlimab ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt; nicht verwendete Reste in der Durchstechflasche müssen entsorgt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer70012 (Swissmedic)
PackungenZYNYZ 500 mg/20 ml: 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch in einer Faltschachtel.
ZYNYZ ist in einer Durchstechflasche vom Typ I erhältlich, verschlossen mit einem mit FluroTec-beschichteten Chlorobutylgummistopfen mit Aluminiumdichtung und Kunststoff-Schutzkappe zum Abnehmen, und enthält 20 ml Konzentrat.
ZulassungsinhaberinIncyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges
Stand der InformationFebruar 2026
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