• -Wirkstoff: Tilidini hydrochloridum hemihydricus.
• -Hilfsstoffe
• -Tropfen: Sorbitolum, Saccharinum, Aromatica, Conserv.: E 217, E 219, Excip. ad solutionem corresp. Ethanolum 19% V/V.
• +Wirkstoff: Tilidini hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe:
• +Sorbitolum liquidum non cristallisabile, Ethanolum 96 per centum, Saccharinum natricum, Acidum hydrochloridum dilutum, Aromatica: Levomentholum, Conserv.: E 217, E 219, Aqua purificata corresp. Ethanolum 19% V/V.
• -Tropfen
• -40 Tropfen (= 1 ml) enthalten Tilidini hydrochloridum hemihydricus 102,9 mg, corresp. Tilidini hydrochloridum 100 mg.
• +Tropfen zum Einnehmen (Lösung)
• +40 Tropfen (= 1 ml) enthalten Tilidini hydrochloridum 100 mg ut Tilidini hydrochloridum hemihydricus 102.9 mg.
• -Bis zu 4× tgl. 20–40 Tropfen (übliche Tagesdosis: 80 Tropfen). Zur Entnahme die Tropfflasche senkrecht nach unten halten.
• +Bis zu 4× tgl. 20-40 Tropfen (übliche Tagesdosis: 80 Tropfen). Zur Entnahme die Tropfflasche senkrecht nach unten halten.
• -Für Kinder nach vollendetem 1. Lebensjahr hat sich eine Durchschnittsdosis bis zu 3–4× tgl. 1 Tropfen pro Lebensjahr gut bewährt, jedoch braucht auch bei 11–14jährigen eine Gabe von 10 Tropfen (25 mg) pro dosi im Allgemeinen nicht überschritten zu werden.
• -Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Valoron wird zu 90% durch die Nieren ausgeschieden. Nierenfunktionsstörungen können nicht zur Kumulation pharmakologisch aktiver Metaboliten führen. Eine Anpassung der Dosierung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.
• -Dosierung bei älteren Patienten
• +Kinder
• +Für Kinder nach vollendetem 1. Lebensjahr hat sich eine Durchschnittsdosis bis zu 3-4× tgl. 1 Tropfen pro Lebensjahr gut bewährt, jedoch sollen auch bei 11-14jährigen 10 Tropfen (25 mg) pro Dosis im Allgemeinen nicht überschritten zu werden.
• +Ältere Patienten
• -Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt nicht zu einer Akkumulation pharmakologisch aktiver Metaboliten. Eine Anpassung der Dosierung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.
• +Eingeschränkte Leberfunktion
• +Stillzeit.
• +Die Metabolisierung von Tilidin in den wirksameren, aktiven Metaboliten Nortilidin (dieser wird nachfolgend in den inaktiven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt) scheint gemäss einer Studie an menschlichen Lebermikrosomen hauptsächlich über Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und CYP2C19 zu erfolgen. In einer klinischen Studie mit 16 Personen führte die gleichzeitige Gabe von Voriconazol, welches beide Enzyme ausgeprägt hemmt, zu einem Anstieg der Tilidin-Exposition um das 20-Fache sowie zu einem unerwarteten Anstieg der Nortilidin-Konzentration um das 2.5-Fache mit einer entsprechenden Verstärkung des analgetischen Effekts und dem Risiko einer Atemdepression. Die Inhibierung von CYP3A4 und/oder CYP2C19 (z.B. durch Makrolid-Anitbiotika wie Clarithromycin und Erythromycin, Antimykotika der Imidazol-Klasse wie Ketoconazol und Itraconazol, Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, oder durch Fluoxetin, Cimetidin, Ranitidin oder Valproinsäure) kann sich auf das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Tilidin auswirken, da hierüber die Bildung und/oder die Elimination des aktiven Metaboliten Nortilidin vermittelt werden.
• +
• -In tierexperimentellen Untersuchungen wurden keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Tilidini hydrochloridum hemihydricus gefunden, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Bei Anwendung von Valoron während der Schwangerschaft sind Entzugserscheinungen beim Neugeborenen zu erwarten. Bei der Anwendung von Valoron in der Geburtsphase kann eine Atemdepression des Neugeborenen auftreten. Unter diesen Umständen darf daher Valoron in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Tilidin in klinisch signifikantem Ausmass in die Milch übergeht. Deshalb soll Valoron in der Stillzeit nicht angewendet werden, oder es muss abgestillt werden.
• +Schwangerschaft
• +Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Tilidinhydrochlorid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»).
• +Bei Anwendung von Valoron während der Schwangerschaft sind Entzugserscheinungen beim Neugeborenen zu erwarten. Bei der Anwendung von Valoron in der Geburtsphase kann eine Atemdepression des Neugeborenen auftreten. Daher darf Valoron in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung das potentielle Risiko für den Foetus übersteigt.
