Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FF10
Wirkungsmechanismus
Retifanlimab ist ein monoklonaler Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper, der an den Programmed Cell Death-1-Rezeptor (PD-1) bindet und dessen Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumorzellen und/oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können, führt zu einer Hemmung der T-Zellfunktionen wie Proliferation, Zytokinsekretion und zytotoxische Aktivität. Retifanlimab bindet an den Rezeptor PD-1, blockiert die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 und potenziert die Aktivität der T-Zellen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel wurden in der POD1UM-303/InterAACT-2-Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie, an der Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, lokal rezidivierendem SCAC teilnahmen, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, klinisch signifikanter Herzerkrankung, Organtransplantation in der Anamnese, einem ECOG-Performance-Status ≥ 2 oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten, die keine vorherige systemische Therapie, mit Ausnahme einer Radiosensitizer-Therapie (Radiosensibilisierung) oder einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie > 6 Monate vor Studieneinschluss, erhalten hatten, konnten in die Studie aufgenommen werden, ebenso wie HIV-positive Patienten, sofern eine nicht nachweisbare Viruslast, eine CD4+-Zellzahl ≥ 200 Zellen/Mikroliter vorlag und sie eine antiretrovirale Therapie erhielten. Patienten, die zuvor mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern behandelt worden waren, wurden nicht in die Studie aufgenommen.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (< 1 % gegenüber ≥ 1 %), geografischer Region und Tumorstadium (lokal rezidivierend oder metastasiert). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder:
-Retifanlimab 500 mg intravenös alle 4 Wochen an Tag 1, Carboplatin AUC 5 mg/ml an Tag 1 und Paclitaxel 80 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 über 6 Zyklen, gefolgt von 500 mg Retifanlimab intravenös alle 4 Wochen, oder
-Placebo intravenös alle 4 Wochen an Tag 1, Carboplatin AUC 5 mg/ml an Tag 1 und Paclitaxel 80 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 über 6 Zyklen, gefolgt von 500 mg Placebo intravenös alle 4 Wochen.
Die Behandlung mit Retifanlimab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität, bis zum Tod des Patienten oder bis zum Widerruf der Einwilligung bis zu maximal 12 Monate lang fortgeführt. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte während der gesamten Behandlungsdauer alle 8 Wochen. Patienten, die Placebo in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhielten und eine dokumentierte Krankheitsprogression (verifiziert durch eine unabhängige zentrale Beurteilung [BICR]) aufwiesen, hatten die Möglichkeit, 500 mg Retifanlimab als Monotherapie in einer Crossover-Behandlung zu erhalten.
Von den 308 eingeschlossenen Patienten betrug das mediane Alter 62 Jahre (Spanne 29 bis 86 Jahre), darunter 31 (10,1 %) im Alter von ≥ 75 Jahren. 27,9 % der Patienten waren männlich, 87,3 % waren weisser Hautfarbe und der ECOG-Performance-Status betrug 0 (54,5 %) oder 1 (45,1 %). 71 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten und 34,7 % hatten sich einer vorherigen Operation unterzogen. 4 % der Patienten waren HIV-positiv. Bei 83 % der Patienten lag zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses eine metastasierte Erkrankung vor. Eine PD-L1-Expression ≥ 1 % wurde bei 91 % der Tumoren festgestellt.,,
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch eine unabhängige zentrale Auswertung (BICR) anhand der Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.1. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.
Tabelle 3: Ergebnisse der POD1UM-303/InterAACT-2-Studie zur Wirksamkeit bei Patienten mit metastasiertem oder inoperablem und lokal rezidivierendem SCAC,,,

           Endpunkt              ZYNYZ in Kombination mit Carboplatin    Placebo in Kombination mit
                      und Paclitaxel (n = 154)                Carboplatin und Paclitaxel (n =154)
Progressionsfreies
Überlebena
Ereignisse, n (%)     99 (64,3)                               119 (77,3)
Median in Monaten     9,3 (7,6 ; 12,7)                        7,4 (6,9 ; 7,6)
(95 % KI)                                                     
Hazard Ratio (95 %    0,62 (0,47 ; 0,81)
KI)                   
p-Wertb               0,0002
Gesamtüberlebenc
Todesfälle, n (%)     78 (50,6)                               94 (61,0)
Median in Monaten     32,8 (25,7 ; 44,5)                      22,2 (15,1 ; 27,2)
(95 % KI)                                                     
Hazard Ratiob (95 %   0,75 (0,55 ; 1,01)
KI)                   

