Am 8. August 2007 wurde ATRIANCE (Nelarabin) zugelassen.

Die Indikation lautet "Zur Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie und lymphoblastischem T-Zell-Lymphom, die auf Behandlungen mit mindestens zwei Chemotherapieregimes nicht angesprochen haben oder nach der chemotherapeutischen Behandlung ein Rezidiv oder eine Progression entwickelten."

Dosierung
ATRIANCE darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von zytotoxischen Substanzen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Erwachsene (ab 16 Jahre): 1500 mg/m2 i.v. als intravenöse Infusion über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5, mit Wiederholung alle 21 Tage.
Kinder (bis 15 Jahre): 650 mg/m2 als intravenöse Infusion über eine Stunde täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, mit Wiederholung alle 21 Tage.
Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung oder Leberinsuffizienz vor. Daher kann ATRIANCE bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min oder Leberinsuffizienz nicht empfohlen werden. Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung >50mL/min müssen unter der Behandlung mit ATRIANCE engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.

Eigenschaften und Wirkungen
Nelarabin ist ein Prodrug, das 6-Methoxyderivat von 9-(β-D-Arabinofuranosyl)guanin (ara-G). Nelarabin wird rasch durch Adenosindeaminase (ADA) zu ara-G demethyliert und dann intrazellulär durch Desoxyguanosinkinase und Desoxycytidinkinase zu seinem 5'-Monophosphat phosphoryliert. Das Monophosphat wird anschliessend in das aktive 5'-Triphosphat, ara-GTP, umgewandelt. Durch Hemmung der DNS-Synthese und andere zytotoxische Wirkungen kommt es zum Zelltod. In vitro reagieren T-Zellen auf die zytotoxischen Wirkungen von Nelarabin empfindlicher als B-Zellen.

Studien bei Erwachsenen
In einer von der ,,Cancer and Leukaemia Group B" (CALGB) und der ,,Southwest Oncology Group" durchgeführten offenen Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelarabin
bei 39 Erwachsenen mit T-Zell-Leukämie oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom untersucht. 28 Patienten hatten ein Rezidiv oder auf mindestens zwei frühere Induktionsregimes nicht angesprochen. Nelarabin in einer Dosis von 1500 mg/m2/Tag wurde intravenös über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht. Fünf der mit Nelarabin behandelten 28 Patienten (18%) [95% KI 6%, 37%] erreichten ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag im Bereich zwischen 15 und 195 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit belief sich auf 20,6 Wochen [95% KI 10,4, 36,4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 29% [95% KI 12%, 45%].

Studien bei Kindern
In einer von der ,,Childrens Oncology Group" (COG) durchgeführten offenen multizentrischen Studie wurde Nelarabin 650 mg/m2/Tag intravenös über 1 Stunde 5 Tage lang alle 21 Tage an 151 Patienten im Alter von bis zu 21 Jahren verabreicht. Von 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsregimes erhalten hatten, erreichten 5 (13%) [95% KI95 4%, 27%] ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag zwischen 4,7 und 36,4 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13,1 Wochen [95% KI 8,7, 17,4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr lag bei 14% [95% KI 3%, 26%]. 13 (42%) von den 31 zuvor mit einem Induktionsregime behandelten Patienten erreichten insgesamt ein vollständiges Ansprechen. 9 von diesen 31 Patienten sprachen nicht auf die vorherige Induktion an (behandlungsrefraktäre Patienten). 4 (44%) der 9 behandlungsrefraktären Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen auf Nelarabin.

Kontraindikationen bzw. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Unter der Anwendung von Nelarabin wurden schwere neurologische Ereignisse berichtet. Diese beinhalteten einen veränderten Mentalstatus wie starke Schläfrigkeit, zentralnervöse Störungen einschliesslich Konvulsionen, Koma oder Status epilepticus sowie periphere Neuropathien, die von einem Taubheitsgefühl und Parästhesien bis hin zu motorischer Schwäche und Paralyse reichten. Auch liegen Berichte über Ereignisse im Zusammenhang mit einer Demyelinisierung und aufsteigenden peripheren Neuropathien vor, die in ihrem Erscheinungsbild dem Guillain-Barré Syndrom gleichen. Eine voll
ständige Erholung von diesen Ereignissen ist auch nach Beendigung der Anwendung von Nelarabin nicht immer eingetreten. Daher wird eine enge Überwachung auf neurologische Ereignisse dringend empfohlen und die Behandlung mit Nelarabin muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 abgebrochen werden.
Die Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von ATRIANCE.
Patienten, die eine intrathekale Chemotherapie erhalten haben oder aktuell begleitend erhalten, bzw. Patienten, die zuvor craniospinal bestrahlt wurden, tragen ein potentiell erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen. Eine eventuelle ZNS-Prophylaxe mit intrathekalen Zytostatika sollte, wenn erforderlich, an therapiefreien Intervallen durchgeführt werden.
Interaktionen
Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Nelarabin und ara-G zeigten in vitro keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten hepatischen Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4.
Inhibitoren der Adenosindeaminase können die Umwandlung von Nelarabin in ara-G beeinträchtigen, daher wird die Verabreichung von Nelarabin in Kombination mit Adenosindeaminasehemmern nicht empfohlen.

Unerwünschte Wirkungen
Sehr häufig sind Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie (80-90%), Gastrointestinale Beschwerden, wie Diarrhöe und Bauchschmerzen, Funktionsstörungen der Atmungsorgane, und insbesondere bei Kindern sehr häufig ist Hyperbilirubinämie.