Le 8 août 2007, la préparation ATRIANCE (nélarabine) a été autorisée.

Son indication est la suivante: «Traitement de patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T et de lymphome lymphoblastique à cellules T qui ont été réfractaires à au moins deux régimes chimiothérapeutiques ou dont la maladie a récidivé ou progressé après le traitement par chimiothérapie.»

Posologie
ATRIANCE ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'administration de substances cytotoxiques. Adultes (à partir de 16 ans): 1500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur deux heures aux jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours. Enfants (jusqu'à 15 ans) : 650 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une heure pendant 5 jours consécutifs d'un cycle de 21 jours. Aucune donnée sur l'utilisation chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique n'est disponible. Aussi ATRIANCE est-il déconseillé chez les patients dont la Clcr est inférieure à 50 ml/min ou qui présentent une insuffisance hépatique. Les patients qui ont une insuffisance rénale > 50 ml/min doivent quant à eux faire l'objet d'une surveillance étroite quant aux signes de toxicité pendant la durée du traitement par ATRIANCE.

Propriétés et effets
La nélarabine est une prodrogue, le dérivé 6méthoxy de la 9-(β-D-arabinofuranosyl) guanine (ara-G). La nélarabine est rapidement déméthylée en ara-G par l'adénosine déaminase (ADA) et phosphorylée au niveau intracellulaire en son 5'-monophosphate par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase. Ce monophosphate est ensuite converti en ara-GTP, le 5'-triphosphate actif. L'inhibition de la synthèse de l'ADN ainsi que d'autres effets cytotoxiques entraînent la mort de la cellule. In vitro, les cellules T réagissent plus sensiblement aux effets cytotoxiques de la nélarabine que les cellules B.

Etudes chez les adultes
Une étude ouverte, réalisée par le «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) et le «Southwest Oncology Group», a évalué la sécurité et l'efficacité de la nélarabine chez 39 adultes souffrant de leucémie à cellules T ou de lymphome lymphoblastique à cellules T. 28 patients
étaient réfractaires ou en échec après au moins deux traitements d'induction préalables. La nélarabine a été administrée par voie intraveineuse à une dose de 1500 mg/m2/jour pendant deux heures aux jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours. Une réponse complète a été obtenue chez 5 des 28 patients traités par la nélarabine (18 %) [95 % IC 6 %, 37 %]. La durée de la réponse allait de 15 à 195 semaines et la durée de survie globale médiane était de 20,6 semaines [95% IC 10,4, 36,4]. Enfin, le taux de survie à un an était de 29 % [95 % IC 12 %, 45 %].

Etudes chez les enfants
Dans une étude ouverte et multicentrique réalisée par le «Childrens Oncology Group» (COG), 650 mg/m2/jour de nélarabine ont été administrés par voie intraveineuse sur 1 heure pendant 5 jours consécutifs, tous les 21 jours, à 151 patients âgés de 21 ans au maximum. Une réponse complète a été atteinte chez 5 des 39 patients qui avaient préalablement reçu au moins deux traitements d'induction (13 %) [95 % IC 95 4 %, 27 %]. La durée de la réponse allait de 4,7 à 36,4 semaines et la durée de survie globale médiane était de 13,1 semaines [95 % IC 8,7, 17,4]. Le taux de survie à un an était de 14 % [95 % IC 3 %, 26 %]. Une réponse complète a été obtenue chez 13 (42 %) des 31 patients qui avaient auparavant reçu un traitement d'induction. 9 de ces 31 patients avaient été réfractaires à l'induction préalable (patients réfractaires au traitement). Une réponse complète au traitement par la nélarabine a été obtenue chez 4 (44 %) de ces 9 patients réfractaires au traitement.

Contre-indications, mesures de précaution et mises en garde
De graves troubles neurologiques survenus lors de l'administration de nélarabine ont été rapportés, dont une modification de l'état mental, comme une forte somnolence, des troubles du système nerveux central y compris des convulsions, comas ou états épileptiques, de même que des neuropathies périphériques qui allaient d'une sensation d'engourdissement et de paresthésies à des faiblesses motrices et à la paralysie. Des troubles liés à une démyélinisation et à des neuropathies périphériques ascendantes ont été rapportés, qui rappellent dans leur manifestation le syndrome de Guillain-Barré. Un rétablissement complet suite à ces événements n'étant pas toujours obtenu une fois le traitement par la nélarabine terminé, une surveillance étroite
de l'état neurologique est vivement recommandée. De plus, le traitement par la nélarabine doit être arrêté dès les premiers signes de troubles neurologiques atteignant le degré de gravité 2.
La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante d'ATRIANCE.
Les patients qui ont reçu ou qui reçoivent en parallèle une chimiothérapie intrathécale ainsi que les patients qui ont subi une radiothérapie craniospinale présentent un risque potentiellement accru d'effets indésirables neurologiques. Une prophylaxie SNC avec des cytostatiques administrés par voie intrathécale doit, si nécessaire, être administrée pendant les périodes de non-traitement.
Interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Mais in vitro, la nélarabine et l'ara-G n'ont montré aucune inhibition significative de l'activité des principales enzymes hépatiques des cytochromes P450 (CYP) : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Les inhibiteurs de l'adénosine déaminase peuvent entraver la conversion de la nélarabine en ara-G. Aussi est-il déconseillé d'administrer de la nélarabine en association à des inhibiteurs de l'adénosine déaminase.
Effets indésirables
Sont très fréquents la neutropénie, l'anémie et la thrombocytopénie (80-90 %), les troubles gastro-intestinaux tels que la diarrhée et les douleurs abdominales, les troubles du fonctionnement des organes respiratoires et, particulièrement chez les enfants l'hyperbilirubinémie est très fréquente.