IC = Konfidenzintervall
a Mediane Nachbeobachtungsdauer für das progressionsfreie Überleben: ZYNYZ in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel = 7,4 Monate (Spanne 0 bis 46,3 Monate); Placebo in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel = 7,2 Monate (Spanne 0 bis 39,2 Monate).
bZweiseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.
cDas Gesamtüberleben hat den vorab festgelegten Schwellenwert für statistische Signifikanz nicht erreicht.
PD-L1 Untergruppen
Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1 % oder unbekannt betrug die Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben 0,53 (95 % KI 0,21; 1,36) und für das Gesamtüberleben 1,49 (95 % KI 0,60; 3,71). Bei Patienten mit lokal rezidivierender Erkrankung betrug die Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben 0,78 (95 % KI 0,36; 1,73) und für das Gesamtüberleben 1,23 (95 % KI 0,62; 2,45).
Merkelzellkarzinom (MCC)
Die Wirksamkeit von Retifanlimab wurde in der Studie POD1UM-201 untersucht, einer einarmigen, multiregionalen Open-Label-Studie, bei der Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC teilnahmen, die zuvor keine systemische Behandlung für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, einer schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörung, einer klinisch bedeutsamen Herzerkrankung, einer Organtransplantation in der Vorgeschichte oder einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) ≥ 2 waren nicht zugelassen. Geeignet waren Patienten, die HIV-positiv waren, eine nicht nachweisbare Viruslast aufwiesen, eine CD4+-Zahl von ≥ 300 Zellen/µl hatten und eine antiretrovirale Therapie erhielten.
Die Patienten erhielten über maximal 2 Jahre alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Bewertung der Wirksamkeit erfolgte im ersten Jahr der Behandlung alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen. Das wichtigste Ergebnis der Wirksamkeit, die bestätigte objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens, wurde von einem unabhängigen zentralen Prüfungsausschuss nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1 bewertet. Das Ansprechen wurde über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten nachverfolgt.
Insgesamt wurden 101 Patienten auf die Wirksamkeit des Arzneimittels hin untersucht. Das mediane Alter der teilnehmenden Patienten lag bei 71,0 Jahren (Spanne 38 bis 90 Jahre), wobei 39 Patienten (38,6 %) 75 Jahre oder älter waren. 67,3 % der Patienten waren männlich, alle Patienten bis auf einen, dessen ethnische Zugehörigkeit nicht dokumentiert war, waren weisser Hautfarbe und der Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score lag bei 0 (73,3 %) oder 1 (26,7 %). 37 % der Patienten gaben an, zuvor eine Strahlentherapie durchgeführt und 68,3 % sich zuvor einer Operation unterzogen zu haben. 90 % der Patienten wiesen eine metastasierte Erkrankung auf, bei 10 % lag eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Ein Patient war HIV-positiv. Die meisten der untersuchten Tumorproben (72,3 %) waren positiv auf das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV).
Die Wirksamkeitsergebnisse der abschliessenden Analyse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 10,3 Monate (Spanne 1 Tag bis 24,8 Monate).
Tabelle 4: Ergebnisse der Studie POD1UM-201 zur Wirksamkeit bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC

        Endpunkt                          ZYNYZ(N = 101)
Objektive Ansprechratea
Objektive Ansprechrate (95 % KI)  54,5 % (44,2; 64,4)
Vollständiges Ansprechen          17,8 %
Partielles Ansprechen             36,6 %
Dauer des Ansprechens
Median in Monaten (95 % KI)       NE (22,9; NE)
Minimum, Maximum (Monate)         1,1; 55,3+

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar; + bezeichnet ein noch anhaltendes Ansprechen.
Basierend auf der finalen Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 22,2 Monate (Spanne 1,1 bis 55,3 Monate).
Wirksamkeit und PD-L1/MCPyV-Status
Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit MCC und einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % (n = 83) betrug 59,0 % (47,7; 69,7), und bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von < 1 % oder fehlender PD-L1-Angabe (n = 18) 33,3 % (13,3; 59,0).
Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit MCC und positivem Merkelzell-Polyomavirus-Status (MCPyV) (n = 73) betrug 53,4 % (41,4; 65,2) und bei Patienten mit negativem oder fehlendem MCPyV-Status (n = 28) 57,1 % (37,2; 75,5).
Ältere Patienten
Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC)
Von den 154 Patienten, die in der POD1UM-303/InterAACT-2-Studie mit Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel behandelt wurden, waren 37,7 % (58/154) waren 65 Jahre oder älter und 9,1 % (14/154) waren 75 Jahre oder älter. Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, die mit Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel behandelt wurden.
Merkelzellkarzinom (MCC)
Von den 101 Patienten, die in der Wirksamkeitspopulation der POD1UM-201-Studie mit Retifanlimab behandelt wurden, waren 76,2 % (77/101) 65 Jahre oder älter, und 38,6 % (39/101) waren 75 Jahre oder älter. Die objektiven Ansprechraten in diesen Altersgruppen lagen bei 57,1 % (95 % KI: 45,4 bis 68,4) bzw. 51,3 % (95 % KI: 34,8 bis 67,6).