• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Therapie mit Östrogenen alleine oder in Kombination mit Gestagenen bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Nach Absetzen der Hormontherapie kehrt das Risiko wieder auf den Ausgangswert zurück. In wie weit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine menopausale Hormontherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte Hormonersatztherapie gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine menopausale Hormontherapie anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• +In wie weit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.
• +Einfluss auf den Knochen
• +Klinische Studien an Frauen im gebärfähigen Alter (einschliesslich weiblicher Jugendlicher), bei welchen alle 3 Monate 150 mg Depot-Medroxyprogesteronacetat (MPA) Injektionen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu Kontrazeption appliziert wurden, zeigten eine Reduktion des Serum-Östrogenspiegels, kombiniert mit einer signifikanten Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD). Bei diesen gesunden, prämenopausalen Frauen nahm der Knochenverlust mit der Dauer der Behandlung zu, war aber nach Absetzen der Behandlung grösstenteils reversibel (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Studien ausserhalb der hormonalen Kontrazeption zu einem möglichen Einfluss von oralem MPA auf die BMD liegen nicht vor. Es ist damit nicht bekannt, ob auch eine längerfristige Prodafem-Monotherapie zur Behandlung vasomotorischer Störungen in der (Post)Menopause mit einem Risiko für eine Abnahme der BMD einhergehen könnte.
• +Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. Stoffwechsel- und Malabsorptionserkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinabusus, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, welche die Knochendichte verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) kann eine Behandlung mit MPA das Risiko zusätzlich erhöhen.
• +Es wird empfohlen, bei allen Frauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D- Versorgung zu achten. Eine Bestimmung der BMD kann bei langfristiger Anwendung von MPA angezeigt sein.
• -Verringerung der Knochenmineraldichte
• -In mehreren Studien wurde bei Jugendlichen und jungen Frauen, welche zur Kontrazeption MPA in Form einer Depot-Injektionslösung erhielten, eine erhebliche, signifikante (zum Teil langsam reversible) Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) beobachtet. Es wird davon ausgegangen, dass dies dadurch bedingt ist, dass MPA-Injektionen den Serum-Östrogenspiegel verringern und sich der Knochenstoffwechsel auf diesen niedrigeren Östrogenspiegel einstellt. Für Frauen, welche MPA mit der lndikation «menopausale vasomotorischen Störungen bei Patientinnen, bei denen Oestrogene kontraindiziert sind», erhalten, liegen keine kontrollierten Studien vor. Jedoch kann eine negative Wirkung von MPA auf den Knochenmineralstoffwechsel in dieser hinsichtlich Knochenmineraldichte kritischen Altersgruppe angenommen werden.
• -Bei Frauen mit Risikofaktoren für Osteoporose (z.B. Stoffwechsel- und Malabsorptionserkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinabusus, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, welche die Knochendichte verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) kann eine Behandlung mit MPA das Risiko zusätzlich erhöhen.
• -Es wird empfohlen, bei allen Frauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D- Versorgung zu achten. Die BMD soll regelmässig kontrolliert werden. In jedem Fall muss das Nutzen/Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung sorgfältig evaluiert werden.
• +Darüber hinaus können auch Hemmer der nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) den Metabolismus von Gestagenen induzieren. Insbesondere wurde für Efavirenz eine entsprechende Interaktion mit verschiedenen Gestagenen gefunden, mit einer Reduktion der AUC um ≥50%. Auch für Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Boceprevir, Nelfinavir, Telaprevir) wurden Interaktionen mit Gestagenen beschrieben. Bei gleichzeitiger Gabe dieser Wirkstoffe kann es zu einer Erniedrigung oder Erhöhung der Gestagenspiegel kommen. Für Medroxyprogesteronacetat liegen zwar keine entsprechenden Daten vor; es muss jedoch mit ähnlichen Interaktionen gerechnet werden.
• +Klinische Sicherheit
• +Für intramuskulär appliziertes Depot-MPA ist bekannt, dass es die Knochenmineraldichte (BMD) reduzieren kann. Mit Prodafem wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. In wie weit die nachfolgenden Befunde auch auf Prodafem zutreffen, ist daher nicht bekannt.
• +Der Einfluss von Depot-MPA (150 mg i.m. alle 12 Wochen zur Kontrazeption) auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
• +In einer prospektiven, nicht-randomisierten Studie an insgesamt n=608 erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter wurde die BMD an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Frauen ohne hormonale Kontrazeption. Nur 42 Frauen im Depot-MPA-Arm wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 5 Jahren behandelt. Unter Depot-MPA fand sich eine durchschnittliche Reduktion der BMD um 5-6%, während in der Kontrollgruppe keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD beobachtet wurden. Die Reduktion der mittleren BMD an der LWS nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren lag bei 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% bzw. 5.38%. Die Befunde an Oberschenkelhals und gesamter Hüfte waren ähnlich.
• +Nach Absetzen von Depot-MPA kam es zu einer teilweisen Erholung der BMD. Zwei Jahre nach Behandlungsende war sie an LWS und Hüfte gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn noch um 2.1% reduziert. Eine längere Behandlungsdauer wurde mit einer langsameren Erholung der BMD in Zusammenhang gebracht.
• +Eine offene klinische Studie an insgesamt n=389 Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren, in welcher Anwenderinnen von Depot-MPA und Jugendlichen ohne hormonale Kontrazeption untersucht wurden, lieferte analoge Befunde. Während bei unbehandelten Jugendlichen die Knochendichte erwartungsgemäss zunahm, fand sich unter Depot-MPA im selben Zeitraum eine signifikante Abnahme der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Dabei war die Reduktion an Hüfte und Schenkelhals stärker als an der LWS. An der Hüfte lag die Reduktion der mittleren BMD nach 60, 120 und 240 Wochen bei 2.8%, 5.4% bzw. 6.4%. Die durchschnittliche Zeitdauer nach dem Absetzen von MPA, bis der jeweilige Ausgangswert wieder erreicht war, lag zwischen 1 Jahr an der LWS und 4.6 Jahren an der Hüfte. Bei Raucherinnen erfolgte die Erholung der BMD langsamer als bei Nichtraucherinnen.
• +In einer grossen, retrospektiven Kohortenstudie an Daten der britischen «General Practice Research Database» (GPRD) lagen für n=41‘876 Frauen unter Kontrazeption mit Depot-MPA Daten zur Inzidenz von Knochenfrakturen vor für 6-24 Monate vor der ersten Anwendung von Depot-MPA sowie für durchschnittlich 5.5 Jahre (maximal 15 Jahre) nach der ersten Depot-MPA Injektion. Das Frakturrisiko wurde verglichen für das Zeitintervall nach der ersten Depot-MPA Injektion mit jenem vor der ersten Injektion. Für die Gesamtheit aller Frakturen (d.h. osteoporotische Frakturen plus traumatische Frakturen) fand sich ein Risiko-Verhältnis von 1.01 (95%-KI: 0.92, 1.11). Diese Befunde deuten nicht auf eine Erhöhung des Risikos für osteoporotische Frakturen durch Depot-MPA hin.
• -Juni 2016.
• -LLD V013
• +Dezember 2017.
• +LLD V015