• +Stillzeit
• +Es wurde nachgewiesen, dass Tilidin in die Muttermilch übergeht. Deshalb darf Valoron in der Stillzeit nicht angewendet werden, oder es muss abgestillt werden.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert, unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig: (>1/10); häufig: (>1/100, <1/10); gelegentlich: (>1/1000, <1/100); selten: (>1/10’000, <1/1000); sehr selten: (<1/10’000).
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl, Benommenheit, Müdigkeit.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen.
• -Obstipation.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Atemdepression (bei hoher bis sehr hoher Dosierung).
• -Um Erscheinungen dieser Art zu vermeiden, wird empfohlen, dass sich der Patient – wie es bei starken Schmerzen üblich ist – keiner körperlichen Belastung unterzieht und sich bei Auftreten von Schwindelgefühl hinlegt.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert, unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig: ≥10%; häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); nicht bekannt: Häufigkeit kann nicht angegeben werden, da auf Spontanmeldungen der Post-Marketing-Surveillance beruhend.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität.
• +Gelegentlich: Somnolenz.
• +Nicht bekannt: Halluzinationen, Verwirrung, Euphorie, Tremor, Hyperreflexie, Clonus (bei hoher bis sehr hoher Dosierung, siehe «Überdosierung»).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Atemdepression (bei hoher bis sehr hoher Dosierung, siehe «Überdosierung»).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (18.7%).
• +Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Obstipation.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: vermehrtes Schwitzen.
• -Wirkungseintritt: Valoron Tropfen: 5–10 Minuten.
• -Die Wirkungsdauer von Valoron beträgt 4–6 Stunden.
• +Der Wirkmechanismus von Valoron beruht auf einer Stimulierung von Opioid Rezeptoren; sein aktiver Metabolit Nortilidin, gilt als selektiver Agonist am µ-Rezeptor.
• +Wirkungseintritt: 5-10 min. Die Wirkungsdauer von Valoron beträgt 4-6 h.
• +Die Metabolisierung von Tilidin in den wirksameren, aktiven Metaboliten Nortilidin (dieser wird nachfolgend in den inaktiven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt) scheint gemäss einer Studie an menschlichen Lebermikrosomen hauptsächlich über Cytochrom CYP3A4 und CYP2C19 zu erfolgen. Die Inhibierung von CYP3A4 und/oder CYP2C19 kann sich auf das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Tilidin auswirken, da hierüber die Bildung und/oder die Elimination des aktiven Metaboliten Nortilidin vermittelt werden.
• -Die Halbwertszeit der terminalen Elimination beträgt für Nortilidin 3–5 Stunden. Tilidin und seine Metaboliten werden zu 90% renal ausgeschieden, wobei 0,2% Tilidin und ca. 2–3% Nortilidin und Bis-Nortilidin unverändert im Urin erscheinen.
• +Die Halbwertszeit der terminalen Elimination beträgt für Nortilidin 3-5 h. Tilidin und seine Metaboliten werden zu 90% renal ausgeschieden, wobei 0.2% Tilidin und ca. 2-3% Nortilidin und Bis-Nortilidin unverändert im Urin erscheinen.
• +Akute Toxizität
• +Die akute Toxizität von Tilidinhydrochlorid wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Dosen ≥100 mg/kg/Tag von Tilidin führten zu erhöhtem Muskeltonus, tonisch-klonischen Krämpfen, Dyspnoe, Ataxie, Tremor, Agitiertheit und Tränenfluss. Es gab keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der akuten Toxizität. Bei Studien zur oralen Toxizität zeigte Tilidin eine geringfügig erhöhte akute Toxizität bei neugeborenen Ratten im Vergleich zu erwachsenen Tieren.
• +
• -Mutagenitätsstudien mit Tilidin mittels Ames Test und eine zytogenetische Studie in Knochenmarkzellen von Ratten ergaben negative Resultate.
• +Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidinhydrochlorid im Ames-Test und in einer Zytogenetikstudie an Knochenmarkzellen von Ratten verliefen negativ.
• +Reproduktionstoxizität
• +Studien zur Reproduktionstoxizität mit Tilidin (Teratologie beim Kaninchen, Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte, Fertilitätsstudie bei der Ratte) gaben bei Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität oder Wirkungen auf die Fertilität.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise zum Alkoholgehalt
• +Valoron Tropfen enthalten 19% V/V Alkohol.
• -Tropflösung: 10 ml, 20 ml. [A+]
• +Tropfen zum Einnehmen (Lösung): 10 ml, 20 ml [A+]
• -November 2008.
• -LLD V001
• +Oktober 2015.
• +LLD V003